CC BY
13
УДК 547.554 547.435 547.572 548.737
СИНТЕЗ ХИРАЛЬНЫХ орто-КЕТОЗАМЕЩЕННЫХ N,N^IIMETIIJI-1-OEHE[JI3TIIJIAMIIHOB
И.Н. Шишкина, A.A. Кузнецова, В.М. Демьянович, К.А. Потехин*
(кафедра органической химии; e-mail: demyan@org.chem.msu.ru)
Конденсацией литиированного 1Ч,М-диметил-(8)-1-фенилэтиламина с хлорангидри-дами карбоновых кислот синтезирован ряд орто-кетозамещенных 1Ч,1Ч-диметил-(8)-1-фенилэтиламинов и изучено их восстановление в соответствующие аминоспирты, показавшие хорошую асимметризующую активность в энантиоселективном присоединении Et2Zn к бензальдегиду.
Получение региоспецифически замещенных ароматических соединений - одна из проблем органической химии. Особые трудности вызывает синтез о/?то-дизамещенных бензолов. Наиболее удобный метод заключается в 0/?тио-литиировании моно-заме-щенных бензолов (заместителями могут быть группы ОН, 011, СН(11)ОН, СООН, N1^, СЩ^Л^, СОЫ!^ и др.) и дальнейшей конденсации полученных о/7/яолитиированных производных с различными электрофилами [1]. Этот подход был использован нами для синтеза ряда хиральных 5-аминоспиртов [2], проявивших высокую асимметризующую каталитическую активность в реакции присоединения Е^п к альдегидам [3], а также послуживших предшественниками для синтеза хиральных дигидроизобен-зофуранов (фталанов) [4]. Полученные аминоспирты имеют ограниченные синтетические возможности, поэтому мы обратились к синтезу соединений, содержащих карбонильную группу, модификация которой позволит расширить круг хиральных би- и полифункциональных структур. В литературе описано получение аминокетонов конденсацией бензонитрила с литиированным Ы,Ы-диметилбензиламином [5] и с Ы,Ы-диметил-(8)-1-фенилэтиламином [6] при последу-
ющем гидролизе. Применение метода ограничено тем, что замещенные бензонитрилы труднодоступны.
Изучение реакции ср/ио-литиированного диметил-1-фенилэтиламина 2, полученного из амина 1, с хлорангидридами карбоновых кислот показало, что образование соответствующих аминокетонов За-е происходит с хорошими выходами (схема). Реакцию проводили в абсолютном эфире в атмосфере аргона при -78°С. Строение полученных аминокетонов За-е доказано методом ИК- и ЯМР ^-спектроскопии, а аминокетона За - еще и методом РСА (рисунок).
Полученные хиральные аминокетоны За-е являются хорошими интермедиатами для синтеза различных соединений. Их можно восстановить в неописанные ранее аминоспирты, а также превратить в хиральные диамины. Кроме того, их взаимодействие с металлоорганическими соединениями приводит к синтезу третичных аминоспиртов. Аналоги последних были получены ранее [2], причем в хирально чистом виде были выделены только (8,8)-диастереомеры. Возможным подходом к (8Д)-диастереомерам может быть присоединение магнийорганических соединений по карбонильной группе аминокетонов 3.
Схема
Me
NMe2 RCOCl -78°С
[aD] -69.8°(без р-теля) ее 98.3%
ММе2 восстановление
R = Ph (a), p-t-Bu-C6H4 (б), p-F-C6H4(B),p-Me-C6H4(r), 2,4-Ме2-С6Н3 (д), t-Bu (е)
R=Ph (a), p-t-Bu-C6H4 (б) t-Bu (е)
♦Владимирский государственный педагогический университет.
Таблица 1
Синтез хиральных катализаторов 4а,б,е и использование их в энантиоселективном присоединении
диэтилцинка к бензальдегиду
/н Va вч Qp0 E4Zn/4aAe. +
хиральный катализатор 4а,б,е 1 -фенилпропанол
4 метод восстановления кетонов 3 соотношение диастереомеров выход, % [<x]d. (с 0.3, СНС13) ее* (R), %
4а А 1:1 78 17.2 35.4
Б 1:1 85 20.4 42.0
В 3:1 99 23.0 47.0
46 А 1:1 80 29.6 61.0
Б 1.3:1 92 31.9 65.7
В 5:1 81 38.6 79.5
4е А 2:1 81 26.5 54.5
Б 3:1 92 33.0 68.0
В 6:1 77.7 38.4 79.0
* Определено сравнением [a]D с литературными данными, [a] D 48.57° (с 0.3, СНС13) [8].
Полученные смеси диастереомерных аминоспиртов 4а,б,е исследовали в качестве хиральных катализаторов в реакции энантиоселективного присоединения диэтилцинка к бензальдегиду (табл. 1). Ранее было показано [7], что в этой реакции чистота получаемого 1-фенилпропанола принципиально не зависит от конфигурации второго хирального центра в молекуле бидентантного катализатора.
Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости наличия в катализаторе двух хиральных центров (при использовании 4(R=H) с одним хиральным центром диастереоселективность значительно ниже [3]). В то же время конфигурация второго хирального центра (в данных примерах карби-нольного) практически не влияет на стереоселектив-ность присоединения диэтилцинка к бензальдегиду. При использовании 46,е энантиомерная чистота получаемого (R)-1-фенилпропанола достигает 79% и сравнима с результатами, полученными для более сложных катализаторов [9].
Экспериментальная часть
ИК-спектры сняты на спектрофотометре "UR-20" в пленке или в вазелиновом масле, ЯМР ^-спектры измерены на спектрометре "Varían XL-400" (400 МГц) в CDC13; внутренний стандарт ТМС. Рент-геноструюурное исследование кристаллов соединения За проводили при комнатной температуре на автомати-
В настоящей работе изучено восстановление ами-нокетонов За,б,е в различных условиях: 1лА1Н4 (метод А), Ь1А1Н(1:-ВиО)з (метод Б) и ИаВН4, модифицированный Б-винной кислотой (метод В). В результате были получены соответствующие аминоспирты 4а,б,е (выход 70-80%) с хорошей диастереомерной чистотой (соотношение диастереомеров определяли методом спектроскопии ЯМР]Н) (табл. 1). Лучшие результаты были получены при использовании системы ЫаВН4-С-винная кислота.
Перспективный вид молекулы аминокетона За
ческом четырехкружном дифрактометре "Siemens РЗ/ PC". Кристаллы соединения За ромбические; а = 7,520(2), Ь = 11,373(2), с = 17,11(3) А, пространственная группа Р212,21, Z = 4. Уточнение структуры полноматричным МНК по F2 в анизотропном приближении для неводородных атомов (положение атомов водорода уточнялось в модели "наездника") проведено до значений Rj = 0,037, wRj = 0,089, S = 1,1. Удельное вращение измеряли на поляриметре "ВНИ-ЭКИПРОДМАШ ЕПО 1А". Элементные анализы выполнены в лаборатории микроанализа химического факультета МГУ.
Общая методика получения аминокетонов
К 0,03 моль хлоранигидрида карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного эфира при перемешивании (-78°С) прибавили по каплям раствор литиированно-го амина 2 (0,03 моль) в гексане. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, довели до комнатной температуры, разложили водой, экстрагировали эфиром. Эфирный слой промыли 15%-м раствором NaOH, высушили над MgS04. Эфир отогнали, непро-реагировавший амин отогнали в вакууме. Остаток растворили в эфире, эфирный раствор экстрагировали 2 н. раствором HCl, кислые слои подщелочили при охлаждении льдом, выделившийся органический слой экстрагировали эфиром, эфирные вытяжки высушили над MgS04. Эфир отогнали, остаток перекристаллизовали из гексана или из этанола. Маслообразные аминокетоны были охарактеризованы в виде пикратов.
(8)-[2-(1-Диметиламиноэтил)фенил]фенилкетон (За). Выход 70%, Гпл = 52°С, [<x]D 88.5°(с 2, бензол). Спектр ЯМР 5 м.д.: 1.45 д (СН-СН3, ЗН), 1.90 с (NMe2, 6Н), 5.91 к (СН-СН3, 1Н), 7.40-7.60 м (аром. 9Н). ИК-спектр - vco 1660см"1. Строение подтверждено методом РСА (рисунок).
(8)-(4-т/7е/и-Бутилфенил)-[2-(1-Диметиламино-этил)фенил]кетон (ЗЬ). Выход 60%, Тт = 90°С, [a]D 53.2°(с 2, бензол). Спектр ЯМР *Н: 5 м.д.: 1.28 д (СН-СН3, ЗН), 1.35 с (С(СН3)3, 9Н), 1.85 с (NMe2, 6Н), 3.67 к (СН-СН3, 1Н), 7.20-7.70 м (аром. 8Н). ИК-спектр - vco 1660см"1. Пикрат, т. пл. 138°С, [a]D -25.5° (с 0.3, этанол). Найдено (%): С 60.29; Н 5.74; N 10.43. C27H30N4O8. Вычислено (%): С 60.21; Н 5.62; N 10.43.
(8)-(4-фторфенил)-[2-(1-Диметиламиноэтил)фе-нил]кетон (Зс). Выход 65%, оранжевое масло, [a]D 13.8°(с 2, бензол). Спектр ЯМР *Н 5 м.д.: 1.28 д (СН-СН3, ЗН), 1.35 с (С(СН3)3, 9Н), 1.85 с (NMe2, 6Н), 3.67 к (СН-СН3, 1Н), 7.20-7.70 м (аром. 8Н).
ИК-спектр - vco 1660см Пикрат, т. пл. 138°С, [a]D -31.6° (с 0.3, этанол). Найдено (%): С 55.16; H 4.40; N 11.38. C23H22N408F. Вычислено (%): С 55.10; H 4.42; N 11.18; F 3.79.
(8)-[2-(1-Диметиламиноэтил)фенил]п-толилке-тон (3d). Выход 60%, оранжевое масло, [a]D 17° (с 2, бензол). Спектр ЯМР *Н 5 м.д.: 1.25 д (СН-СН3, ЗН), 1.85 с (NMe2, 6Н), 2.38 с (п-СН3, ЗН), 3.65 к (СН-СН3, 1Н), 7.00-7.65 м (аром. 8Н). ИК-спекгр -vco 1665см"1. Пикрат, Тпл = 192°С, [a]D -21.8° (с 0.3, этанол). Найдено (%): С 58.56; H 4.85; N 11.26. C24H24N408. Вычислено (%): С 58.06; H 4.88; N 11.29.
(8)-1-[2-(1-Диметиламиноэтил)фенил]-2,4-диме-тилфенилкетон (Зе). Выход 53%, оранжевое масло, [oc]D -10.2°(с 2, бензол). Спектр ЯМР !Н: 5 м.д.: 1.25 д (СН-СН3, ЗН), 1.95 с (NMe2, 6Н), 2.37 с (СН3, ЗН), 2.65 с (СН3,ЗН), 3.55 к (СН-СН3, 1Н), 6.75-7.90 м (аром. 7Н). ИК-спектр - vco 1680см"1. Пикрат, Тпл = 178°С, [a]D -30.0° (с 0.3, этанол). Найдено (%): С 58.72; H 5.19; N 10.57. C25H26N408. Вычислено (%): С 58.82; H 5.13; N 10.98.
(8)-1-[2-(1-Диметиламиноэтил)фенил]-2,2-диме-тилпропан-1-он (3f). Выход 60%, желтое масло, [a]D 9.2°(с 2, бензол). Спектр ЯМР *Н: 5 м.д.; 1.24 с ((СН3)3С, 9Н), 1.26 д (СН-СН3, ЗН), 2.20 с (NMe2, 6Н), 3.55 к (СН-СН3, 1Н), 7.20-7.45 м (аром. 4Н). ИК-спектр - vco 1685см"1. Пикрат, Тш = 145°С, [a]D -15.8°(с 0.3, этанол). Найдено (%): С 54.72; H 5.71; N 11.89. C21H26N408. Вычислено (%): С 54.55; H 5.63; N 12.12.
Восстановление аминокетонов (За,б,е) в соответствующие аминоспирты (4а,б,е) проводили методами А-В (соотношение диастереомеров 4а,б,е определяли по спектрам 1Н ЯМР, табл. 2).
Метод А. К суспензии 0,3 г (7,74 ммоль) LiAlH4 в 25 мл абсолютного эфира прибавили 1,94 ммоль аминокетона За,б,е в 50 мл абсолютного эфира. Затем при охлаждении гидролизовали 30 мл воды, раствор насытили хлоридом натрия. Экстрагировали эфиром, сушили над MgS04. Эфир отогнали.
Метод Б. К суспензии 0,3 г (7,74 ммоль) LiAlH4 в 25 мл абсолютного эфира прибавили 2 мл (23,23 ммоль) абсолютного /wpe/w-бутанола. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Затем прибавили 1,94 ммоль аминокетона За,б,е в 50 мл абсолютного эфира. Обрабатывали аналогично методу А.
Метод В. К суспензии 0,3 г (3,16 ммоль) NaBH4 в 15 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана добавили 0,5 г (3,16 ммоль) D-винной кислоты. Реакционную
Таблица 2
Спектры !Н ЯМР аминоспиртов 4а,б,е
4 Ô, М.Д.
CHCH3, д N(CH3>2, с СНСНз, к CH-OH, с СН-ОН, с ароматич. протоны, M другие
1,45 2,26 4,50 6,15 6,70 7,05-7,50 -
a 1,15 2,15 3,65 5,75 6,55
1,16 2,05 4,20 4,48 6,65 7,00-7,50 0,85
6 1,22 1,99 3,81 4,80 6,75 0,89 с р-С(СНз)з
1,27 2,13 4,40 4,55 6,74 7,00-7,90 0,93
e 1,32 2,30 3,86 4,90 6,80 1,00 с, С(СНэ)з
смесь кипятили в течение 4 ч, охладили до 0°С и прибавили 0,79 ммоль кетона в 10 мл ТГФ. Выдержали 12 ч при 20°С. Растворитель отогнали, добавили 20 мл 2 М раствора NaOH, насытили NaCl. Экстрагировали эфиром, эфирный слой обработали 2 М раствором HCl, кислый слой подщелочили при охлаждении. Экстрагировали эфиром, эфирные вытяжки сушили MgS04. Эфир отогнали.
Энантиоселективное присоединение E^Zn к бен-зальдегиду в присутствии аминоспиртов 4а,б,е проводили по следующей методике: в 20 мл колбу поместили 9,9-10"2 ммоль 4а,б,е в 2 мл абсолютного эфира и 2,1 мл 1,0 М раствора E^Zn в гексане (все прибавле-
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Snieckus V. // Chem.Rev. 1990. 9. Р. 879.
2. Демьянович В.М., Шишкина И.Н., Потехин К.А., Лысое А.Е.,
Зефиров КС. //Докл. РАН. 2003. 391. №3. С. 349.
3. Demyanovich V.M., Shishkina I.N., Zefirov N.S. //Chirality. 2001.
13. N 8. Р. 507.
4. Шишкина И.Н. Кузнецова A.A., Демьянович В.М. // ХГС. 2004.
№11. С. 1726.
5. Jones F.N., Vaulx R.L., Hauzer C.R. //J. Org. Chem. 1963. 28.
P. 3461.
ния осуществляли через мембрану с помощью шприца в атмосфере аргона) и перемешивали в течение 15 мин. Затем прибавили 0,1 мл (0,99 ммоль) бен-зальдегида в 1 мл эфира и перемешивали 24 ч. К реакционной смеси прибавили 10 мл эфира и 3 мл воды при охлаждении льдом, органический слой экстрагировали разбавленной НС1 и промыли водой, сушили М^804, эфир отогнали; 1-фенилпропанол хроматографировали на колонке с силикагелем 40/ 100, элюент - гексан:эфир (7:6). Энантиомерную чистоту (ее) рассчитывали из сравнения с удельным вращением (Я)-1-фенилпропанола 100%-й оптической чистоты [а]0 48,57° (с 3, хлороформ) [8] (табл. 1).
6. Demyanovich V.M., Shishkina I.N., Zefirov N.S. //Chirality. 2004.
16. N 8. P. 486.
7. Bastin S., Ginj M., Brocard J., Pelinski L., Novogrocki G. //
Tetrahedron: Asymmetry. 2003. 14. P. 1701.
8. Watanabe M.,Araki S., Butsugan Y. //J. Org. Chem. 1991. 56.
P. 2218.
9. Degni S., Wilen C.-E., Leino R. II Tetrahedron: Asymmetry. 2004.
15. P 231.
Поступила в редакцию 20.06.05
THE SYNTHESIS OF 0r//to-KETOSUBSTITUTED
N,N-DIMETHYL-(S)-1-PHENETHYLAMINES
I.N. Shishkina, A.A. Kuznetsova, V.M. Demyanovich, K.A. Potekhin
(Division of Organic Chemistry)
The title compounds were synthesized by condensation of 0rf/r0-lithiated N,N-dimethyI-(S)-l-phenethylamine with acylchlorides. The reduction of synthesized aminoketones was studied and obtained aminoalcohols reveal good asymmetrical activity in enantioselective addition of Et2Zn to benzaldehyde.
