CC BY
130
УДК 547.823:615.212
СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВОГО ГОМОЛОГА ОТЕЧЕСТВЕННОГО ОРИГИНАЛЬНОГО АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРОСИДОЛ
Г.С. Ахметова, А.К. Амантаева, В.К. Ю, К.Д. Пралиев, Л.М. Моисеева*,
М.С. Лукьянова*, А.А. Колтунова*, Е.И. Воронина*
АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова», г. Алматы *ООО «Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт»
E-mail: [email protected]
На основе 1-(3-этоксипропил)-4-оксопиперидина синтезирован его третичный фениловый спирт и пропионовый эфир последнего, который проявляет высокую анальгетическую активность.
Ключевые слова:
Пиперидин, анальгетическая активность, опиатное действие.
Key words:
Piperidine, analgesic activity, opiate activity.
Введение
Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с болью. В настоящее время во всем мире среди производных различных классов органических соединений ведутся интенсивные исследования в области поиска и внедрения в широкую медицинскую практику высокоэффективных анальгетиков центрального действия, не обладающих или обладающих минимальным (слабым) наркогенным потенциалом, так называемых идеальных анальгетиков. Важность этой задачи определяется тем, что применяемые в практике медицины сильнодействующие анальгетики (морфин, промедол, фента-нил, бупренорфин, морадол, трамал и др.) обладают выраженным наркотическим потенциалом и многократное назначение их может привести к развитию наркомании. Это в свою очередь способствует росту незаконного потребления и оборота наркотиков. Серьезными побочными эффектами, характерными для практически всех наркотических анальгетиков, являются угнетение дыхания и другие нарушения жизненно важных функций организма.
С начала 70-х гг. прошлого века в лаборатории химии синтетических и природных лекарственных веществ Института химических наук (ИХН) им. А.Б. Бектурова проводятся систематические синтетические и стереохимические исследования замещенных производных пиперидина по поиску высокоэффективных анальгетиков. Эти исследования осуществлялись в двух главных направлениях: синтез, стереохимия, изучение химических и спектральных свойств новых производных пиперидина, с одной стороны, и установление зависимости между химической (пространственной) структурой полученных соединений и их фармакологической активностью, с другой. В результате получены новые научные данные, позволяющие сделать важные выводы о взаимосвязи тонкой химической (стереохимиче-ской) структуры веществ с их реакционной способностью, спектральными и, что особенно важно, фармакологическими (анальгетическими) свойствами.
Среди синтезированных К- и С-замещенных 4-фенил-4-пропионилоксипиперидинов [1] обнаружен ряд препаратов, превышающих по анальге-тической активности морфин и промедол в
3...30 раз, а по широте фармакологического действия - в 2...100 раз, и в дозах, вызывающих обезболивание, не проявляющих наркотического эффекта. Полученные в ИХН производные пиперидина были изучены на анальгезирующую активность в лаборатории фармакологии Новокузнецкого научно-исследовательского химико-фармацевтического института. Анализ результатов фармакологических исследований синтезированных соединений позволил установить ряд важных закономерностей зависимости между их строением и анальгетической активностью, что позволяет вести целенаправленный синтез эффективных анальге-тических средств. Одним из эффективных и технологичных оказался препарат под названием ПРОСИДОЛ - гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина [2-5], внедренный в медицинскую практику России и Казахстана.
По своему обезболивающему действию проси-дол не уступает такому популярному за рубежом анальгетику как норфин. Наличие минимальных нежелательных побочных эффектов у этого препарата связано, по-видимому, с присутствием в его молекуле этоксиэтильного заместителя у атома азота пиперидинового цикла.
Экспериментальная часть
С целью выяснения влияния второй метиленовой группы между атомами азота и кислорода в молекуле просидола был осуществлен синтез 1-(3-этоксипропил)-4-фенил-4-оксипиперидина (II) и его пропионового эфира (III).
Взаимодействие 1-(3-этоксипропил)-4-оксопи-перидина (I) с фениллитием в абсолютном диэти-ловом эфире с последующим разложением образовавшегося литиевого алкоголята водой приводит к образованию фенилпиперидола (II) с 85%-м выходом.
и5с2оо
сн2сн2сн2-о-сн2-сн3 си2си2си2-о-си2-си3
I II
сн2сн2сн2-о-сн2-сн3
III
В ИК спектре пиперидола (II) (табл. 1) отсутствует интенсивная полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы в области 1720 см-1 и появляется полоса поглощения в области 3602 см-1, характерная для гидроксильной группы, а также появляются полосы поглощения фе-нильного кольца в области 704...760 см-1.
Таблица 1. Выходы и физико-химические характеристики соединений 11-111
№ соед. Выход, % Радиальная функция Я1 Тл., °С Полосы поглощения в ИК-спектре, см-1
С-О-С С=О О-Н РИ
II 85,0 0,35 101...102 1120 - 3602 704...760
II НС1 85,7 0,35 141...142 1144 - 3592 704...760
III 88,9 0,65 157...159 1176 1740 - 704...760
В спектре ЯМР 13С (табл. 2) синглетный сигнал С4 атома углерода соединения (II) смещается в более сильное поле и проявляется в области 71,0 м.д., также появляются сигналы фенильного радикала в области 124,5...148,4 м.д.
С целью изучения фармакологических свойств, выяснения влияния природы ацильного остатка и получения гомолога просидола этерификацией пиперидола (II) смесью пропионового ангидрида и хлористого пропионила при комнатной температуре без растворителя был получен гидрохлорид 1-(3-этоксипропил)-4-фенил-4-пропионилокси-пиперидина (III) с выходом 88,9 %, представляющий собой устойчивое, хорошо кристаллизирующееся вещество белого цвета.
Строение синтезированных веществ подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР 13С и ИК, индивидуальность - тонкослойной хроматографией. Выходы, физико-химические характеристики полученных соединений II, III приведены в табл. 1, 2.
ИК спектр сложного эфира (III) характеризуется появлением интенсивной полосы поглощения сложноэфирного карбонила при 1740 см-1, в области 704...760 см-1 имеется дублетная полоса, характерная для монозамещенной фенильной группы и простой эфирной связи в области 1176 см-1 .
В спектре ЯМР 13С пропионового эфира (III) присутствует синглетный сигнал сложноэфирного
карбонила в области 172,5 м.д., синглетный сигнал С4 атома углерода этого соединения резонирует в области 77,9 м.д., также наблюдаются сигналы атомов углерода фенильного радикала в области
124,2... 141,4 м.д.
Спектры ЯМР 13С (табл. 2) с широкополосной развязкой от протонов для соединений П-Ш полностью соответствуют их предполагаемому углеродному составу. Отнесение сигналов углеродных атомов проведено по спектрам монорезонанса ЯМР 13С, исходя из формы и ширины отдельных компонент мультиплетов.
Таблица 2. Значения химических сдвигов атомов углерода в спектрах ЯМР13С соединений II-III (м.д.)
№ соед. С2,6 С3,5 С4 СН2СН2СН2ОС2Н5 РИ О II С Я
II 49,4 т 38,2 т 71,0 с 55,6 т; 27,1 т; 69,0 т; 66,0 т;15,1 к 148,4 с; 128,2 д; 126,8 д; 124,5д - -
III 48,7 т 32,5 т 77,9 с 55,5 т; 24,2 т; 67,0 т; 66,3 т; 15,0 к 141,4 с; 128,6 д; 128,0 д; 124,2 д 172,5 с 28,3 т; 9,0 к
Гидрохлорид 1-(3-этоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина под лабораторным шифром АН-29 и его комплекс с ^-циклодекстри-ном под лабораторным шифром АН-75 изучены на анальгетическую, противосудорожную активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями промедола и трамала. Результаты исследования представлены в табл. 3-8.
Анальгетическое действие соединения исследовали, используя метод химического (тест «корч»), термического (тест «горячей пластинки») и механического (метод Сангайло) раздражения. Соединение и эталонный препарат вводили подкожно, начиная с дозы 1/5 от летальной дозы ЛД50. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Химическое раздражение вызывали внутри-брюшинным введением 0,6 % раствора уксусной кислоты. Исследуемые соединения вводили за 30 мин до уксусной кислоты. Подсчитывали количество корчей у каждой мыши в течение 15 мин. Определяли эквивалентную дозу ЭД50 соединения,
как дозу, уменьшающую количество корчей на 50 %, и широту фармакологического действия (ЛД5о/ЭД5о).
Термическое раздражение мышам (тест «горячей пластинки») наносили, помещая животных на нагретую до 55 °С металлическую пластинку. Показателем болевой реакции считали облизывание лапок или прыжки, время появления которых принимали за порог болевой чувствительности. Полная анальгезия - отсутствие реакции на боль в течение 30 с. Тестировали соединения с интервалом 15...30 мин в течение 2 ч. При термическом раздражении определяли ЭД50 по полной анальгезии и широту фармакологического действия. Анальгетическое действие соединений при механическом раздражении на невоспаленную ткань изучали на крысах путем дозированного сдавливания хвоста (метод Сангайло). Порог болевой чувствительности измеряли в мм рт.ст. Полной анальгезией считали отсутствие реакции на боль при давлении более 100 мм рт.ст.
Опиатное действие соединения изучали в опытах на мышах при термическом раздражении (тест «горячей пластинки») по способности антагониста опиатных анальгетиков налорфина (20 мг/кг) уменьшать обезболивающий эффект исследуемого соединения. В опытах in vitro на изолированной подвздошной кишке морской свинки изучали характер взаимодействия соединений с ¿u-опиатны-ми рецепторами при электростимуляции по методу Kosterlitz, Watt. Оценивали агонистическое действие соединений по способности блокировать сокращения подвздошной кишки в условиях электростимуляции.
Противосудорожные свойства изучали в опытах на мышах по способности предупреждать тонические судороги, вызванные максимальным электрошоком (сила тока 50 мА, напряжение 20 В, длительность 0,2 с).
Острую токсичность (ЛД50) определяли после однократного внутрибрюшинного введения мышам исследуемого соединения.
Обсуждение результатов
Изучение анальгетической активности соединения АН-29 показало, что при химическом, термическом и механическом раздражении АН-29 превосходит промедол в 2...2,5 раза, а трамал в
10...25 раз. Соединение АН-29 безопаснее трамала в 3,2...8,6 раз и существенно не отличается от про-медола (табл. 3).
Соединение АН-29 является опиатным анальгетиком, о чем свидетельствует снятие анальгетиче-ского эффекта налорфином, а также способность блокировать сокращения отрезка кишки в условиях электростимуляции (табл. 4).
По способности связываться с опиатными рецепторами соединение АН-29 занимает промежуточное положение между морфином и промедо-лом. Абстинентный синдром после отмены АН-29, потенцированный налорфином, выражен значительно слабее, чем у морфина и трамала (табл. 5).
Таблица 3. Анальгетическая активность при химическом, термическом и механическом раздражении
Соеди- нение Химическое раздражение (мыши) Термическое раздражение (мыши) Механическое раздражение (крысы)
5 сЗ 3 2 i=í 3 5 с/ 3
АН-29 0,22 (0,11...0,45) 318,2 1,40 (0,96...2,04) 50,0 »0,4 175,0
АН-75 2,00 (1,07...3,74) 250,00 7,00 (4,73...10,36) 71,43 0,41 (0,24...0,71) -
Проме- дол 0,46 (0,29...0,74) 297,8 ,8) 3, гч : m о 1чО (3 42,8 1,00 (0,81...1,24) 137,0
Трамал 4,20 (3,10...5,7) 47,6 12,00 (7,40...19,4) 16,7 9,8 (6,4...14,9) 20,4
*Индекс широты фармакологического действия.
Таблица 4. Способность блокировать сокращения подвздошной кишки морской свинки при электростимуляции (агонистическая активность)
Соединение Концентрация в кювете, моль Изменение амплитуды сокращений, % Блокирующая активность, ЭК50, моль
АН-29 510-7 -82,29±7,02 1,65 (0,49...5,61).10-7
210-7 -58,49±4,66
110-7 -32,86±3,57
Морфин 210-6 -91,96±4,27 0,94 (0,37...2,35).10-7
110-6 -71,96±6,15
210-7 -65,81±3,40
110-7 -52,15±2,11
210-8 -23,56±2,57
Промедол 210-6 -78,17±6,55 4,2 (2. ..8,8)10-7
110-6 -70,48±3,81
210-7 -30,23±4,50
110-7 -27,78±3,07
Таблица 5. Способность вызывать развитие физической зависимости в сравнении с морфином и трамалом. Количество животных в начале опыта - 10
Соединение Проявление абстиненции
Начало прыжков, мин Животные с прыжками / выжившие Среднее количество прыжков
Контроль 16,50 2/10 0,50±0,30
АН-29 3,00 4/9 0,89±0,59
АН-75 7,5 2/7 8,00±5,07
Морфин 3,19 7/7 34,43±18,22
Трамал 11,25 4/10 9,90±4,67
Соединение АН-29 обладает противосудорож-ной активностью (табл. 6).
Нами обнаружено, что в опытах на мышах при химическом и термическом раздражении по анальгетической активности АН-75 в 2...2,5 раза превосходит трамал и в 4 раза уступает промедолу, а в опытах на крысах при механическом раздражении АН-75 эффективнее промедола в 2,5 раза и трамала - в 24,0 раза (табл. 3). Сравнение величины ин-
декса широты фармакологического действия показало, что соединение АН-75 безопаснее трамала
4...5 раз и 1,7 раз промедола.
Таблица 6. Противосудорожная активность АН-29
Соединение Доза, мг/кг п* ЭД50, мг/к подкожно
АН-29 28 6/6 12 (8,57...16,8)
20 5/6
14 4/6
10 2/6
7 0/6
Соединение Изменение амплитуды сокращений, %
АН-75* -61,75+10,92
Морфин* -65,81±3,40
Промедол* -30,23±4,5
Абстинентный синдром после отмены АН-75, потенцированный налорфином, выражен на уровне трамала, но значительно меньше, чем после отмены морфина (табл. 5).
Из таблицы 8 следует, что соединение АН-75 менее токсично, чем промедол, трамал и АН-29. Токсические свойства соединения АН-29 более выражены, чем у промедола и трамала.
Таблица 8. Острая токсичность в сравнении с промедолом и трамалом
*Отношение числа животных, предохраненных от судорог, к числу животных в опыте.
Соединение АН-75 является опиатным анальгетиком, о чем свидетельствует его способность блокировать сокращения отрезка кишки в условиях электростимуляции (табл. 7).
Таблица 7. Способность блокировать сокращения подвздошной кишки морской свинки при электростимуляции (агонистическая активность)
Соединение ЛД50, мг/кг при внутрибрюшинном введении
АН-75 500
АН-29 70
Промедол 137
Трамал 200
*Концентрация соединения в кювете 2-10 7 моль.
Выводы
На основе 1-(3-этоксипропил)-4-оксопипер-идина осуществлен синтез гидрохлорида 1-(3-эток-сипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (АН-29) и его кристаллического комплекса с ¡З-ци-клодекстрином (АН-75).
Синтезированные соединения представляют интерес для практической медицины в качестве обезболивающих средств.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Пралиев К.Д. С- и К- замещенные моно- и бициклические пиперидины: синтез, стереохимия, превращения и свойства. Новые синтетические анальгетики и анестетики. // Азотистые гетероциклы и алкалоиды: Матер. I Междунар. конф. - Москва, 2001. - С. 130-138.
2. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипи-перидина, обладающий анальгетической активностью: пат. 1262908 Рос. Федерация. № 1262908/94; опубл. 27.07.94. Бюл. № 1.- 4 с.
3. Бабаян Э.А. «Просидол» - оригинальный отечественный синтетический анальгетик центрального действия // Новые лекарственные препараты. - 2006. - № 7. - С. 3-6.
4. Осипова Н.А., Арбузова Г.Р. «Просидол» - уникальный отечественный опиоидный анальгетик в универсальной неинвазивной лекарственной форме // Новые лекарственные препараты. - 2006. - № 7. - С. 7-15.
5. Новиков Г А., Вайсман М.А., Рудой С.В., Самойленко В.В. Перспективы применения «просидола» для лечения хронической боли у онкологических больных // Новые лекарственные препараты. - 2006. - № 7. - С. 16-25.
Поступила 17.03.2010 г.
