CC BY
40
УДК 547.426.21.29
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 1,3-ДИБЕНЗИЛОКСИ-2-ЭТОКСИПРОПАНА
Р. А. Олимов, М.Б. Каримов, И.В. Блохин
Показана фармакологическая активность 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана, и можно судить о том, что данный препарат является малотоксичным.
Ключевые слова: 1,3-дибензилокси-2-этоксипропан, фенобарбитал, папаверин.
В настоящее время во всем мире изыскиваются пути и методы создания новых эффективных лекарственных средств. Поэтому целенаправленный синтез новых классов органических соединений, обладающих биологически активными свойствами, является актуальной задачей ученых химиков, фармакологов и биологов [1].
В связи со сложностью их синтезов в литературе имеется ограниченное число исследований, направленных на изыскание полезных веществ на основе полифункциональности глицерина. Простые эфиры глицерина являются биологически активными и нашли широкое практическое применение в качестве эффективных лекарственных препаратов, полупродуктов для тонкого органического синтеза, растворителей для инъекций, регуляторов роста растений, реактивов, компонентов для парфюмерно-косметических изделий и т.д. Особенно важной является их роль в протекании сложных физиологических процессов в организме животных и растений. Различные пути синтеза и структурные особенности простых эфиров глицерина изложены в работе [2].
Бензиловые эфиры глицерина, содержащие также остатки спиртов С - С22, применяются в качестве полупродуктов для синтеза таких важных биологически активных веществ, как кефалин и лицитин [3]. Ряд простых эфиров 4-гидроксиметил-1,3-диоксолана, в частности эфирсодержащий бензильную группу при дозировке 0,05 %, полностью подавляет жизнедеятельность сульфатвосстанавливающих бактерий [4]. Также было установлено, что а-моноаллиловый 1,3-дибензиловый эфиры глицерина проявляют заметную гипотензивную и спазмолитическую активность при его низкой токсичности. Некоторые представители 1,3-диалкиловых эфиров глицерина обладают антивирусной активностью [5].
Среди исследованных производных глицерина нас заинтересовал 1,3-дибензилокси-2-этоксипропан. Новое соединение было подвергнуто фармакологическому исследованию, в частности на острую токсичность
(ЬБ5о), вляние на сердечно-сосудистую систему и дыхание, спазмолитическую активность на изолированном отрезке тонкой кишки крысы и сформулирована фармакодинамика нового соединения.
Изучение показателей острой токсичности (ЬБ50) является обязательным приемом, так как оно отражает один из основных фармакологических критериев оценки нового вещества. В дальнейшем это определяет целесообразность расширенного исследования фармакологических свойств синтезированных химических соединений. Это дает представление о безопасности вещества в случаях, когда терапевтические дозы близки к токсическим.
Соединение представляет собой бесцветную жидкость, нерастворимую в воде и обладающую липофильными свойствами. Вещество вводилось внутрибрюшинно в дозах от 100 до 900 мг/кг (интервал между дозами 100 мг/кг массы тела). Введение дозы 100 мг/кг не вызывало угнетения животных, в то же время от дозы 200 мг/кг препарата наблюдалось ослабление двигательной активности. Болевой и роговичный рефлексы сохранены, летальных исходов не отмечалось. При введении доз в количествах 400-600 мг/кг массы тела появлялось двигательное беспокойство, через 1-2 минуты - сильное вращающееся движение, симптом Штрауба. Все проявления медленно переходили в угнетение, животные принимали боковое положение. При переворачивании на спину они в исходное положение не возвращались, болевой и роговичный рефлексы отсутствовали. Такое состояние наблюдалось около 60 минут. У животных от дозы 600 мг/кг в первом случае наблюдался летальный исход. При введении дозы 800 мг/кг массы тела, гибель мышей регистрировалась в двух случаях, а от дозы 850 мг/кг - в четырех. ЬБ100 изучаемого препарата составила 900 мг/кг. ЬБ50, рассчитанная по методу Кербера составила 775 ± 29 мг/кг массы тела (табл. 1).
Таблица 1
Расчет токсичности (острой) по Керберу для препарата 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана
Дозы, мг/кг 500 600 800 830 850 870 900
Выжило 6 5 4 3 2 1 0
Погибло 0 1 2 3 4 5 6
ъ 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5
а 100 200 30 20 20 30
ъё 50 300 75 70 90 165
m = 6. I () = 50 + 300 + 75 + 70 + 90 + 165 = 750.
>50 = ЬОю0
ЬБ50 = ЬБ100 - 1 (2й} = 900 - 750 = 900 - 125 = 775 мг/кг.
т 6
Нахождение стандартной ошибки:
8 = ЬР84 - ¿А6 = 870 - 600 = 270 = 135 мг/кг; 2 2 2
0.564-13;
V
с Азя?
1 ЬР 50 =
Л
0.564 -135 - 66 ГоЧЪ
— = л/838 = 28.9 « 29 мг,
6
ЬБ50 препарата 3-дибензилокси-2-этоксипропана - 775 ± 29 мг/кг.
При введении препарата 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана наркотизированной кошке в дозе 5 мг/кг массы тела сразу после введения наблюдалось снижение артериального давления на 30 мм рт. ст. продолжительностью 25 мин. При введении дозы 10 мг/кг массы тела снижение артериального давления доходило до 70 мм рт. ст. длительностью до 120 мин. Со стороны дыхания изменений не было. Для иллюстрации приводим кимограмму из серии опытов (рис. 1).
■ЛеТ,. . — - - ------------ , J . . ■■ Л Ш-ГЫ л^ПМЛ ^^ «/+4
Рис.1. Кимограмма из серии опытов (препарат 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана, кошка 3,8 кг, наркоз 40 мг/кг нембутала; сверху вниз: дыхание, кровяное давление, отметка времени, отметка введения)
Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что препарат 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана обладает выраженным гипотензивным эффектом и по продолжительности действия превосходит природный алкалоид папаверин. Нами был рассчитан специальный индекс К, определяющий широту фармакологического действия препарата, то есть отношение ЬБ50 к эффективной дозе ЭБ50.
Данные табл. 2 показывают, что токсическая доза исследованного соединения превышает терапевтическую в 77 раз, в то время как у папаверина - в 28,8 раз, что указывает на малую токсичность 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана.
Таблица 2
Широта фармакологического действия 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана
Наименование Эффективная доза (Э050) мг/кг Отношение ЬБ50 к ЭБ50 Широта фармакол. действия К
1,3- дибензилокси-2-этоксипропан 10 К= 775 10 77.5
Папаверин 10 К= 288 10 28.8
Опытами установлено, что препарат 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана, в концентрации 10-4 г/мл снимал спазм отрезка тонкой кишки, вызванный ацетилхолином в концентрации 10-5 г/мл. Для наглядности приводим кимограмму из опыта (рис. 2).
Рис. 2. Кимограмма изолированного кишечника крысы с препаратом 1,3- дибензилокси-2-этоксипропана (1 - ацетилхолин 10-5 г/мл;
2 - ацетилхолин + препарат 10 '7 г/мл;
3- ацетилхолин + препарат 10-6 г/мл;
4 - ацетилхолин + препарат 10 '5 г/мл;
5 - ацетилхолин + препарат 10 '4 г/мл)
Ориентируясь на характер общего действия исследуемого соединения, нами изучалась способность его пролонгировать снотворный эффект барбитуратов (фенобарбитал). Фенобарбитал вводили в дозе 50 мг/кг массы тела белым мышам массой 20-25 грамм, которая вызывала сон у всех подопытных животных. Продолжительность сна определялась от момента исчезновения способности положенных на спину мышей принимать обычное положение до момента их пробуждения. Указанная доза фенобарбитала у контрольной группы животных через 2-4 минуты вызывала сон, продолжительность которого колебалась от 15 до 25 минут и в среднем составляла 9,9 ± 0,9 минуты. Испытуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг, которое проявляло различную
активность в общем поведении животных, затем через 15 мин вводили фенобарбитал 50 мг/кг.
Из табл. 3 видно, что препарат пролонгирует снотворный эффект фенобарбитала, это связано с депремирующим влиянием на нервную систему при комбинированном введении препарата с барбитуратами.
Таблица 3
Результаты потенцирующего действия 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана в дозе 50 мг/кг на снотворный эффект фенобарбитала (50 мг/кг)
Наименование Доза, мг/кг Продолжительность сна, мин
1,3-дибензилокси-2-этоксипропан 50 43+1
фенобарбитал 50 9.9 ± 1.0
Р<0,01 Тд = 5.5
Метаболизм 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана, который обладает липофильным свойством, превращается в гидрофильное соединение путем окисления оксигеназами с участием кислорода. Окислению подвергается группа СН2, которая связана с ароматическим кольцом, по следующей схеме [6]:
о о
Как видно, в дальнейшем гипотетический промежуточный продукт разрушается по сложноэфирной связи, с участием фермента карбоксилэстеразы:
о о
Учитывая подвижность атома водорода аминогруппы глицина, происходит взаимообмен, при котором водород молекулы глицина переходит в остаток 2-этоксиглицерина, образующийся бензоил соединяется с глицином, образуя гиппуровую кислоту. В дальнейшем 2-этоксиглицерин фосфорилируется АТФ, окисляется дегидрогеназой и оксигеназой по простой эфирной связи по следующему механизму:
^ оксигеп;
О -
Н0^^0Р03Н2 "Н2°
Образовавшееся ацильное производное фосфоглицерина является низшим липидом и участвует в метаболизме до образования ацетил-БкоА и фосфоглицерина. Последний повторяет путь окисления глюкозы. Гиппуровая кислота не участвует в метаболизме и выделяется с мочой.
Таким образом, показана фармакологическая активность 1,3-дибензилокси-2-этоксипропана и можно судить о том, что данный препарат является малотоксичным.
Список литературы
1. Олимов Р.А. Синтез на основе а-моноэфиров глицерина и изучение их физико-химических и биологических свойств: автореф. дис... канд. хим. Наук. Душанбе, 2010. 23 с.
2. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Вопросы физико-химических свойств веществ. Душанбе: «Шамъ», 1995. Вып. 2, С. 210-222.
3. Kolar Cenek, Behringwerke A.G. Способ получения простых эфиров глицерина и применение // Заявка 3234040 ФРГ. Заявл. 14.09.82. Опубл. 15.03.84 МКИ С 07 С 43/164 С 07 С 47/18.
4. Синтез и применение простых эфиров 1,4- гидроксиметил-1,3-диоксолана / Г.Т. Терегулова, И.Р. Хабибуллин, Л.З. Рольник [и др.] // Тез. докл. Башк. обл. правл. ВХО им. Д.И. Менделеева. Уфа, 1989. С. 10.
5. Фармацевтические средства. На основе глицерина и его производные / Д.Л. Рахманкулов Б.Х. Кимсанов [и др.] // Башк. хим. журн. 1999. Т. 6. №4. С. 38-41.
6. Кимсанов, А.Б. Фармако-биохимическое исследование некоторых производных глицерина: автореф. дис... канд. биол. наук / А.Б. Кимсанов -Душанбе, 2006. 21 с.
Каримов Махмадкул Бобоевич, д-р хим. наук, проф., каптвут[email protected], ректор, Таджикистан, Дангара, Дангаринский государственный университет,
Олимов Рахмонали Амоналиевич, канд. хим. наук, доц., [email protected], начальник Управления науки и инновационных технологий, Таджикистан, Дангара, Дангаринский государственный университет,
Блохин Игорь Васильевич, канд. хим. наук, доц., [email protected], Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого
PHARMACOLOGICAL RESEARCH OF 1,3-DIBENZYLOXY-2-ETHOXYPROPANE
R.A. Olimov, M.B. Karimov, I.V. Blokhin
In given article are shown pharmacological activity 1,3-dibenziloksi-2-ethoksipropan also it is possible to judge that the investigated connections are aren't toxic. Key words: 1,3-dibenzyloxy-2-ethoxypropane, phenobarbital, papaverine.
Karimov Makhmadkul Boboevich, doctor of chemical sciences, professor, karimovm.b@,mail.ru, rector, Tajikistan, Dangara, Dangara state University
Olimov Rakhmonali Amonalievich, candidate of chemical sciences, docent, olimov [email protected], head of the Department of science and innovative technologies, Tajikistan, Dangara, Dangara state University,
Blokhin Igor' Vasil'evich, candidate of chemical sciences, docent, [email protected], Russia, Tula State Lev Tolstoy Pedagogical University
