CC BY
14Journal of Siberian Federal University. Chemistry 4 (2011 4) 377-383
УДК 541.49+546.92+539.26
Синтез и физико-химические исследования комплексов транс-дихлоро-бис-(амин)платины(П)
А.К. Старков, Г.А. Кожуховская*
Институт химии и химической технологии СО РАН Россия 660049, Красноярск, ул.К.Маркса, 42 1
Received 2.12.2011, received in revised form 9.12.2011, accepted 16.12.2011
Описаны новые способы синтеза и некоторые физико-химические свойства комплексов транс-дихлоро-бис-(амин)платины(П) с формулой транс-pAClJ, где А = метиламин, этиламин и изопропиламин, позволяющие повысить выход этих веществ. Изучена их растворимость в растворе 0,5 М KCl при 20 0С. Для доказательства индивидуальности, строения и характеристики физико-химических свойств комплексов использовали методы элементного анализа, РФА, ИКС, термогравиметрии, УФ-спектрофотометрии.
Ключевые слова: комплексные соединения платины, синтез, физико-химические свойства, амины.
Комплексные соединения транс-конфигурации по-прежнему представляют большой интерес в продолжающихся исследованиях новых платиновых противоопухолевых средств. Первоначально предполагалось, что поскольку соль транс-[Р^КН3)2С12] не активна, то и все комплексные соединения платины(П) транс-конфигурации будут также не активны в качестве противоопухолевых агентов [1, 2]. Но в настоящее время обнаружилось, что замещение №Н3 - лиганда в транс-[Р^№Н3)2С12] на алифатические амины делает комплексное соединение Р^П) транс-конфигурации таким же биологически активным, как и цис-[Р^КН3)2С12] [3]. Авторы предполагают, что противоопухолевая активность комплексных соединений транс-конфигурации может возрастать за счет большего количества лигандов, в частности аминов, которые могут замедлять замещение хлоридных лигандов. Было показано, что вариация лигандов, координированных к атому платины, позволяет моделировать различную противоопухолевую активность [4, 5]. Изучено влияние аминного лиганда на цитотоксичность комплексных соединений платины(П) транс-конфигурации и проведено сравнение с химией реакций акватации других комплексных соединений платины(П).
* Corresponding author E-mail address: kaz@icct.ru
1 © Siberian Federal University. All rights reserved
Подтверждена биологическая активность комплексных соединений платины(П) с аминами транс-конфигурации [6].
Поэтому в связи с возможностью использовать комплексные соединения платины(П) транс-^А2С12], где А - СHзNH2 , С2И^И2 , 1-С3Н^Н2, в качестве лекарственных средств при лечении злокачественных заболеваний важное значение приобретает синтез индивидуальных соединений, сведения об их растворимости, устойчивости в растворах и в твердом состоянии, получаемые с использованием различных физико-химических методов, позволяющих судить о чистоте веществ.
Экспериментальная часть
Все изучаемые соединения получали действием соответствующего амина на соль тетрахлороплатината(П) калия с образованием солей цис-^А2С12] и тетраминных комплексов платины(П) и последующим расщеплением последних соляной кислотой в инертной атмосфере.
К^а4 + 2 А = цис-^А2С12] + 2КС1,
цис-^А2СУ + 2 А = ^А^СЬ,
^А^СЬ + 2НС1 = транс-^А2СЦ + 2 А-НС1, где А = = СИ3МИ2, С2И5МИ2, ьС3Н^Н2.
Синтез транс-| Р1(СИ3ЫИ2)2С12|. 5 г K2PtQ4 растворяли в 25 мл Н20 и добавляли 5,5 мл 30 %-го раствора метиламина. Раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч, в результате выпадал осадок цис-[Pt(СHзNH2)2C12]. Смесь переносили в коническую колбу и добавляли 25 мл 30 %-го метиламина, нагревали на плитке в течение 30 мин, при этом осадок растворялся. Бесцветный раствор отфильтровывали, упаривали, охлаждали и пропускали через него ток СО2 в течение 10 мин, а затем добавляли 30 мл концентрированной соляной кислоты, и раствор нагревали на плитке в колбе с обратным холодильником. Через 2 ч раствор охлаждали и выделяли желтый кристаллический осадок соли транс-дихлоро-бис-(метиламин) платины(П), промывали спиртом и сушили на воздухе. Выход 3,32 г или 84 % от теоретически рассчитанного.
Результаты элементного анализа транс-[Pt(СHзNH2)2C12] Вычислено, % Pt N С И С1
59,46 8,53 7,31 3,05 21,61 Найдено, % 59,51 8,25 7,55 2,90 22,05
Синтез транс-[Р^С2ИуЫИ2)2С12] ведут аналогично синтезу транс-[Pt(СHзNH2)2C12], только к 5 г К^С14 добавляли 5 мл 70 %-го раствора этиламина, а на стадии расщепления приливали 40 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок светло-желтого цвета. Выход 3,73 г или 87 % от теоретического.
Результаты элементного анализа транс-[Р^С2И^И2)2С12] Вычислено, % Pt N С И С1
54,77 7,86 13,47 3,93 19,91 Найдено, % 54,95 8,02 13,60 4,21 20,54
Синтез TpaHC-|Pt(i-C\H-NH2)X'l2| вели при таких же условиях, как и синтез соли транс-дихлоро-бис-(метиламин)платины(П), только к 5 г K2PtCl4 добавляли 5 мл раствора изопро-пиламина, а на стадии расщепления приливали 50 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок бледно-желтого цвета. Выход 4,07 г или 88 % от теоретического.
Результаты элементного анализа транс-[Р^-С3Н^Н2)2С12]
Вычислено, % Pt N C H Cl
50,78 7,29 18,74 4,68 18,45
Найдено, % 51,00 7,37 18,88 4,73 18,57
Во всех случаях анализ на платину проводили весовым способом. Навески комплекса составляли от 50 до 100 мг. Азот, углерод, водород определяли на элементном микроанализаторе NC Soil Analysez FLASH EA 112 Series. Масса навесок составляла 5-8 мг. Содержание хлора определяли методом Шёнигера с последующим потенциометрическим титрованием раствором азотнокислого серебра.
Порошковые рентгенограммы регистрировали на дифрактометре X'pert Pro (PANalytical, Нидерланды) с геометрией по Бреггу-Брентано, оснащенном полупроводниковым детектором PIXel с графитовым монохроматором. Использовали CuKa-излучение. Интервал съемки от 10 до 900 с шагом 0,0260.
Термограммы соединений получали на приборе STA TG 449 Jupiter, NETZSCH в воздушной атмосфере. Нагревание проводили в интервале температур от 20 до 1000 0С со скоростью 10 0С в минуту. Масса навесок комплексов составляла 10 мг.
ИК-спектры соединений регистрировали в области 4000 - 400 см-1 в таблетках KBr на приборе ИК-Фурье спектрометр «Vector-22».
Электронные спектры поглощения снимали на спектрофотометре «Specord UV-VIS». Применяли процедуру сканирования спектров в области 28000 - 46000 см-1.
Растворимость комплексных соединений транс-дихлоро-бис-(амин) платины(П) изучали при t = 20 0С в 0,5 М KCl (для подавления гидролиза). Для каждого соединения проведено по 10 опытов. Масса навесок варьировалась от 0,002 г до 1 г. Их растворяли в 100 мл 0,5 М KCl и термостатировали при t = 20 0С. Отбор проб осуществляли через погруженный фильтр. После достижения физико-химической системой состояния равновесия осадок отфильтровывали, отмывали от маточного раствора спиртом и сушили при комнатной температуре.
Результаты и обсуждение
Способы получения комплексных соединений платины(П) транс-fPtA^lJ, где А - QH3NH2 , С2Н5МН2 , i-C3H7NH2, предложенные в данной статье, позволяют повысить выход основных продуктов по сравнению с известными в литературе [7, 8], а также упростить процесс [9].
Результаты элементного анализа, РФА, ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии подтверждают химическую индивидуальность и чистоту исследуемых веществ.
Рентгенографическое исследование позволило определить тип элементарной ячейки, группу симметрии и параметры элементарной ячейки.
Для соединения транс-Р^СН^Н2)2С12] - элементарная моноклинная ячейка с группой симметрии С2/т а=8,566 (2) Â, в=8,578 (2) Â, с=5,392 (3) Â, ß=98,087(3)0, V=392,28 Â3, Z=2. Данные совпадают с литературными [9, 10].
Таблица 1. Отнесение колебательных частот (см-1) в ИК-спектрах поглощения комплексов транс-[PtA2Cl2]
Отнесение, см-1 транс-[Pt(СH3NH2)2C12] транс-Р^СДЖ^Су транс-[Pt(i-C3H7NH2)2C1J
v (NH) 3265, 3234 3259, 3225 3246,3218
v (CH) 2986, 2936, 2896 2976, 2932, 2880 2971, 2926, 2875
5 (NH2) 1593 1589 1587
5 (CH3) 1456,1410 1454, 1405 1456, 1343
5 (CH2) - 1377, 1353 1366,1346
ю (NH2) 1273 1241 1241
v (CN) 1088 1097 1105
P (CH3) 1047 1076 1077
P (NH2) 735 740 755
v (PtN) 513 518 521
Для соединения транс-[Р^С2Н5МН2)2С12] - элементарная моноклинная ячейка с группой симметрии Р21/С а=8,768 (3) Ä, в=8,533 (2) Ä, с=6,641 (3) Ä, ß=97,59(2)0, V=492,59 Ä3, Z=2.
Для соединения транс-[ьР^С3Н7МН2)2С12] - элементарная моноклинная ячейка с группой симметрии Р21/С а=9,393 (3) Ä, в=18,404 (2) Ä, с=6,695 (3) Ä, ß=90,29(3)0, V=1157,86 Ä3, Z=4.
Проведено ИК-спектроскопическое исследование солей транс-^А2С12], где А - CH3NH2 , C2H5NH2 , i-C3H7NH2, сделано отнесение частот поглощения на основании известных данных [9,11,12]. Результаты приведены в табл. 1.
ИК-спектры полученных комплексных соединений платины(П) с аминами совпадают с литературными данными.
Изучение термической устойчивости солей транс-^А2С12], где А - CH3NH2 , C2H5NH2 , i-C3H7NH2, в интервале температур от 20 до 1000 0С показало, что процесс разложения начинается при температуре t1 и заканчивается при t4. Для всех исследуемых комплексов на кривой ДСК существуют два эндотермических эффекта. Первый соответствует началу потери массы и имеет максимум при t2. Второй эндотермический эффект имеет максимум при температуре t3, близкий к температуре t4 конца разложения этих соединений. Из кривых ТГ рассчитана потеря массы, все комплексы разлагаются до металлической платины. Данные термического анализа приведены в табл. 2.
Полученные результаты по термической устойчивости для солей транс-^А2С12], где А -CH3NH2 , C2H5NH2, согласуются с известными литературными данными [13, 14].
УФ-спектрофотометрическое исследование растворов комплексных соединений транс-[PtA2Q2], где А - CH3NH2 , C2H5NH2 , i-C3H7NH2, проведено впервые. Данные зависимости молярного коэффициента поглощения от длины волны для индивидуальных комплексных соединений платины(П) транс-конфигурации приведены в табл. 3 и были использованы при определении растворимости этих соединений.
При изучении растворимости для каждого комплекса были взяты по 10 навесок разной массы, растворены в 100 мл 0,5 М KCl и термостатированы при 20 0С. После достижения
Таблица 2. Данные термического анализа соединений транс-[Р1А2С12], где А - СН3МН2, С2Н5КН2
ьС3нш2
Амин Содержание платины, % Потеря массы, % Температура экстремальных точек, 1 0С
Эксп. Теор. 11 12 1з 14
СН3Ж2 59.51 59.46 40.49 225 242 285 310
С2Н5Ж2 54.95 54.77 45.05 212 230 272 295
ЬСзН7^2 51.00 50.78 49.00 200 228 260 280
Таблица 3. Молярные коэффициенты поглощения 8 (моль-1 •л • см-1) комплексов транс-[Р1 (СН3МН2)2С12], транс-[Р1 ^^N^^2], транс-[Р1 (i-CзH7NH2)2Cl2]
и*103, см-1 транс-[Р1 (СН3МН2)2С12] 8, л/(моль*см) транс-[Р1 (С2Н5МН2)2С12] 8, л/(моль*см) транс-[Р1 (ьС3ЩШ2)2С12] 8, л/(моль*см)
41 168 187 208,3
40 77,5 100 135,7
39 73,3 98,2 136
38 91,4 126 149
37 99,5 139 164
36 85,2 124 156
35 66,8 92,8 150
34 56,4 77,2 113
33 64,5 84,3 115
32 70,1 95,6 125
31 64,7 82,7 117
30 39,2 54,5 96,5
29 26,1 38,2 78,3
28 25,7 36,7 73,1
физико-химической системой состояния, в котором количество донной фазы и электронные спектры поглощения маточного раствора оставались неизменными, осадок отфильтровывали и исследовали. Для транс-[Pt(CHзNH2)2C12] время выхода системы на равновесие составило 5 суток, для транс-[Р1(С2Н^Н2)2С12] - 7 суток, а для транс-[Р1 (ьС3Н^Н2)2С12] - 10 суток. Концентрацию платины СР1 (в моль/л) в растворе рассчитывали из данных УФ-спектров поглощения равновесных растворов с использованием найденных нами молярных коэффициентов поглощения (8) индивидуальных соединений транс-[Р1А2С12], где А - СHзNH2 , С2Н^Н2 , ьС3Н^Н2 , а также по разности между загрузкой исходных веществ и массой отфильтрованных донных фаз. Данные по растворимости для транс-[Р1А2С12], с учетом ошибок, приведены в табл. 4.
Идентичность донной фазы и исходных комплексных соединений платины(П) контролировалась анализом на платину и рентгенографическим анализом. Интересно отметить, что растворимость транс-[Р1А2С12], где А - СHзNH2 , С2Н^Н2 , ьС3Н^Н2, в зависимости от амина уменьшается от транс-[Pt(CHзNH2)2C12] к транс-[Р1 (ьС3Н^Н2)2С12]. Такая же тенденция наблюдалась и для соответствующих комплексов цис-конфигурации: цис-[Р1А2С12], где А - СН^Н2,
Таблица 4. Данные по растворимости для транс-fPtA^lJ, где А - CH3NH2 , C2H5NH2 , i-C3H7NH2
Исходное вещество Содержание платины в исходных веществах, % Содержание платины в донной фазе, % Масса вещества в растворе после выделения донной фазы, г Растворимость, найденная по убыли донной фазы, моль/л Растворимость рассчитанная из УФ-спектров, моль/л
транс- [PKPHjNH^Cy 59,51 59,70 0,1086 ± 0,0014 3,3110-3 ± 0,04-10"3 3,25-10"3 ± 0,02-10"3
транс- [Pt^^N^XClJ 54,95 54,82 0,0449 ± 0,0009 1,2610-3 ± 0,025-10"3 1,3110-3 ± 0,0Н0"3
транс- [Pt(i-CзH7NH2)2C12] 51,00 51,30 0,0019 ± 0,0001 4,94-10"5 ± 0,26-10"5 4,90-10"5 ± 0,0810-5
C2H5NH2 , i-C3H7NH2 [1]. Можно предположить, что наблюдаемое снижение растворимости обусловлено увеличением гидрофобности амина.
Выводы
Таким образом, разработанные новые методики синтеза соединений транс-дихлоро-бис-(амин)платины(П) позволили повысить выход и чистоту этих соединений. Индивидуальность и чистота веществ контролировалась методами РФА, ИКС, термогравиметрии и УФ-спектрофотометрии. Полученные данные по термической устойчивости и растворимости соединений могут быть полезны в дальнейшем при приготовлении противоопухолевых препаратов из этих комплексных соединений платины(П).
Список литературы
1. Clear M.J. Transition Metal Complexes in Cancer Chemotherapy // Coordination Chem. Rev.1974. V.12. P.349.
2. Clear M.J., Hoeschele J.H. Studies on the Antitumor cticity of Group VIII Transition Metal Complexes Part 1. Platinum(II) Complexes// Bioinorganic Chemistry. 1973. V.2. P.187.
3. Stehlikova K., Kasparkova J., Novakova O. et al. // Metal Ions in Biological Systems: Volume 42: Metal Complexes in Tumor Diagnosis and as Anticancer Agents. 2004. V. 42. P. 209
4. Quiroga A.G., Perez J.M., Alonso C. et al. Novel trans-platinum(II) complexes with N2O2 donor sets // J. Med. Chem. 2006. V.49. №1. P. 224.
5. Ramos-Lima F.J., Quiroga A.G., Garcia-Serrelde B. et al. New trans-platinum drugs with phosphines and amines as carrier ligands induce apoptosis in tumor cells resistant to cisplatin // J. Med. Chem. 2007. V.50. №9. P.224.
6. Cubo L., Quiroga A.G., Zhang J. et al. Influence of amine ligands on the aquation and cytotoxicity of trans-diamine platinum(II) anticancer complexes // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2009. P.3457.
7. Гильденгершель Х.И. Новые методы синтеза тетраминплатохлоридов и транс-диаминплатохлоридов // Журн. неорган. химии. 1956. Т.1. № 3. С.400.
8. Гринберг А.А., Гильденгершель Х.И. Новый синтез изомерных соединений состава [Pt(CH3NH2)2C12] // Изв. Сектора платины и др. благород. металлов. 1951. № 26. С.115
9. Watt G.W., Hutchinson B.B., Kett D.S. The Infrared Spectra and Structure of Methylamine Complexes of platinum(II) // J.Amer. Chem. Soc. 1967. V.89. № 9. Р.2007.
10. Arpalahti J., Lippert B., Schollhorn H., Thewalt U. Crystal Structures of Two Pt(II) Diamine Compounds: trans-Pt(CH3NH2)2Cl2 and cis- Pt(CH3NH2)2Cl2 // Inorg. Chim. Acta. 1988. V.153. P.45.
11. Харитонов Ю.А., Дымина И.К., Леонова Т.Н. ИК-спектры поглощения геометрических изомеров [Pt(CH3NH2)2Cl2] // Докл. АН СССР. 1967. Т.173. С.1113.
12. Харитонов Ю.А., Дымина И.К., Леонова Т.Н. ИК-спектры геометрических изомеров [Pt(C2H5NH2)2Cl2] // Журн. неорган. химии. 1969. Т.14. № 1. С. 227.
13. Кукушкин Ю.Н., Постникова Е.С. Термоизомеризация диаминодигалогенидов платины(П) // Журн. прикладной химии. 1972. T.XLV. № 1. С.180.
14. Кукушкин Ю.Н., Буданова В.Ф., Седова Г.Н. Термические превращения координационных соединений в твердой фазе. Л.: Изд. Ленинградского университета, 1981. С.73.
The Synthesis and Physico-chemical Studies of Complexes Trans-Dichloro-bis-(amin)platinum(II)
Alexander K. Starkov, and Galina A. Kozuchovskaya
Institute of Chemistry and Chemical Technology, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences 42 K. Marx St., Krasnoyarsk, 660049 Russia
The new methods of synthesis and some physico-chemical properties of trans-dichlorobis-(amin) platinum(II) complexes with the formula trans-[PtA2Cl2], where A = methylamine, ethylamine, and isopropylamine were described. These methods allow to increase the yield and purity of substances. Their solubilites were studied at a temperature of 20°C in a solution of 0.5 M KCl. To prove the identity, structure and characterization ofphysico-chemical properties of the complexes the methods of elemental analysis, XRD, IR, thermogravimetric analysis, UV-spectrophotometry were used.
Keywords: complex compounds of platinum, synthesis, physicochemical properties, amines.
