CC BY
117
ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН _____________________________________2012, том 55, №1__________________________________
ФАРМАКОЛОГИЯ, ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
УДК 537.426.21.29
А.Б.Кимсанов, Р.А.Олимов, О.Савриев, академик АН Республики Таджикистан К.Х.Хайдаров ,
М.Б.Каримов
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 1,3-ДИБЕНЗИЛОКСИ-2--ЭТОКСИПРОПАНА
Таджикский национальный университет,
Институт химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан
В данной статье показана фармакологическая активность 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана. Сделан вывод, что данный препарат является малотоксичным.
Ключевые слова: 1,3-дибензилокси-2-этоксипропан - фенобарбитал - папаверин - растворители.
Во всем мире изыскиваются пути и методы создания эффективных лекарственных средств. Целенаправленный синтез новых классов органических соединений, обладающих биологически активными свойствами, является актуальной задачей учёных химиков, фармакологов и биологов.
В литературе имеется ограниченное число исследований, направленных на изыскание полезных веществ на основе полифункциональности глицерина.
Благодаря биологической активности, простые эфиры глицерина нашли широкое практическое применение в качестве эффективных лекарственных препаратов, полупродуктов для тонкого органического синтеза, растворителей для инъекций, регуляторов роста растений, реактивов, компонентов для парфюмерно-косметических изделий и т.д.
Различные пути синтеза и структурные особенности простых эфиров глицерина изложены в работе [1].
Бензиловые эфиры глицерина, содержащие также остатки спиртов С1 - С22, применяются в качестве полупродуктов для синтеза таких важных биологически активных веществ, как кефалин и лицитин [2]. Ряд простых эфиров 4-гидроксиметил-1,3-диоксолана при дозировке 0.05%, полностью подавляют жизнедеятельность сульфатвосстанавливающих бактерий [3]. Также было установлено, что а-моноаллиловый 1,3-дибензиловый эфиры глицерина проявляют заметную гипотензивную и спазмолитическую активность при его низкой токсичности. Некоторые представители 1,3-диалкиловых эфиров глицерина обладают антивирусной активностью [4].
Среди исследованных производных глицерина нас заинтересовал 1,3-дибензилокси-2-этоксипропан. Новое соединение было подвергнуто фармакологическому исследованию, в частности на острую токсичность (ЬБ50), его влияние на сердечно-сосудистую систему и дыхание, спазмолитическую активность на изолированном отрезке тонкой кишки крысы, установлена фармакодинамика нового соединения.
Адрес для корреспонденции: Каримов Махмадкул Бобоевич. 734025, Республика Таджикистан, г. Душанбе, пр.Рудаки, 17. Таджикский национальный университет. E-mail: karimov [email protected]
Изучение острой токсичности (ЬБ50) является обязательным, так как этот показатель отражает один из основных фармакологических критериев оценки нового вещества, а в дальнейшем определяет целесообразность расширенного исследования фармакологических свойств синтезированных химических соединений и, наряду с этим, даёт представление о безопасности вещества в случаях, когда терапевтические дозы близки к токсическим.
Соединение представляет собой бесцветную жидкость, нерастворимую в воде, обладающую липофильными свойствами.
Вещество вводилось внутрибрюшинно в дозах от 100 до 900 мг/кг (интервал между дозами 100 мг/кг массы тела). Введение дозы 100 мг/кг не вызывало угнетения животных, в то же время при дозе 200 мг/кг препарата наблюдалось ослабление двигательной активности, болевой и роговичный рефлексы были сохранены, летальных исходов не отмечалось. При введении доз 400-600 мг/кг массы тела появлялось двигательное беспокойство, через 1-2 мин сильное вращающееся движение, симптом Штрауба, все проявления медленно переходили в угнетение, животные принимали боковое положение и при переворачивании на спину они в исходное положение не возвращались, болевой и роговичный рефлексы отсутствовали. Такое состояние наблюдалось около 60 мин. При дозе 600 мг/кг в одном случае наблюдался летальный исход. При введении дозы 800 мг/кг массы тела гибель мышей произошла в двух случаях, а от дозы 850 мг/кг - в четырёх. изучаемого препарата составила 900 мг/кг, ЬБ50 , рассчитанная по методу Кербера, составила 775±29 мг/кг массы тела.
Расчет токсичности (острой) по Керберу для препарата 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана
Дозы, мг/кг 500 600 800 830 850 870 900
Выжило 6 5 4 3 2 1 0
Погибло 0 1 2 3 4 5 6
ъ 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5
а 100 200 30 20 20 30
ъа 50 300 75 70 90 165
т = 6. = 50 + 300 + 75 + 70 + 90 + 165 = 750,
ЬБ50 = ЬБ100 - = 900 - — = 900 - 125 = 775 мг/кг.
т 6
Нахождение стандартной ошибки:
Шы - тй 870 - 600 270 .
§ = —84---------16 =--------------=-------- = 135 мг/кг,
2 2 2
Г ksd 0.564 • 135 • 66 г— Л ^
|Ш50 = у-------= -Л---------------= л/838 = 28.9 « 29 мг.
ЬБ50 препарата 3- дибензилокси-2-этоксипропана - 775±29 мг/кг.
Сразу же после введения 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана наркоти-зированной кошке в дозе 5 мг/кг массы тела артериальное давление снижалось на 30 мм рт.ст. продолжительностью 25 мин. При введении дозы 10 мг/кг массы тела снижение артериального давления доходило до 70 мм рт.ст.
длительностью до 120 мин. Со стороны дыхания изменений не было. Для иллюстрации приводим кимограмму из серии опытов.
Рис.1. Кимограмма из серии опытов с препаратом 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана. Кошка 3.8 кг,
наркоз 40 мг/кг нембутала.
Сверху вниз: дыхание, кровяное давление, отметка времени, отметка введения.
Данные табл. 1 свидетельствуют о том, что препарат 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана обладает выраженным гипотензивным эффектом и по продолжительности действия превосходит природный алкалоид папаверин. Нами был рассчитан специальный индекс К, определяющий широту фармакологического действия препарата, то есть отношение ЬБ50 к эффективной дозе ЭБ50
К = ^^50
ЭДо
Таблица 1
Широта фармакологического действия 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана
Наименование Эффективная доза (ЭБ50) мг/кг Отношение ЬБ50 к ЭБ50 Широта фармакологического. действия К
1,3-дибензилокси-2- этоксипропан 10 775 К= 775 10 77.5
Папаверин 10 К= 288 10 28.8
Данные таблицы показывают, что токсическая доза исследованного соединения превышала терапевтическую в 77 раз, в то время как у папаверина в 28.8 раз, что указывает на малую токсичность 1,3 -дибензилокси-2-этоксипропана.
Опытами установлено, что препарат 1,3-дибензилокси-2-этоксипропан в концентрации 10-4 г/мл снимал спазм отрезка тонкой кишки, вызванный ацетилхолином в концентрации 10-5 г/мл. Для наглядности приводим кимограмму из опыта (рис.2).
Рис. 2. Кимограмма из опыта с 1,3-дибензилокси-2-этоксипропаном.
1 - ацетилхолин 10-5 г/мл; 2 - ацетилхолин + препарат 10 -7 г/мл; 3 - ацетилхолин + препарат 10 -6 г/мл;
4 - ацетилхолин + препарат 10 -5 г/мл; 5 - ацетилхолин + препарат 10 -4 г/мл.
Ориентируясь на характер общего действия исследуемого соединения, нами изучалась его способность пролонгировать снотворный эффект барбитуратов (фенобарбитал). Фенобарбитал вводили в дозе 50 мг/кг массы тела белым мышам массой 20-25 г, которая вызывала сон у всех подопытных животных. Продолжительность сна определялась от момента исчезновения способности положенных на спину мышей принимать обычное положение до момента их пробуждения. Указанная доза фенобарбитала у контрольной группы животных через 2-4 мин вызывала сон, продолжительность которого колебалась от 15 до 25 мин и в среднем составляла 9.9 ± 0.9 мин. Испытуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг, которое проявляло различную активность в общем поведении животных, затем, через 15 мин вводили фенобарбитал 50 мг/кг.
Таблица 2
Результаты потенцирующего действия 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана на снотворный эффект фенобарбитала
Наименование препарата Доза, мг/кг Продолжительность сна, мин
1,3-дибензилокси-2-этоксипропан 50 43.0+1.0
фенобарбитал 50 9.9 + 1.0
Р < 0.01 ті II д Н
Из табл. 2 видно, что препарат пролонгировал снотворный эффект фенобарбитала, это связано с депремирующим влиянием на нервную систему при комбинированном введении препарата с барбитуратами.
1,3-дибензилокси-2-этоксипропана, который обладает липофильным свойством, метаболизи-руется в гидрофильное соединение путём окисления оксигеназами с участием кислорода. Окислению подвергается радикал СН2, который связан с ароматическим кольцом, по следующему механизму реакций [5]:
о> — — о — — сн — — о—— <о> + 202
-2Ы70
о— СЫ2СЫ3
1 !3-дибензилокси-2-этоксипропан 00
<о> — С — о — СЫ2 — СЫ — СЫ2 — о — С — <о>
о— СЫ^СЫ,
гипотетическим проме:жуточныи продукт
Как видно, в гипотетическом промежуточном продукте образуется карбоксильная группа, наличие которой приводит к образованию сложноэфирной связи, обуславливая лабильность этого соединения; в дальнейшем гипотетический промежуточный продукт разрушается по сложноэфирной связи, с участием фермента карбоксилэстеразы:
О О мн2
О-с- І - О - СН2 - сн - СН2 - О - і - с - - 2 Сн2 -----—
О~ СН2СН3 СООН
глицин
Учитывая подвижность атома водорода аминной группы глицина, происходит взаимообмен, при котором водород молекулы глицина переходит в остаток 2-этоксиглицерина, образующийся бензоил соединяется с глицином, образуя гиппуровую кислоту:
О
О
АТФ
-С - МН - СН2 - СООН + НОСН2- СН - СН2ОН -------*■
2 I
О— СН2СН3
гиппуровая кислота 2-этоксиглицерин
В дальнейшем 2-этоксиглицерин фосфорилируется АТФ, окисляется дегидрогеназой и окси-геназой по простой эфирной связи по следующему механизму:
о2 оксигеназа
-----► носн2 - сн - сн2он2ро3---------------------------------► носн2 - сн - сн2он2ро3
1 -н2о 1
о— сн2сн3 о — с- сн3
этоксиглицеринфосфорная кислота ||
о
Образовавшееся ацильное производное фосфоглицерина является низшим липидом и участвует в метаболизме до образования ацетил-8коА и фосфоглицерина. Последний повторяет путь окисления глюкозы. Гиппуровая кислота не участвует в метаболизме и выделяется с мочой.
Поступило 21.12.2011 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. - Вопросы физ.-хим. свойств веществ. - Душанбе: Шамъ, 1995, вып. 2, с. 210-222.
2. Ко1аг Сепек, Behringwerke Л.О. Способ получения простых эфиров глицерина и применение / Ко1аг Сепек, Behringwerke Л.О. // Заявка 3234040 ФРГ. Заявл. 14.09.82. Опубл. 15.03.84 МКИ С 07 С 43/164 С 07 С 47/18.
3. Терегулова Г.Т., Хабибуллин И.Р., Рольник Л.З. - Тез. докл. Башк. обл. правления ВХО им. Д.И. Менделеева -Уфа, 1989, с.10.
4. Рахманкулов Д.Л., Кимсанов Б.Х. и др. - Башк. хим. журн, 1999, т.6, №4, с.38-41.
5. Кимсанов А.Б. Фармако-биохимическое исследование некоторых производных глицерина: Авто-реф... дисс. к.б.н. - Душанбе, 2006, 21с.
А.Б.Кимсанов, Р.А.Олимов, О.Савриев, КДДайдаров*, М.Б.Каримов
ТАЭДИЦОТИ ФАРМАКОЛОГИИ
1,3-ДИБЕНЗИЛОКСИ -2- ЭТОКСИПРОПАН
Донишго^и миллии Тоцикистон *Институти химияи ба номи В.И.Никитини Академияи илмх;ои Цум^урии Тоцикистон
Дар маколаи мазкур фаъолияти фармакологии 1,3-дибензилокси-2- этоксипропан нитон дода туда, мукаррар гардидааст, ки захрнокии ин модда нисбатан паст мебошад.
Калима^ои калидй: 1,3-дибензилокси-2-этоксипропан - фенобарбитал - папаверин - уалкунандауо.
A.B.Kimsanov, R.A.Olimov, O.Savriev, K.H.Khaydarov*, M.B.Karimov PHARMACOLOGICAL RESEARCH 1,3-DI BENZILOKSI-2-ETOKSIPROPAN
Tajik National University V.I.Nikitin Institute of Chemistry, Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan In given article are shown pharmacological activity 1,3-dibenziloksi-2-etoksipropan also it is possible to judge that the investigated connections are aren't toxic.
Key words: 1,3-dibenziloksi-2-etoksipropan - phenobarbital - papaverine - solvents.
