СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ (E)-3-(3-(4-ОКСО-4H-ХРОМЕН-3-ИЛ) АКРИЛОИЛ)-2H-ХРОМЕН-2-ОНА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

PHARMACY & DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-5-367-376

PHARMACOLOGY

УДК 547.814.1:542.06 (CC)I

СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ (£)-3-(3-(4-ОКСО-4Я-ХРОМЕН-3-ИЛ) АКРИЛОИЛ)-2Н-ХРОМЕН-2-ОНА

С.С. Шатохин1, В.А. Тускаев2,3, С.Ч. Гагиева2, Д.И. Поздняков1, Э.Т. Оганесян1

1 Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

357532, Россия, г. Пятигорск, пр-кт Калинина, 11

2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»

119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, 1, стр. 3

3 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова» Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

119991, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, 28

E-mail: shatohin.stanislav95@yandex.ru Получено 02.07.2021 Принята к печати 12.09.2021

Цель. На основе результатов прогноза in silico получить и охарактеризовать ряд производных (Е)-3-(3-(4-оксо-4Н-хро-мен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-она, а также изучить их антиоксидантную активность.

Материалы и методы. Синтез целевых соединений осуществляли конденсацией замещенных 3-формилхромонов и 3-ацетилкумаринов в условиях кислотного катализа. ЯМР'Н спектры регистрировали на приборе Bruker Avance-400 (400 МГц) и Bruker Avance-300 (300 МГц) в растворах в дейтерированном хлороформе (CDCl3) или дейтерированном диметилсульфоксиде (DMSO-d6). Масс-спектры (ESI) были получены на масс-спектрометре Finnigan LCQ Advantage (США). Температуры плавления соединений определяли на приборе ПТП (М). Квантово-химические расчеты проводили на основе теории функционала плотности с помощью программы Gaussian 09 методом B3LYP/6-311G (d,p), а также с помощью онлайн-сервиса Way2Drug PASS Online. Антирадикальная активность соединений изучена методом DPPH-теста, а хелатирующие свойства оценены о-фенантролиновым методом.

Результаты. Получено и охарактеризовано 15 производных (Е)-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хро-мен-2-она. Расчеты на основе теории функционала плотности показали, что высшая занятая молекулярная орбиталь, проявляющая электронодонорные свойства, локализована на пропеноновом фрагменте, что подтверждает вероятность проявления антирадикальных свойств. По данным прогноза вероятного спектра биологической активности, полученные соединения с большей вероятностью могут проявлять прямую антиоксидантную активность. По результатам проведенного in vitro изучения антиоксидантной активности установлено, что соединения 1-15 проявляют наибольшую активность в отношение DPPH-радикала, что подтверждает полученные прогностические данные. Заключение. Таким образом, на основании данных in silico прогноза получено и охарактеризовано 15 производных (Е)-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-она, для которых методом in vitro изучена антиоксидантная активность. Установлено, что соединения 1-15 в значительной степени проявляют антирадикальную активность. Ключевые слова: 3-формилхромон; 3-ацетилкумарин; халконы; DFT расчеты; антиоксидантная активность Список сокращений: DFT - теория функционала плотности; ТГФ - тетрагидрофуран; ДМФА - диметилформамид; ВЗМО - высшая занятая молекулярная орбиталь; НСМО - низшая свободная молекулярная орбиталь; ПОЛ - пере-кисное окисление липидов; ТБК-АП - активные продукты, взаимодействующие с 2-тиобрабитуровой кислотой; АФК - активные формы кислорода.

Для цитирования: С.С. Шатохин, В.А. Тускаев, С.Ч. Гагиева, Д.И. Поздняков, Э.Т. Оганесян. Синтез и антиоксидантная активность производных (Е)-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-она. Фармация и фармакология. 2021;9(5):367-376. DOI: 10.19163/23079266-2021-9-5-367-376

© С.С. Шатохин, В.А. Тускаев, С.Ч. Гагиева, Д.И. Поздняков, Э.Т. Оганесян, 2021

For citation: S.S. Shatokhin, V.A. Tuskaev, S.Ch. Gagieva, D.I. Pozdnyakov, Е.Т. Oganesyan. Synthesis and antioxidant activity of (E)-3-(3-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)acryloyl)-2H-chromen-2-one derivatives. Pharmacy & Pharmacology. 2021;9(5):367-376. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-95-367-376

ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241

ФАРМАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ

SYNTHESIS AND ANTIOXIDANT ACTIVITY OF (E)-3-(3-(4-OXO-4H-CHROMEN-3-YL)ACRYLOYL) 2H-CHROMEN-2-ONE DERIVATIVES

S.S. Shatokhin1, V^. Tuskaev2,3, S.Ch. Gagieva2, D.I. Pozdnyakov1, E.Т. Oganesyan1

1 Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University, 11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

2 Lomonosov Moscow State University,

Bldg. 3, 1, Leninskie Gory, Moscow, Russia, 119991

3 Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences, 28, Vavilov St., Moscow, Russia, 119991

E-mail: shatohin.stanislav95@yandex.ru

Received 2 July 2021 Accepted 12 Sep 2021

The aim is based on the results of the in silico prediction, to obtain and characterize a number of (E)-3-(3-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)acryloyl)-2H-chromen-2-one derivatives, and also to study their antioxidant activity.

Materials and methods. The synthesis of the target compounds was carried out by condensation of substituted 3-formylchromones and 3-acetylcoumarins under the acid catalysis conditions. 1HNMR spectra were recorded on the instruments of Bruker Avance-400 (400 MHz) and Bruker Avance-300 (300 MHz) in the solutions of CDCl3 or DMSO-d6. Mass spectra (ESI) were obtained on a Finnigan LCQ Advantage mass spectrometer (USA). The melting points of the compounds were determined on a PTP (M) instrument. Quantum-chemical calculations were carried out on the basis of a density functional theory using the Gaussian 09 program using the B3LYP/6-311G (d, p) method, as well as using the Way2Drug (PASS Online) online service. The antiradical activity of the compounds was studied by the DPPH test, and the chelating properties were assessed by the o-phenanthroline method.

Results. 15 derivatives of (E)-3-(3-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)acryloyl)-2H-chromen-2-one have been obtained and characterized. The calculations based on the density functional theory showed that the highest occupied molecular orbital exhibiting electron-donating properties is localized on the propenone fragment, which confirms the likelihood of the manifestation of antiradical properties. According to the prediction of the probable spectrum of the biological activity, the obtained compounds are more likely to exhibit their direct antioxidant activity. According to the results of the in vitro study of the antioxidant activity, it was found out that compounds 1-15 are the most active in relation to the DPPH radical, which confirms the obtained prognostic data.

Conclusion. Thus, based on the in silico prediction data, 15 derivatives of (f)-3-(3-(4-oxo-4H-chromen-3-yl)acryloyl)-2H-chromen-2-one have been obtained and characterized, for which the method antioxidant activity has been studied in vitro. It was found out that compounds 1-15 exhibit the antiradical activity to a large extent. Keywords: 3-formylchromone; 3-acetylcoumarin; chalcones; DFT calculations; antioxidant activity

Abbreviations: DFT - density functional theory; THF - tetrahydrofuran; DMF - dimethylformamide; HOMO - highest occupied molecular orbital; LUMO - lowest unoccupied molecular orbital; LPO - lipid peroxidation; TBA-AP - active products interacting with 2-thiobarbituric acid; ROS - reactive oxygen species.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время однозначно установлена взаимосвязь между уровнем свободных радикалов в организме и развитием ряда патологий [1, 2], в том числе и злокачественных новообразований [3], что может быть связано с нарушением репликации ДНК, а также нормального функционирования мембранных рецепторов, ионных каналов и фосфолипидов мембран [4].

Флавоноиды - обширный класс природных поли-фенольных соединений, обладающих широким спектром биологической активности (в том числе и анти-оксидантной) и низкой токсичностью [5-11]. За счет антиоксидантных свойств реализуются основные виды активности флавоноидов [12-15]. К флавонои-

дам относятся и халконы - соединения с раскрытым пирановым циклом, в которых два ароматических кольца А и В соединены а,р-ненасыщенным пропено-новым фрагментом, проявляющие в частности анти-метотическую активность [16]. Одним из возможных механизмов проявления антирадикальной активности халконов является взаимодействие виниленовой группы пропенонового фрагмента с активными формами кислорода, протекающее благодаря переносу электронов по цепи сопряжения. С этой точки зрения перспективным направлением является изучение влияния замены одного или обоих из ароматических колец халконов на гетероциклические соединения.

В работе [17] конденсацией 3-ацетилкумарина и замещенных бензальдегидов в бутаноле в при-

PHARMACY & DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-5-367-376

PHARMACOLOGY

сутствии уксусной кислоты и пиперидина синтезированы аналоги халкона, в которых одно из колец замещено остатком 2Н-хромен-2-она. Полученные соединения проявили пролонгированную антиокси-дантную активность на системах перекисного окисления олеиновой кислоты и липидов гомогената печени.

ЦЕЛЬ. Синтез и in vitro изучение антиоксидант-ных свойств аналогов халконов, в которых одно из колец замещено остатком бенз-у-пирона, а второе -остатком бенз-а-пирона.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Синтез и определение физико-химических характеристик

Синтез целевых соединений осуществляли конденсацией замещенных 3-формилхромонов и 3-ацетилкумаринов в условиях кислотного катализа. ЯМР JH спектры регистрировали на приборе Bruker Avance-400 (400 МГц) в растворах в CDCl3 или DMSO-d6. Масс-спектры при атмосферном давлении с ионизацией распылением в электрическом поле (ESI) были получены при полном сканировании положительных и отрицательных ионов на динамическом тандемном масс-спектрометре Finnigan LCQ Advantage (США), оснащенном масс анализатором с ионной ловушкой MS Surveyor, автосемплером Surveyor, генератором азота Schmidlin-Lab (Германия) и системой сбора и анализа информации X Calibur (version 1.3, Finnigan) на компьютере. Температура капилляра 150°С, напряжение поля между иглой и противоэлектродом 4,5 кВ. Образцы вводили в источник ионов растворенными в ацето-нитриле с помощью шприца через инжектор Reodyne 5 mL, при скорости потока газа-носителя - 50 мл/мин. Температуры плавления соединений определяли в запаянных с одного конца стеклянных капиллярах с помощью прибора ПТП (М)1.

Общая методика получения производных (£)-3-(3-(4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилоил)-2H-хро-мен-2-она (1-15).

Смесь 0,01 моль замещенного 3-формилхромона и 0,01 моль соответствующего 3-ацетилкумарина в 10 мл ледяной АсОН кипятили в течение 30 мин в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты. Полученный после охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси ТГФ-ДМФА (7:3).

(£)-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-он (1)

Выход - 56%. Тпл 267-268°С. 1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) 5 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H). 13C ЯМР (101 MHz, CDCl3) 5 190.38, 162.11, 161.83, 161.68,

1 Государственная фармакопея Российской Федерации, 14 изд. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://femb.ru/femb/ рргагтасореа.ррф (дата обращения: 16.05.2020)

161.25, 160.82, 156.51, 155.04, 152.14, 138.76, 136.64,

136.27, 131.19, 127.54, 126.66, 126.42, 123.23, 119.41, 118.98, 117.23, 113.21, 110.38. Данные элементного анализа (%) для C21H12O5 (344.32): Вычислено: C, 73.3; H, 3.5; O, 23.2. Найдено: C, 73.21; H, 3.53; O, 23.26. ESI-MS (m/z) 344 [M + H]+

(£)-6-метил-8-нитро-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-он (2)

Выход - 55%. Тпл 254-256°С. JH ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.93 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.241 - 8.20 (m, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). 13C ЯМР (101 MHz, DMSO-d6) 5 187.40, 175.20, 161.70, 155.01, 145.84, 144.74, 137.30, 135.55, 134.67, 129.33, 126.53, 126.26, 125.51, 123.56, 120.17, 118.38, 19.87. Данные элементного анализа (%) для C22H13O7 (403.34): Вычислено: C, 65.5; H, 3.2; N, 3.5; O, 27.8. Найдено: C, 65.63; H, 3.42; N, 3.39; O, 27.56. ESI-MS (m/z) 403 [M + H]+

(£)-6-бром-8-метил-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-он (3)

Выход - 54%. Тпл 264-266°С. JH ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.93 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 16.8, 9.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). 13C ЯМР (101 MHz, DMSO-d6) 5 188.18, 175.64, 162.03, 158.30, 155.46, 152.38, 146.41, 137.40, 135.10, 130.25, 128.44, 126.69, 126.54, 125.96, 124.01,

120.28, 119.03, 118.88, 116.39, 15.13. Данные элементного анализа (%) для C22H13BrO5 (437.24): Вычислено: C, 60.4; H, 3; Br, 18.3; О, 185.3. Найдено: C, 60.29; H, 3.12; Br, 18.45, O, 18.14. ESI-MS (m/z) 437 [M + H]+

(£)-6-хлор -3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрило-ил)-2Н-хромен-2-он (4)

Выход - 59%. Тпл 231-233°С. JH ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.183-8.13 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H). 13C ЯМР (101 MHz, DMSO-d6) 5 187.64, 175.20, 161.63, 157.90, 155.01, 153.11, 145.71, 136.93, 134.65, 133.55, 129.22, 128.55, 126.68, 126.39, 126.25, 125.50, 123.57, 119.77, 118.58, 118.42, 118.25. Данные элементного анализа (%) для C21H11ClO5 (378.76): Вычислено: C, 66.6; H, 2.9; Cl, 9.4; O, 21.1. Найдено: C, 66.57; H, 3.07; Cl, 9.52, O, 20.84. ESI-MS (m/z) 378 [M + H]+

(£)-3-(3-(6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акри-лоил)-2Н-хромен-2-он (5)

Выход - 52%. Тпл 235-237°С. JH ЯМР (400 MHz, CDCl3) 5 8.85 (s, 1H), 8.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C22H14O5 (358.34): Вычислено: C, 73.7; H, 3.9; O, 22.3. Найдено: C, 73.67; H, 3.87; O, 22.46. ESI-MS (m/z) 358 [M + H]+

(£)-6-метил-3-(3-(6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-8-нитро-2Н-хромен-2-он (6)

ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241

ФАРМАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ

Выход - 54%. Тпл 248-251°С. JH ЯМР (400 MHz, CDCl3) 5 8.85 (s, 1H), 8.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C23H15O7 (417.37): Вычислено: C, 66.2; H, 3.6; N, 3.4; O, 261.8. Найдено: C, 66.15; H, 3.57; N, 3.48; O, 26.8. ESI-MS (m/z) 417 [M + H]+

(£)-6-бром-8-метил-3-(3-(6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-он (7)

Выход - 57%. Тпл 256-258°С. JH ЯМР (400 MHz, CDCl3) 5 8.68 (s, 1H), 8.60-8.43 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). 13C ЯМР (101 MHz, CDCl3) 5 162.27, 161.84, 161.40, 160.96, 150.65, 139.80, 138.86, 137.98, 137.35, 130.36, 129.02, 125.23, 119.42, 118.42, 115.62, 112.79,

109.97, 20.55, 14.26. Данные элементного анализа (%) для C23H15BrO5 (451.27): Вычислено: C, 61.2; H, 3.4; Br,17.7; 0,177.7. Найдено: C, 61.15; H, 3.38; Br, 17.58; O, 17.89. ESI-MS (m/z) 451 [M + H]+

(£)-6-хлор-3-(3-(6-метил-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-он (8)

Выход - 54%. Тпл 236-238°С. JH ЯМР (400 MHz, CDCl3) 5 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.82-7.63 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C22H13Cl05 (392.79): Вычислено: C, 67.3; H, 3.3; Cl, 9; O, 20.4. Н айдено: C, 67.23; H, 3.35; Cl, 8.89; O, 20.53. ESI-MS (m/z) 392 [M + H]+

(£)-3-(3-(6-метил-8-нитро-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-он (9)

Выход - 56%. Тпл 261-263°С. JH ЯМР (400 MHz, CDCl3) 5 8.83 (s, 1H), 8.55 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84-7.67 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 2H), 2.61 (s, 3H). 13C ЯМР (101 MHz, CDCl3) 5 189.55, 176.52,

161.56, 161.13, 160.70, 160.09, 155.07, 151.63, 138.58,

137.57, 136.55, 136.33, 132.42, 132.04, 127.97, 126.42,

124.98, 123.64, 120.27, 118.55, 117.21, 115.93, 113.10, 20.91. Данные элементного анализа (%) для C22H13NO7 (403.34): Вычислено: C, 65.5; H, 3.2; N, 3.5; О, 2 7.8. Найдено: C, 65.44; H, 3.27; N, 3.24; O, 28.05. ESI-MS (m/z) 403 [M + H]+

(£)-6-метил-3-(3-(6-метил-8-нитро-4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-8-нитро-2Н-хромен-2-он (10)

Выход - 56%. Тпл 213-216°С. JH ЯМР (400 MHz, CDCI3) 5 8.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C23H14N2O9 (462.37): Вычислено: C, 59.7; H, 3.1; N, 6.1; O, 31.1. Найдено: C, 59.63; H, 3.12; N, 6.18; O, 31.07. ESI-MS (m/z) 462 [M + H]+

(£)-6-бром-8-метил-3-(3-(6-метил-8-нитро-4-ок-со-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-он (11) Выход - 49%. Тпл 275-276°С (с разложением). JH ЯМР (400 MHz, CDCl3) 5 8.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s,

1H), 7.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C23H14BrNO7 (496.26): Вычислено: C, 55.7; H, 2.8; Br, 16.1; N, 2.8; O, 22.6. Найдено: C, 55.68; H, 2.77; Br, 16.21; N, 2.83; O, 22.51. ESI-MS (m/z) 496 [M + H]+

(£)-6-хлор-3-(3-(6-метил-8-нитро-4-оксо-4Н-хро-мен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-он (12)

Выход - 47%. Тпл 283-284°С (с разложением). JH ЯМР (400 MHz, CDCl3) 5 8.78 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C22H12ClNO7 (437.79): Вычислено: C, 60.4; H, 2.8; Cl, 8.1; N, 3.2; O, 25.6. Найдено: C, 60.42; H, 2.74; Cl, 8.15; N, 3.13; O, 25.56. ESI-MS (m/z) 437 [M + H]+

(£)-3-(3-(6-метил-8-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-4Н-хромен-7-ил ацетат (13)

Выход - 51%. Тпл 284-286°С (с разложением). JH ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C24H15NO9 (461.38): Вычислено: C, 62.5; H, 3.3; N, 3; O, 31.2. Найдено: C, 62.52; H, 2.93; N, 3.11; O, 31.44. ESI-MS (m/z) 461 [M + H]+

(£)-3-(3-(6-бром-8-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-оксо-4Н-хромен-7-ил ацетат (14)

Выход - 52%. Тпл 243-246°С. JH ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.39 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C24H15BrO7 (495.28): Вычислено: C, 58.2; H, 3.1; Br, 16.1; O, 22.6. Найдено: C, 58.13; H, 3.12; Br, 16.18; O, 22.57. ESI-MS (m/z) 495 [M + H]+

(£)-3-(3-(6-хлор-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-3-оксо-проп-1-ен-1-ил)-4-оксо-4Н-хромен-7-ил ацетат (15)

Выход - 53%. Тпл 251-252°С. JH ЯМР (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.88 (s, 3H). Данные элементного анализа (%) для C23H13ClO7 (436.79): Вычислено: C, 63.2; H, 3; Cl, 8.1; O, 25.6. Найдено: C, 63.15; H, 3.06; Cl, 7.96; O, 25.83. ESI-MS (m/z) 436 [M + H]+

In vitro изучение антиоксидантной активности

Исследование антирадикальных свойств соединений 1-15 проведено методом DPPH-теста [18]. В ходе анализа к 0,05 мл метанольного 0,4 мМ раствора DPPH (Sigma-Aldrich) добавляли 0,1 мл раствора изучаемого соединения в ДМСО в концентрациях 1000 цг/мл; 500 цг/мл; 250 цг/мл; 125 цг/мл и 62,5 цг/мл. Полученные растворы инкубировали при ком-

Scientific and Practical Journal

PHARMACY & PHARMACOLOGY

натной температуре 30 мин. По истечение указанного временного промежутка производили спектрофо-тометрическое детектирование при длине волны 518 нм против чистого метанола. Оптическую плотность раствора DPPH в метаноле принимали за положительный контроль (А0). В качестве вещества сравнения использовали Тго1ох в аналогичных концентрациях. Процент ингибирования образования DPPH радикала рассчитывали по формуле:

А

%инг. =—х Ю0,

А.

где: Ах - оптическая плотность пробы образца экстракта; А0 - оптическая плотность пробы положительного контроля.

1С50 рассчитывали исходя из зависимости концен-трация-ингибирующая способность методом про-бит-анализа.

Исследование хелатирующих свойств соединений 1-15 проведено о-фенантролиновым методом [19]. Инкубационная среда состояла из 1 мл 0,05% метанольного раствора о-фенантролина, 2 мл железа (II) хлорида (200 мкМ) и 2 мл различных концентраций изучаемых веществ. Полученную смесь инкубировали 10 мин. при комнатной температуре. Оптическую плотность образцов измеряли при 510 нм. Положительным контролем выступала среда инкубации без добавления изучаемых веществ. Процент ингибиции рассчитывали по формуле:

В

% инг. = —х 100,

В0

где: Вх - оптическая плотность пробы образца; В0 -оптическая плотность пробы положительного контроля.

При изучении Fe2+-аскорбат индуцированного ПОЛ инкубационная среда состояла из 100 мМ трис НС1 буфера с рН 7,4; 0,5 мМ аскорбата, 12 мкМ сульфата железа (II) и 100 цл гомогената головного мозга крыс. Реакцию проводили 45 мин на водяной бане при 37°С. Для определения интенсивности ПОЛ в нулевое время и через 60 минут инкубации отбирали по 0,5 мл суспензии, смешивали на холоде с 1 мл 30% раствора трихлоруксусной кислоты. Полученную смесь центрифугировали при 3 тыс. об./мин 15 минут. К надосадочной жидкости добавляли 0,1 мл 5 М раствора НС1 и 1 мл 0,6% раствора тиобарбитуровой кислоты и нагревали на водяной бане 15 минут при 100°С. Количество ТБК-АП рассчитывали, используя коэффициент молярной экстинкции малонового ди-альдегида -1,56х105М-1 см-1 [20].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Производные (£)-3-(3-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил) акрилоил)-2Я-хромен-2-она получают конденсацией 3-формилхромона с 3-ацетилкумарином в спирте с использованием в качестве катализатора органиче-

REVIEWS, LECTURES

DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-5-367-376

ских оснований - М,М-диметиламинопиридина [21] или пиперидина [22]. Для этой реакции в различных условиях изучены каталитические свойства кислот Льюиса [23, 24]. Однако, на наш взгляд, данный синтетический подход не может быть применен при введении во взаимодействие 3-формилхромона ввиду высокой реакционной способности положения С(2): в присутствии даже слабых нуклеофилов происходит раскрытие пиронового цикла с формированием замещенных фенолов.

Производные (£)-3-(3-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил) акрилоил)-2Я-хромен-2-она 1-15 синтезировали кипячением эквимольных количеств соответствующих замещенных 3-формилхромонов и 3-ацетилку-маринов в ледяной уксусной кислоте в присутствии каталитических количеств концентрированной серной кислоты (схема 1).

R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = Н (1); R1 = R2 = R3 = Н, R4 = N0^ R5 = Ме (2); R1 = R2 = R3 = Н, R4 = Ме, R5 = Вг (3); R1 = R2 = R3 = R4 = Н, R5 = С1 (4); R1 = Ме; R2 = R3 = R4 = R5 = Н (5); R1 = R5 = Ме, R2 = R3 = Н, R4 = N0,, (6); R1 = R4 = Ме, R2 = R3 = Н, R5 = Вг (7); R1 = Ме, R2 = R3 = R4 = Н, R5 = С1 (8); R1 = Ме; R3 = N0^ R2 = R4 = R5 = Н (9); R1 = R5 = Ме, R2 = Н, R3 = R4 = N0^ (10); R1 = R4 = Ме, R2 = Н, R3 = N02, R5 = Вг (11); R1 = Ме, R2 = R4 = Н, R3 = N02, R5 = С1 (12); R1 = R3 = Н, R2 = ОАс, R4 = N02, R5 = Ме (132; R1 = R3 = Н, R2 = ОАс, R4 = Ме, R5 = Вг (14); R1 = R3 = R4 = Н, R2 = ОАс, R5 = С1 (15)

Сведения о некоторых физико-химических параметрах соединений 1-15 представлены в таблице 1.

В настоящее время для прогнозирования реакционной способности соединений активно применяют квантово-химические методы расчетов, одним из наиболее перспективных из которых является расчет на основе теории функционала плотности фП"), позволяющий проанализировать распределение граничных молекулярных орбиталей в молекуле. С точки зрения поиска новых антиоксидантных средств применение данного метода является оправданным ввиду того, что гидроксильный радикал, проявляющий электрофильные свойства [25], будет взаимодействовать прежде всего с высшей занятой молекулярной орбиталью.

Оценка распределения граничных молекулярных орбиталей соединений 1-15 проведена на основе анализа структуры граничных орбиталей. Все необходимые расчеты проведены с помощью программы Gaussian 09 на основе теории функционала плотности рП") с использованием базисного набора B3LYP/6-311 G(d, р) [26].

Параметры распределения электронной плотности (участки молекулы, на которых сконцентрированы высшая занятая молекулярная орбиталь (ВЗМО) и низшая свободная молекулярная орбиталь (НСМО)) для соединения 1 приведены на рисунке 1. Для расчетов в качестве растворителя была выбрана вода, поскольку все биологические процессы протекают в водной среде организма.

ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241

ФАРМАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ

Схема 1 - Синтез производных (Е)-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-она

Б

Рисунок 1 - Распределение граничных орбиталей в соединении 1

Примечание: А - высшая занятая молекулярная орбиталь; Б - низшая свободная молекулярная орбиталь

Таблица 1 - Физико-химические характеристики производных (Е)-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-она

Соединение Выход, % Т.пл (ТГФ:ДМФА) Мол. масса* Брутто-формула**

1 56 267-268 (лит. 270-272 [21]) 344 с2ЛА

2 55 257-259 403 C22H13°7

3 54 258-260 437 C22H13BrO5

4 59 231-233 378 C.^CIO^

5 52 235-237 358 с2ЛА

6 54 248-251 417 C23H15°7

7 57 256-258 451 С23Н15ВГ05

8 54 236-238 392 C22H13CI05

9 56 261-263 403 C2Ä3N07

10 56 213-216 462 C23H14N2°9

11 49 275-276 (разл) 496 C23H14BrN07

12 47 283-284 (разл) 437 C22H12C|N°7

13 51 284-286 (разл) 461 C24H!SN09

14 52 243-245 495 C24H15Br°7

15 53 247-249 436 C23H13CI07

Примечание: * - по данным масс-спектроскопии (полученные значения соответствуют расчетным); ** - данные элементного анализа соответствуют расчетным значениям

Scientific and Practical Journal

PHARMACY & PHARMACOLOGY

REVIEWS, LECTURES

DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-5-367-376

Таблица 2 - Прогноз антиоксидантной активности производных 1-15

Вид активности

Соединение Непрямая Прямая

антиоксидантная антиоксидантная

1 0,372 0,426

2 0,259 0,271

3 0,326 0,397

4 0,278 0,286

5 0,330 0,418

6 0,265 0,280

7 0,327 0,398

8 0,274 0,293

9 0,259 0,271

10 0,259 0,268

11 0,255 0,245

12 0,215 0,202

13 0,395 0,574

14 0,377 0,567

15 0,310 0,455

Таблица 3 - Антирадикальная активность соединений 1-15

Соединение IC50, ммоль/мл Соединение IC50, ммоль/мл Соединение IC50, ммоль/мл

1 1,22±0,002 6 2,49±0,002 11 1,28±0,003

2 3,29±0,001 7 2,46±0,001 12 2,3±0,001

3 1,24±0,001 8 1,21±0,002 13 1,23±0,001

4 3,2±0,001 9 2,34±0,003 14 2,39±0,001

5 2,39±0,002 10 1,45±0,003 15 1,31±0,001

Trolox 0,15±0,002

Таблица 4 - Хелатирующие свойства соединений 1-15

Соединение IC50, ммоль/мл Соединение IC50, ммоль/мл Соединение IC50, ммоль/мл

1 2,9±0,161 6 3,03±0,183 11 3,05±0,069

2 2,11±0,224 7 3,15±0,089 12 3,36±0,128

3 2,47±0,235 8 3,55±0,26 13 3,64±0,185

4 2,86±0,13 9 2,73±0,168 14 3,16±0,13

5 3,58±0,202 10 3,26±0,098 15 4,98±0,097

ЭДТА 1,52±0,014

Таблица 5 - Значения 1С50 (ммоль/мл), характеризующие способность исследуемых соединений влиять на Fe2+-аскорбат индуцированное ПОЛ

Соединение IC50, ммоль/мл Соединение IC50, ммоль/мл Соединение IC50, ммоль/мл

1 9,88±0,197 6 7,16±0,145 11 9,6±0,058

2 8,73±0,183 7 7,76±0,137 12 7,34±0,158

3 9,84±0,07 8 7,32±0,199 13 7,03±0,091

4 8,27±0,047 9 9,8±0,125 14 8,19±0,122

5 8,8±0,091 10 9,78±0,101 15 9,42±0,073

Trolox 2,3±0,003

ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241

ФАРМАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ

Как видно из рисунка 1, высшая занятая молекулярная орбиталь сконцентрирована главным образом на фрагменте бенз-у-пирона и пропеноновом фрагменте. Соединения 2-15 имеют аналогичные параметры распределения граничных орбиталей.

Помимо этого, in silico нами проведен расчет вероятного спектра фармакологической активности с помощью онлайн-сервиса PASS Online [27]. Из полученного массива данных нами отобраны только те виды активности, которые характеризуют антиок-сидантные свойства молекул. Полученные значения приведены в таблице 2.

Как видно из табл. 2, производные 1-15 в большей степени могут проявлять прямую антиоксидатную активность. Наибольшей вероятностью проявления данного вида активности (Ра>0,5) характеризуются соединения 13 и 14, содержащие в структуре ацеток-си-группы.

Исследование антирадикальных свойств соединений 1-15 проведено методом DPPH-теста. Полученные данные представлены в таблице 3.

Основываясь на данных таблицы 3 можно предположить, что наиболее высокой антирадикальной активностью обладают соединения 1, 3, 11, 13 и 15. Учитывая особенность проведения DPPH - теста также можно предполагать наличие у исследуемых веществ водород-акцепторных свойств.

Данные о хелатирующих свойствах соединений 1-15 представлены в таблице 4.

Наиболее выраженными хелатирующими свойствами в отношении Fe2+ обладают соединения 1-4, что особенно важно в процессах перекисного окисления липидов, индуцируемое ионами двухвалентных металлов.

Значения IC50 (ммоль/мл), характеризующие способность исследуемых соединений влиять на Fe^-аскорбат индуцированное ПОЛ, представлены в таблице 5.

Учитывая высокую патологическую роль Fe2+ - зависимых окислительных процессов в органах с высокой метаболической активностью, например, головного мозга, подавление ПОЛ на фоне изучаемых веществ, преимущественно 12 и 13 может играть существенную роль в выживаемости нейронов и клеток глии при поражении головного мозга различной этиологии.

Окислительный стресс представляет собой практически универсальный патофизиологический процесс, который играет роль в развитии и прогрес-сировании целого ряда заболеваний, начиная от атеросклеротического поражения интимы сосудов и заканчивая хронической обструктивной болезнью легких [28]. Современные представления об окислительном стрессе базируются на двух основных постулатах: повреждение макромолекул опосредуется активными формами кислорода (АФК) или возникает в результате нарушения двуэлектронных окислительно-восстановительных реакций тиоловых цепей. При этом считается, что превалирующим механизмом развития окислительного стресса является окисли-

тельная модификация структур клетки под влиянием АФК в присутствии следовых количеств ионов двухвалентных металлов, преимущественно Fe2+, известного как перекисное окисление липидов (ПОЛ). АФК представляют собой небольшие молекулы, имеющие неспаренный электрон и легко диффундирующие через мембранный липидный бислой. АФК - очень лабильные структуры, которые спонтанно и без существенных затрат энергии могут подвергаться взаимными превращениям, что в большинстве случаев и определяет их патогенетическую значимость в развитии заболеваний, сопряженных с окислительным стрессом [29]. В настоящее время установлено, что АФК чаще имеют внутриклеточное происхождение и генерируются в процессах клеточного дыхания и метаболизма. В процессе клеточного дыхания в ходе последовательной передачи одиночных электронов в электронтранспортной цепи митохондрий, интермедиаты с нечетным числом электроном могут «выпадать» из цепи, образуя АФК. В тоже время большое количество ферментов (ксантиноксидаза, синтазы оксида азота, цитохромы, НАДФ-оксидазы) производят АФК в качестве побочного продукта метаболизма. Стоит учитывать, что АФК приобретают цитотоксические свойства только при превышении критической физиологической концентрации или дисфункции систем антиоксидантной защиты [30].

Естественная защита от АФК состоит из скэвенджеров АФК и антиоксидантных ферментов. Ферменты эндогенной антиоксидантной защиты представлены прежде всего тремя изоферментами супероксиддисмутазы, различающиеся субклеточным расположением и катализирующих реакцию дисмутации супероксида до кислорода и перекиси водорода. Каталаза также является важным защитным фактором от АФК и разлагает пероксид водорода до воды. Тиоредоксины, включающие несколько изоформ, позволяют восстанавливать окисленные белки за счет тиол-дисульфидного обмена цистеи-на. Глутатионпероксидазы восстанавливают гидро-пероксиды липидов до спиртов и перекись водорода до воды; глутатионсинтетаза отвечает за синтез основного клеточного антиоксиданта глутатиона и, следовательно, также играет важную роль в деток-сикации АФК. Скэвенджеры АФК имеют преимущественно экзогенное происхождение и представлены активными биомолекулами, такими как: токоферол, аскорбиновая кислота, каротиноиды, мочевая кислота и полифенолы [31].

Основным вектором терапии окислительного стресса является применение веществ, обладающих прямой антиоксидантной активностью, как природного, так и синтетического происхождения. Так, González et al., 2015 было показано, что эффективным прямым антиоксидантом является прополис [32]. Mai W, et al., 2020 показано, что берберин - алкалоид изохинолинового ряда существенно уменьшает концентрацию внутриклеточного пероксида водорода за счет наличия радикал-связывающих свойств [33].

PHARMACY & DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-5-367-376

PHARMACOLOGY

Наиболее известным синтетическим скэвенджером АФК является N-ацетилцистеин [34]. Также прямые антиоксидантные свойства были установлены и для некоторых производных хромона [35]. Однако, несмотря на наличие достаточно большого количества соединений с установленными антиоксидантными свойствами, расширение списка данных веществ, особенно за счет целенаправленного синтеза эффективных антиоксидантов является актуальной задачей современной медицинской химии, на что указывает Yang CS, et al., 2018. [36]. В этой связи было проведено исследование, посвященное синтезу и изучению антиоксидантных свойств производных (E)-3-(3-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)акрилоил)-2Н-хромен-2-она, которое показало, что анализируемые соединения демонстрируют высокий уровень антирадикальной активности, что подтверждалось данными, полученными в ходе проведения DPPH-теста. Также немало важно наличие у исследуемых соединений хелати-рующих свойств в отношение Fe2+, что может играть критическую роль в терминации железо-индуциро-

ванного ПОЛ и также было подтверждено в ходе данной работы. Также анализ токсичности родственных соединений позволяет предполагать низкую системную токсичность анализуремых соединений [37] что с совокупности с высокой антиоксидантной активностью делает дальнейшее изучение данных веществ перспективным с позиции разработки лекарственного средства для длительной системной коррекции окислительного стресса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе работы осуществлен синтез 15 производных (£)-3-(3-(4-оксо-4Я-хромен-3-ил)акри-лоил)-2Я-хромен-2-она, структура которых подтверждена методами ядерного магнитного резонанса, элементного анализа, масс-спектрометрии. По данным in silico прогноза для изучаемых соединений наиболее характерна прямая антиоксидантная активность. При этом данные прогноза в целом согласуются с результатами in vitro изучения антиоксидантных свойств полученных соединений.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

ВКЛАД АВТОРОВ

С.С. Шатохин - поиск и анализ литературы, выполнение квантово-химических расчетов, синтез и установление структуры полученных соединений, написание текста рукописи; В.А. Тускаев - синтез и установление структуры полученных соединений; С.Ч. Гагиева - синтез и установление структуры полученных соединений; Д.И. Поздняков - проведение фармакологических исследований и интерпретация полученных данных; Э.Т. Оганесян - поиск и анализ литературы, интерпретация полученных результатов,

написание текста рукописи.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Чугунова Е.А., Газизов А.С., Бурилов А.Р., Юсупова Л.М., Пудовик М.А., Синяшин О.Г. Бензофуроксаны: синтез, свойства и биологическая активность // Известия Академии Наук: Серия химическая. - 2019. - Т. 11. - С. 887-910.

2. Olennikov D.N., Kashchenko N.I., Chirikova N.K. A Novel HPLC-Assisted Method for Investigation of the Fe2+-Chelating Activity of Flavonoids and Plant Extracts // Molecules. - 2014. - Vol. 19, No.11. - P. 18296-18316. DOI: 10.3390/molecules191118296.

3. Waris G., Ahsan H. Reactive oxygen species: Role in the development of cancer and various chronic conditions // J. Carcinog. - 2006. - Vol. 5. - P. 14-21. DOI: 10.1186/14773163-5-14.

4. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M. T. D., Mazur M., Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease // Int. J Biochem. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 39, No.1. - P. 44-84. DOI: 10.1016/j.biocel.2006.07.001.

5. Ahmad A., Kaleem M., Ahmed Z., Shafiq H. Therapeutic potential of flavonoids and their mechanism of action against microbial and viral infections-A review // Food Research International. - 2015. - Vol. 77. - P. 221-235. DOI: /10.1016/j.foodres.2015.06.021.

6. de Araujo F.F., de Paulo Farias D., Neri-Numa I.A., Pastore G.M. Polyphenols and their applications: An approach in food chemistry and innovation potential // Food

Chemistry. - 2021. - Vol. 338. - 127535. DOI: 10.1016/j. foodchem.2020.127535.

7. Шатохин С.С., Тускаев В.А., Гагиева С.Ч., Оганесян Э.Т. Синтез гетероциклических аналогов изофлавона и гомоизо-флавона на основе 3-формилхромона // Известия Академии Наук: Серия химическая. - 2021. - Т. 6. - С. 1011-1045.

8. Lichota A., Gwozdzinski L., Gwozdzinski K. Therapeutic potential of natural compounds in inflammation and chronic venous insufficiency // Eur J Med Chem. - 2019. -Vol. 176. - P. 68-91. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.04.075.

9. Loh Y. C., Chan S.Y., Tew W.Y., Oo C.W., Yam M.F. New flavonoid-based compound synthesis strategy for antihypertensive drug development // Life Sciences.

- 2020. - Vol. 249. - Art. No. 117512. DOI: 10.1016/j. lfs.2020.117512.

10. Perez-Vizcaino F., Fraga C. G. Research trends in flavonoids and health // Archives of Biochemistry and Biophysics.

- 2018. - Vol. 646. - P. 107-112. DOI: 10.1016/j. abb.2018.03.022.

11. Raffa D., Maggio B., Raimondi M.V., Plescia F., Dainone G. Recent discoveries of anticancer flavonoids // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 142. - P. 213-228. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.07.034.

12. Heim K.E., Tagliaferro A.R., Bobilya D.J. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships // Journal of Nutritional Biochemistry. -2002. - Vol. 13, No.10. - P. 572-584. DOI: 10.1016/S0955-2863(02)00208-5.

ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241

13. Mladenka P., Zatloukalova L., Filipsky T., Radomir Hrdina. Cardiovascular effects of flavonoids are not caused only by direct antioxidant activity // Free Radical Biology & Medicine. - 2010. - Vol. 49, No.6. - P. 963-975. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.010.

14. Prochazkova D., Bousova I., Wilhelmova N. Antioxidant and prooxidant properties of flavonoids // Fitoterapia. - 2011.

- Vol. 82. - P. 513-523. DOI: 10.1016/j.fitote.2011.01.018.

15. Agati G., Azzarello E., Pollastri S., Tattini M. Flavonoids as antioxidants in plants: Location and functional significance // Plant Science. - 2012. - Vol. 196. - P. 67-76. DOI: 10.1016/j.plantsci.2012.07.014.

16. Самет А.В., Сильянова Е.А., Ушкарев В.И., Семенова М.Н., Семенов В.В. Синтез 3,4-диарил- и 3-арил-4-а-цилпирролов и изучение их антимитотической активности // Известия Академии Наук: Серия химическая.

- 2018. - Т. 5. - С. 858-865.

17. Осипова В.П., Половинкина М.А., Телекова Л.Р., Вели-кородов А.В., Степкина Н.Н., Берберова Н.Т. Синтез и антиоксидантная активность новых гидроксипроизво-дных халконов // Известия Академии Наук: Серия химическая. - 2020. - Т. 5. - С. 504-509.

18. Foti M.C. Use and Abuse of the DPPH* Radical // J. Agricult. Food Chem. - 2015. - Vol. 63, No.40. - P. 8765-8776.59. DOI: 10.1021/acs.jafc.5b03839.

19. Benzie I.F., Choi S.W. Antioxidants in food: Content, Measurement, Significance, Action, Cautions, Caveats, and Research Needs // Adv. Food Nutr. Res. - 2014. - Vol. 71. - P. 1-53. DOI: 10.1016/B978-0-12-800270-4.00001-8.

20. Soren S. Antioxidant Potential and Toxicity Study of the Cerium Oxide Nanoparticles Synthesized by Microwave-Mediated Synthesis // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2015. - Vol. 177, No.1. - P. 148-161. DOI: 10.1007/s12010-015-1734-8.

21. Mansour E., Nassar E.M., El-Farargy A.F., Abdelrazek F.M. An Eco-Friendly Synthesis of Some Novel Chromene-Based Heterocyclic Compounds of Biological Interest // Russ. J. Bioorg. Chem. - 2020. - Vol. 46, No.4. - P. 582-589.

22. Mourad A.K., Mohamed F.K., Essawy A.E.-N. I., Sayed S.M. A comprehensive synthesis and antimicrobial evaluation of some fused heterocycles based on coumarin moiety // Arkivoc. - 2018. - No.7. - P. 407-422. DOI: 10.24820/ ark.5550190.p010.674.

23. Siddiqui Z.N. A convenient synthesis of coumarinyl chalcones using HClO4-SiO2: A green approach // Arab. J. Chem. - 2019. - Vol. 12, No.8. - P. 2788-2797. DOI: 10.1016/J.ARABJC.2015.06.013.

24. Siddiqui Z.N., Musthafa T.N.M. An efficient and novel synthesis of chromonyl chalcones using recyclable Zn(l-proline)2 catalyst in water // Tetrahedron Lett. -2011. - Vol. 52, No.31. - P. 4008-4013. DOI: 10.1016/j. tetlet.2011.05.118.

25. De Vleeschouwer F., Van Speybroeck V., Waroquier M., Geerlings P., De Proft F. Electrophilicity and nucleophilicity index for radicals // Org. Lett. - 2007. - Vol. 9, No.14. - P. 2720-2724. DOI: 10.1021/ol071038k.

ФАРМАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ

26. Becke A.D. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior // Phys. Rev. A. - 1988. - Vol. 38, No.6. - P. 3098-3100. DOI: 10.1103/PhysRevA.38.3098.

27. Филимонов Д.А., Дружиловский Д.С., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Рудик А.В., Дмитриев А.В., Погодин П.В., Поройков В.В. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2018. - Т. 1, №1. -e00004. DOI: 10.18097/bmcrm00004.

28. Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine // Redox Biol. - 2015. - Vol. 4. - P. 180-183. DOI: 10.1016/j.redox.2015.01.002.

29. Forrester S.J., Kikuchi D.S., Hernandes M.S., Xu Q., Griendling K.K. Reactive Oxygen Species in Metabolic and Inflammatory Signaling // Circ Res. - 2018. - Vol. 122, No.6.

- P. 877-902. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311401.

30. Al-Shehri S.S. Reactive oxygen and nitrogen species and innate immune response // Biochimie. - 2021. - Vol. 181.

- P. 52-64. DOI: 10.1016/j.biochi.2020.11.022.

31. Alkadi H. A Review on Free Radicals and Antioxidants. Infect Disord Drug Targets. 2020. - Vol. 20, No.1. - P. 1626. DOI: 10.2174/1871526518666180628124323.

32. González M., Tereschuk M.L., Criado S. The activity of propolis in the scavenging of vitamin B2-photogenerated ROS // Redox Rep. - 2015. - Vol. 20, No.6. - P. 246-253. DOI: 10.1179/1351000215Y.0000000033.

33. Mai W., Xu Y., Xu J. Berberine Inhibits Nod-Like Receptor Family Pyrin Domain Containing 3 Inflammasome Activation and Pyroptosis in Nonalcoholic Steatohepatitis via the ROS/TXNIP Axis // Front Pharmacol. - 2020. - Vol. 11. - P. 185. DOI: 10.3389/fphar.2020.00185.

34. Hosseini E., Ghasemzadeh M., Atashibarg M., Haghshenas M. ROS scavenger, N-acetyl-l-cysteine and NOX specific inhibitor, VAS2870 reduce platelets apoptosis while enhancing their viability during storage // Transfusion.

- 2019. - Vol. 59, No.4. - P. 1333-1343. DOI: 10.1111/ trf.15114.

35. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Руковицина В.М., Вселова О.Ф., Олохова Е.А., Оганесян Э.Т. Антирадикальные и хелатирующие свойства производных хро-мон-3-альдегида // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - Т. 82, № 12. - С. 32-35. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-12-32-35.

36. Yang C.S., Ho C.T., Zhang J., Wan X., Zhang K., Lim J. Antioxidants: Differing Meanings in Food Science and Health Science // J Agric Food Chem. - 2018. - Vol. 66, No.12. - P. 3063-3068. DOI: 10.1021/acs.jafc.7b05830.

37. Mohsin N.Ua., Irfan M., Hassan S.U., Saleem U. Current Strategies in Development of New Chromone Derivatives with Diversified Pharmacological Activities: A Review // Pharm Chem J. - 2020. - Vol. 1. - P. 17. DOI: 10.1007/ s11094-020-02187-x.

АВТОРЫ

Шатохин Станислав Сергеевич - аспирант кафедры органической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. ORCID ID: 0000-0001-7891-8338. E-mail: Shatohin.stanislav95@yandex.ru

Тускаев Владислав Алиханович - кандидат фармацевтических наук, ведущий научный сотрудник химического факультета, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»; ведущий научный сотрудник ИНЭОС РАН. ORCID ID: 0000-0001-7182-462X. E-mail: tuskaev@yandex.ru

Гагиева Светлана Черменовна - кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник химического факультета, ФГБОУ ВО «Московский государствен-

ный университет имени М.В. Ломоносова». ORCID ID: 0000-0003-4654-9974. E-mail: sgagieva@yandex.ru

Поздняков Дмитрий Игоревич - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. ORCID ID: 0000-00030889-7855. E-mail: pozdniackow.dmitry@yandex.ru

Оганесян Эдуард Тоникович - доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. ORCID ID: 0000-0002-2756-9382. E-mail: edwardov@mail.ru