CC BY
146
УДК 547.823:615.212
СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ КЕТОКСИМА N-ЗАМЕЩЕННОГО ПИПЕРИДИН-4-ОНА
Г.С. Ахметова
АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова», г. Алматы E-mail: [email protected]
На основе 1-(2-этоксиэтил)-3-метил-4-оксопиперидина синтезирован оксим и его сложныеэфиры (ацетат, пропионат, бензоат). Гидрохлорид пропионового эфира 1-(2-этоксиэтил)-3-метил-4-кетоксимпиперидина проявляет анальгетическую, спазмолитическую и противоаллергическую активности.
Ключевые слова:
Пиперидин, кетоксим, анальгетическая активность, спазмолитическая активность. Key words:
Piperidine, ketoxim, analgesic activity, spasmodic activity.
Введение
Одной из актуальных задач синтетической органической химии является развитие фундаментальных приоритетных исследований, направленных на поиск и создание безопасных и эффективных биологически активных соединений, которые могут найти практическое применение в медицине как лекарственные средства, а в сельском хозяйстве в качестве пестицидов.
Среди разрабатываемых во всем мире направлений по поиску новых лекарственных средств, производным насыщенных азотистых гетероциклов, и прежде всего пиперидина, уделяется наибольшее внимание, так как они составляют структурную основу ряда природных соединений: алкалоидов, аза-стероидов, нейротоксинов и т. д. Интерес к химии насыщенных азациклических соединений вызван тем, что они входят в состав многих природных и синтетических лекарственных препаратов и часто обусловливают их фармакологическую активность.
В лаборатории химии лекарственных веществ Института химических наук (ИХН) им. А.Б. Бекту-рова на протяжении ряда лет проводятся целенаправленные научные исследования по поиску и созданию новых безвредных и высокоэффективных лекарственных средств на основе замещенных 4-пиперидонов. Среди синтезированных веществ найдены препараты с высокой анальгетической, местноанестезирующей и другой активностью, имеющие существенные преимущества перед применяемыми лекарственными средствами аналогичного типа действия [1-5]. Интерес к К-алкоксиал-килпиперидин-4-онам, как к исходным объектам исследований, вызван структурой соединений, по-
скольку в их состав входят фармакофорная группировка - пиперидиновый цикл и реакционноспо-собная карбонильная группа, при этом немаловажное значение имеет характер заместителя при азоте пиперидинового цикла. Следует отметить, что сильный анальгетик просидол имеет у азота пипер-идинового цикла этоксиэтильную группу. Наиболее характерными производными кетонов являются азометины, в том числе оксимы [6-8], среди производных которых найдены вещества с высокой биологической активностью. Например, гидрохлорид бензойного эфира 1,2,5-триметилпиперидин-4-ке-токсима обладает налорфиноподобной активностью по отношению к морфину.
Экспериментальная часть
Осуществлен синтез 1-(2-этоксиэтил)-3-метил-4-кетоксимпиперидина (II) и его сложных эфиров (Ш-У).
Взаимодействием солянокислого гидроксила-мина с 1-(2-этоксиэтил)-3-метил-4-оксопипер-идином (I) в присутствии щелочи в пропаноле-2 получен оксим (II), представляющий собой белое кристаллическое вещество. Ацилирование последнего смесью хлористого ацетила и уксусного ангидрида, смесью хлористого пропионила и пропио-нового ангидрида, хлористым бензоилом приводит к гидрохлоридам соответствующих сложных эфиров (Ш-У), представляющих собой устойчивые хорошо кристаллизующиеся вещества. Ход реакции и индивидуальность соединений контролировались методом тонкослойной хроматографии на А1203 с проявлением пятен парами йода. ИК спектры записаны на спектрометре «^ресогё М-80» в растворе
O N-OH ^N-OCOR
R—N R—N R—N
I II III-V
I-V R=CH2-CH2-O-C2H5, Ri=CH3, R'=CHs(III), R'=C2H5(IV), R'=C6H5(V)
Химия
СС14 (0,005 моль/л) и таблетках с KBr (KCl в случае гидрохлоридов).
Состав и строение полученных соединений (II—V) подтверждены данными элементного анализа, ИК спектроскопии, индивидуальность - тонкослойной хроматографией (табл. 1).
В ИК-спектрах оксима и его сложных эфиров присутствуют полосы поглощения C=N группы при 1640...1664 см-1. Кроме того, сложные эфиры характеризуются наличием интенсивной полосы сложноэфирного карбонила при 1740...1776 см-1. Для всех полученных соединений (II-V) характерны полосы поглощения валентных колебаний простой эфирной связи N-заместителя в области 1045...1224 см-1.
Таблица 1. Выходы и физико-химические характеристики соединений (II-V)
№ соед. Выход, % Радиальная функция Rf Тпл., °С Полосы поглощения в ИК-спектре, см-'
С=О C=N С-О-С Ph
II 87,2 0,64 185.186,5 - 1664 1045 -
III 72,8 0,91 127.129 1772 1648 1120 -
IV 76,4 0,89 102.104 1776 1640 1224 -
V 41,4 0,93 176.178 1740 1642 1122 704.752
Гидрохлорид пропионового эфира 1-(2-этокси-этил)-3-метил-4-кетоксимпиперидина (IV) под лабораторным шифром НА-160 исследован на аналь-гетическую, спазмолитическую и антигистамин-ную активность, а также острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями трамала, но-шпы и димедрола. Результаты исследования представлены в табл. 2-4.
Острая токсичность соединения (I) определялась на белых беспородных мышах массой 17...22 г по общепринятой методике при внутрибрюшин-ном введении 1 % раствора.
Таблица 2. Острая токсичность НА-160 и эталонных препаратов
Препарат ЛД50, мг/кг Острая токсичность относительно трамала/димедрола/но-шпы
НА-160 266,3+25,30 1,52/1,75/3,41
Трамал 175,0+30,15 1
Димедрол 152,0+20,10 1
Но-шпа 78,0+24,55 1
ЛД50 - летальная доза.
В результате было установлено, что соединение НА-160 в 1,5...3,5 раза менее токсично эталонных препаратов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Фомичева Е.Е., Ю В.К., Пралиев К.Д., Пичхадзе Г.М., Шин С.Н. Этинилирование и винилэтинилирование некоторых ^алкоксиалкилпиперидонов-4 // Известия НАН РК. Сер. хим. - 1998. - № 1. - С. 81-91.
Таблица 3. Анальгетическая активность НА-160
Наименование препарата Скорость наступления эффекта, мин Продолжительность полной анальгезии, мин Общая продолжительность действия, мин
НА-160 5 56,67 +6,32 113,33 +12,65
Трамал 5 - 75,0 ± 9,1
Данные табл. 3 свидетельствуют, что НА-160 обладает выраженной анальгетической активностью и по продолжительности общего эффекта превышает в 1,5 раза таковой у трамала. В эксперименте на животных при применении трамала не наблюдалось развития полной анальгезии, а для НА-160 она составляет 56,67+6,32 мин.
Таблица 4. Мембраностабилизирующее действие НА-160 и димедрола на модели дегрануляции тучных клеток крыс
Шифр соединения ПДТК при введении*
ацетилхолина гистамина
НА-160 1,7+1,01 1,5+0,02
Гистамин - 3,0+0
Ацетилхолин 3,0+0 -
Димедрол - 1,374+0,01
*Введено 0,03 мл 0,01% раствора.
Мембраностабилизирующая активность изучалась экспресс-методом на модели непрямой дегрануляции тучных клеток крыс. В качестве стимулятора дегрануляции использовался гистамина гидрохлорид производства фирмы Sigma (США) и ацетилхолина хлорид производства фирмы Lache-ma (Чехия).
Данные табл. 4 свидетельствуют, что НА-160 обладает отчетливо выраженной антигистаминной активностью, сравнимой с димедролом.
Спазмолитическая активность изучалась на классической модели ацетилхолинового и гиста-минового спазма на изолированной кишке крысы в сравнении с но-шпой. Результаты испытаний свидетельствуют о спазмолитической активности НА-160, сравнимой с таковой у но-шпы.
Выводы
Впервые синтезированы оксим, ацетат, пропио-нат, бензоат 1-(2-этоксиэтил)-3-метил-4-оксопи-перидина. Показано, что гидрохлорид пропионового эфира 1-(2-этоксиэтил)-3-метил-4-кетоксим-пиперидина под лабораторным шифром НА-160 обладает низкой токсичностью, показывает аналь-гетическое, спазмолитическое и антигистаминное действие и представляет практический интерес для медицины.
2. Пралиев К.Д., Ю В.К., Поплавская И.А. Направленный синтез новых фармакологически активных веществ в ряду производных 4-этинил-4-гидроксипиперидина // Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов: Матер. I Междунар. конф. - М., 2001. - С. 484-489.
3. Пралиев К.Д., Ю В.К. Лаборатория химии лекарственных веществ. Основные итоги фундаментальных и прикладных исследований (1991-2001) // Химия природных и синтетических биологически активных соединений: Труды Института химических наук. - Алматы, 2001. - Т. 76. - С. 4-15.
4. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4-пропионилоксипи-перидина, обладающий анальгетической активностью: пат. 1262908 Рос. Федерация. № 1262908/94; опубл. 27.07.94, Бюл. № 1.- 4 с.
5. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-бензоилоксипи-перидина, обладающий местноанестезирующей активностью: пат. 1704415 Рос. Федерация. № 1704415/95, опубл. 25.06.95, Бюл. № 3. - 3 с.
6. Пралиев К.Д., Ю В.К., Ахметова Г.С. Синтез некоторых окси-мов пиперидинового ряда Известия НАН РК. Сер. хим. -2000.- № 1. - С. 96-101.
7. Баймурзина М.А., Поплавская И.А., Пралиев К.Д. Синтез ок-симов и их производных на основе простых эфиров 1-(2-эток-сиэтил)-4-ацетил-4-гидроксипиперидина // Известия НАН РК. Сер. хим. - 2003. - № 2. - C. 3-10.
8. Пралиев К.Д., Ю В.К., Соколов Д.В., Хохлова Е.И. Синтез и стереохимия фенилэтинилирования 1-(2-этоксиэтил)-3-ме-тилпиперидин-4-она // Химико-фармацевтический журнал. -1986. - Т. 20. - № 6. - С. 679-683.
Поступила 17.03.2010 г.
УДК 547.304.2
ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНОДИФЕНИЛАМИНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ЕГО СИНТЕЗА
В.В. Бочкарев, Л.С. Сорока, А.А. Чайкина
Томский политехнический университет E-mail: [email protected]
Проведен критический анализ существующих и разрабатываемых методов получения 4-аминодифениламина. Отмечено, что перспективными в экономическом и экологическом плане являются способы, основанные на реакции конденсации анилина с нитробензолом в щелочной среде с последующим гидрированием образующихся промежуточных продуктов. Исследование процесса конденсации с использованием в качестве катализатора высокоосновного анионита показало, что скорость процесса контролируется как кинетическими, так и диффузионными факторами.
Ключевые слова:
4-Аминодифениламин, 4-нитродифениламин, 4-нитрозодифениламин, анилин, нитробензол, реакция конденсации, обзор. Key words:
4-Aminodiphenylamine, 4-nitrodiphenylamine, 4-nitrozodiphenylamine, aniline, nitrobenzene, reaction of condensation, the review.
Производство полимерных материалов невозможно представить без стабилизаторов, использование которых позволяет замедлять процессы, ухудшающие эксплуатационные показатели полимеров. Рост масштабов производства стабилизаторов тесно связан с развитием производства пластических масс, синтетических каучуков, резин и других полимерных материалов.
4-Аминодифениламин (АДФА) используется в качестве ингибитора смолообразования в моторных топливах, стабилизатора бензинов и сырья для получения эффективных стабилизаторов шин и резин нового поколения [1].
В настоящее время АДФА получают по нескольким технологиям, различающихся исходным сырьем, технологическим оформлением отдельных стадий процесса и т. д. Учитывая масштабы производства АДФА и его практическую значимость для производства аминных стабилизаторов, в настоящей работе проведен краткий анализ существующих методов его получения, представлены результаты изучения альтернативного способа синтеза АДФА (обзор за период с 1997 по 2009 гг.) и сделана попытка выявления перспективных способов,
наиболее приемлемых для практического внедрения в производство.
В зависимости от исходного сырья существует несколько методов получения АДФА.
• Взаимодействие анилина с п-хлорнитробензо-лом, с последующим восстановлением 4-нитро-дифениламина (4-НДФА) (анилиновый метод, см. схему 1, реакция 1) [2].
• Взаимодействие форманилида с п-нитрохлор-бензолом (форманилидный метод, реакция 2) [3]. В приведенных методах в реакционной массе
присутствует HCl, что приводит к удорожанию процесса вследствие повышенной коррозионной активности и дополнительных затрат по извлечению или нейтрализации его из отходов производства. Кроме того, применение таких исходных материалов как форманилид и п-хлорнитробензол требует дополнительного оборудования для их производства.
• Восстановление 4-нитрозодифениламина (п-НДФА) (дифениламиновый метод, реакция 3) [4].
• Восстановление 4-анилиназобензола или 4-анилиназобензол-3 -сульфокислоты (реакция 4) [5]. Этот способ не обеспечивает высо-
