Синтез и фармакологические свойства производных глицерина с остатками уксусной кислоты Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН _2015, том 58, №6_

ФАРМАКОЛОГИЯ, ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

УДК 537.426.21.29

Р.А.Олимов, А.Б.Кимсанов*, Дж.М.Обидов, О.Савриев, академик АН Республики Таджикистан К.Х.Хайдаров**, М.Б.Каримов

СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ ГЛИЦЕРИНА С ОСТАТКАМИ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Дангаринский государственный университет, Таджикский национальный университет, Институт химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан

В статье показана фармакологическая активность 3-алкоксипропил -1,2- диацетатов. Сделано заключение о том, что исследованные соединения являются малотоксичными.

Ключевые слова: 3-алкоксипропил-1,2-диацетат - фенобарбитал - катализатор - твин-80 - растворители.

Синтезы довольно широкого ряда функциональных производных глицерина и изучение их фармакологической активности ведутся в многочисленных научных учреждениях мира, не связанных между собой. Эти исследования являются разрозненными, но, несмотря на крупные достижения в данной области, из полученных результатов пока не выявлены определенные общие закономерности [1].

Другим обстоятельством поиска эффективных лекарственных препаратов в этом ряду является то, что глицерин и многочисленные его производные относятся к классу малотоксичных и практически нетоксичных веществ [2].

Простые и сложные эфиры глицерина, являясь биологически активными, нашли широкое практическое применение в качестве эффективных лекарственных препаратов [3].

Анализ литературных данных показывает, что в настоящее время исследователи уделяют особое внимания синтезу и изучению новых производных глицерина, содержащих в своей молекуле остатки уксусной кислоты [4].

Особую роль в качестве исходных реагентов могут сыграть полифункциональные соединения, на основе которых можно синтезировать вещества с разными полезными свойствами. Нами для проведения исследований в качестве исходных веществ использованы а-моноэфиры глицерина, имеющие две активные гидроксильные группы. Синтез 3-алкоксипропил-1,2-диацетата осуществлён путём нагревания 3-алкоксипропандиолов-1,2 с уксусной кислотой и ангидридом уксусной кислоты по схеме:

Адрес для корреспонденции: Олимов Рахмонали Амоналиевич. 735320, Республика Таджикистан, г.Дангара, ул. И.Шарипова, 3, Дангаринский государственный университет. E-mail: [email protected]

т т со

косы- СИ- СН2 + 2СН3СООН—2—^ косн^- сн-СН2 + 2Н2О 5

он ОН 0ССН3 ОССНз

оо

+о

г

К0СН2- СН- СН2 + 2СН3С- О- ССН3 1 >- кОСП-СН- СН2 + 2СН3СООН,

0Н 0н О О ОССН3ОССН3

О О

где: ЯО -С2Н5О, Н-С3Н7О, Н-С4Н9О, н-С5НпО.

Индивидуальность полученных соединений доказана определением , d 2 , расчётом МЯ0, ИК- и ПМР-спектроскопией. Чистота полученных 3-алкоксипропил-1,2-диатцетатов контролировалась методом ТСХ на силуфоле промышленного образца (в хроматографических системах: хлороформ-метанол (60:13), н-бутанол-вода-уксусная кислота (100:50:15), бензол-ацетон-уксусная кислота (50:25:1); проявителем служили пары йода) и ГЖХ.

Появление в ИК-спектрах полос поглощения в области 1743-1716 см1, характерных для С=О группы, и исчезновение полос в области 3500-3480 см-1, характерной для ОН-групп, свидетельствовало о полноте протекания реакции и получении калигенных соединений. Выход целевых продуктов составлял 77-83%.

Введение на третий атом углеродной основы глицерина ацильных остатков приводило к устранению токсичности при сохранении фармакологических свойств исследованных соединений.

Поэтому назрела необходимость, используя имеющиеся литературные данные, обобщить и определить особо характерные черты действия веществ данного ряда и увязать их с теми или иными особенностями строения их молекул.

Для реализации этой задачи нами проведено фармакологическое изучение 3-алкоксипропил-1,2-диацетатов.

Настоящее исследование было основано на выявлении спазмолитического и снотворного свойств у соединений, а также определение у них острой токсичности.

Таблица

Молекулярные формулы и условные обозначения исследованных препаратов

Брутто-формула Условный шифр Молекулярный вес Растворитель

С9Н16 О5 О-1 204 твин-80

С10Н18 О5 О-2 218 твин-80

С11Н20О5 О-3 232 твин-80

С12Н22 О5 О-4 246 твин-80

У ряда изученных препаратов с шифрами О-1, О-2, О-3, О-4 (3-алкоксипропил-1,2-диацетат) (см. табл.) токсичность в пределах 1500 мг/кг отсутствует. Это связано с тем, что введение ацильного радикала в молекулу глицерина приближает структуру и свойства их к липидоподобным соединениям. Все исследованные препараты данного ряда в концентрации 10-4 г/мл снимают спазмы гладкой мускулатуры кишечника, вызванные ацетилхолином или хлористым барием.

Доклады Академии наук Республики Таджикистан

2015, том 58, №6

Внутрибрюшинное введение 5%-ного раствора препарата 0-1 в дозах 100-150 мг в поведении животных не вызывало изменений. Препарат 0-1 в дальнейшем вводился в возрастающих дозах от 200 до 1500 мг/кг. В каждой группе животных, которым вводился препарат, летальных исходов не обнаружено. Изменений в поведении не отмечалось, так как животные хорошо переносили высокие дозы препарата 0-1. Реакции на механические, болевые и звуковые раздражения хорошо сохранены. Животные, которым были введены высокие дозы, включая 1500 мг/кг, были осмотрены через 24 часа после инъекции. При осмотре было установлено, что в местах инъекций очаги некроза, отеки, гиперемия отсутствуют, беспокойства в поведении мышей не отмечалось, нарушения в аппетите не наблюдались. Так как объём вводимых доз превышал критический, ЬБ50 изучаемого соединения нам определить не удалось из-за отсутствия у него токсичности.

Исследование острой токсичности препарата 0-2 осуществлялось на белых мышах при внут-рибрюшинном введении 5% раствора на твине-80. Введение доз 100-150 мг у мышей не проявляло признаков изменения поведения. Увеличение дозы до 300 мг/кг массы тела также не вызывало изменений, роговичный рефлекс и болевые реакции сохранены, летальные исходы не отмечались. В дальнейшем введенные дозы увеличивались до 1500 мг/кг массы тела, которые не вызывали угнетение поведения мышей, летальные исходы отсутствовали. Реакции и рефлексы животных сохранены. Экспериментальные животные хорошо переносили высокие дозы препарата 0-2. В результате проведённого эксперимента острая токсичность ЬБ50 препарата 0-2 из-за отсутствия летальных исходов в группах животных не была обнаружена. При осмотре животных через 24 часа после инъекций препарата 0-2 установлено, что в местах введения раствора очаги некроза отсутствуют, при пальпации болезненность не наблюдается, состояние шерстного покрова в норме. Беспокойства и нарушения аппетита не отмечалось. Были забиты 3 мыши, которым был введён препарат в разных дозах, и 2 ин-тактные. Макроскопический осмотр внутренних органов экспериментальных животных показал, что изменения цвета печени, почек и селезёнки не отличались от таковых интактных животных.

Препарат 0-3 исследовался по аналогичной методике, что и препарат 0-1 и 0-2. Введённые дозы до 1500 мг/кг массы тела препарата 0-3 не вызывали летальных исходов среди экспериментальных животных, как и в опытах с препаратами 0-1 и 0-2. Острая токсичность (ЬБ50) у препарата 0-3 также отсутствует.

Соединение 0-4 в концентрации 5% на твине-80 в дозах 100-150 мг белым мышам изменений в поведении животных не вызывало. Далее введённые дозы увеличивались до 500-800 мг. У животных в этих дозах летальных исходов не было, мыши переносили высокие дозы. Для определения ЬБ50 дозы увеличивались до 1000 мг/кг, однако смертельных исходов также не наблюдалось. Доза 1500 мг/кг не выявила летальных исходов в опытных группах животных. При осмотре экспериментальных групп животных не выявлено очагов некроза в местах инъекций, при пальпации болезненность отсутствует, беспокойство не наблюдается, реакции животных на механические и болевые раздражения сохранены. ЬБ50 препарата 0-4 ввиду отсутствия острой токсичности определить не удалось.

Изложенное выше и факт отсутствия острой токсичности у ряда 3-алкоксипропил-1,2-диацетатов приводит к идее создания новых эффективных, малотоксичных, фармакологических аген-

тов на основе глицерина. Низкая токсичность исследованных соединений является доказательством того, что молекулы их являются субстратами для ферментной системы животного организма.

Поступило 24.04.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдрашитов Я.М., Дмитриев Ю.К., Кимсанов Б.Х. и др. Глицерин. Методы получения, промышленное производство и области применения. - М.: Химия, 2001, 168 с.

2. Рахманкулов Д.Л., Кимсанов Б.Х. и др. Фармацевтические средства на основе глицерина и его производные - Башк. хим. журн., 1999, т.6, №4, с.38-42.

3. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Простые эфиры глицерина. - В сб. Вопросы физ.-хим. свойств ве-ществ.Вып. 2. - Душанбе, 1998, с.210-212.

4. Олимов Р.А. Синтез на основе а-моноэфиров глицерина и изучение их физико-химических и биологических свойств: Автореф. дисс... к.х.н. - Душанбе, 2010, 23 с.

Р.А.Олимов, А.Б.Кимсанов*, Ч,.М.Обидов, О.Савриев, КДДайдаров**, М.Б.Каримов

ТАВЛИФ ВА ТАРКИБИ ФАРМАКОЛОГИИ ^ОСИЛА^ОИ ГЛИТСЕРИН БО

БОЦИМОНДАИ КИСЛОТАИ АТСЕТАТ

Донишго^и давлатии Дангара, *Донишго%и миллии Тоцикистон, **Институти химияи ба номи В.И.Никитини Академияи илмх;ои Цум^урии Тоцикистон

Дар маколаи мазкур хосиятх,ои фармакологии 3-алкоксипропил-1,2-диатсетат нишон дода шуда, мукаррар гардидааст, ки захрнокии ин модда нисбатан паст мебошад. Калима^ои калиди: 3-алкоксипропил-1,2-диатсетат - катализатор - фенобарбитал - твин-80 -уалкунандауо.

R.A.Olimov, A.B.Kimsanov*, J.M.Obidov, O.Savriev, K.H.Khaydarov**, M.B.Karimov SYNTHESIS AND THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF DERIVATIVES OF GLYCERIN FROM THE REMAINS OF ACETIC ACID

Dangara State University, Tajik National University, V.I.Nikitin Institute of Chemistry, Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan In this article pharmacological activity 3-alkoksipropil-1,2-diacetate are shown also it is possible to judge that the investigated connections aren't toxic.

Key words: 3-alkoksipropil-1,2-diacetate - the catalyst - phénobarbital - twin-80 - solvents.