CC BY
131
УДК 547.841.07
СИНТЕЗ, ГИДРИРОВАНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФУРАНОВЫХ 1,3-ДИОКСОЛАНОВ С НЕПРЕДЕЛЬНЫМИ СТРУКТУРНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ
Бадовская Лариса Авксентьевна
Заслуженный деятель науки РФ, д.х.н., профессор
Ладенко Николай Васильевич к.т.н., доцент
Кубанский государственный технологический университет, Краснодар, Россия
Дедикова Татьяна Григорьевна к.х.н., доцент
Ладенко Александра Александровна к. т. н., доцент
Армавирский механико-технологический институт (филиал) ФГБОУВПО «Кубанский государственный технологический университет »,Армавир, Россия
Оптимизированы условия реакции фурфурилиденацетона с эпихлоргидрином в присутствии катализатора хлорида олова, проведено гидрирование экзоциклической двойной связи 2-метилен-Я-2[(2-фурил]-1,3- диоксоланов, приведена биологическая активность некоторых ненасыщенных фурановых 1,3-диоксоланов
Ключевые слова: ФУРИЛ, ФУРФУРИЛИДЕНАЦЕТОН, ДИОКСОЛАН, ЭПИХЛОРГИДРИН, МЕЖЦИКЛИЧЕСКАЯ И ЭКЗОЦИКЛИЧЕСКАЯ, ДВОЙНЫЕ СВЯЗИ, ГИДРИРОВАНИЕ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ, СТИМУЛЯТОР РОСТА
Актуальность данной работы обусловлена необходимостью синтеза новых веществ перспективных в качестве биологически активных соединений. Фурановые 1,3-диоксоланы привлекают исследователей в связи с проявлением различных видов биологической активности. Их представитель 2-(фурил-2) -1,3-диоксолан под фирменным названием фуролан включён в список стимуляторов роста [1]. Наиболее глубоко изучение реакций получения фурановых 1,3-диоксоланов и их свойств
UDC 547.841.07
SYNTHESIS, HYDROGENATION AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF FURAN 1.3-flHOKCO^AH WITH UNSATURATED STRUCTURAL FRAGMENTS
Badovskaya Larisa Avksentievna Honored Science Worker of the Russian Federation, Dr.Chem.Sci., professor
Ladenko Nikolai Vasilievich
Cand.Tech.Sci., associate professor
Kuban State Technological University, Krasnodar,
Russia
Dedikova T atyana Grigorievna Cand.Chem.Sci., associate professor
Ladenko Aleksandra Aleksandrovna Cand.Tech.Sci., associate professor Armavir Institute of Mechanics and Technology (branch) of FSBEE HPE Kuban State Technological University, Armavir, Russia
In the article we have optimized reaction conditions of furfurilidenatseton with epichlorohydrin in the presence of a catalyst of tin chloride and held hydrogenation of double bond of 2-methylene -2 -[(2-furyl]-X-1,3 - dioxolan; we have also given the biological activity of some unsaturated furan 1,3-dioxolans
Keywords: FURIL, FURFURILIDENATSETON, DIOXOLAN, EPICHLOROHYDRIN, DOUBLE COMMUNICATIONS, HYDROGENATION, BIOLOGICAL ACTIVITY, GROWTH FACTOR
проводится в Куб ГТУ. Первоначально синтезы этих соединений осуществлялись конденсацией фурановых альдегидов и кетонов с многоатомными спиртами [1-5]. Реакции конденсации многоатомных спиртов с карбонильными соединениями имеют существенные недостатки: высокая длительность процесса и применение в качестве азеотроп образующего вещества токсичного, огнеопасного бензола. Другой способ синтеза таких соединений основан на реакции между карбонильными соединениями и оксиранами [6-10]. Нами найдены оптимальные условия реакции фурановых альдегидов с эпихлоргидрином [8]. На основе фурфурола получен диоксолан 1 (Схема1). Реакцию проводили в
четырёххлористом углероде, в присутствии хлорида олова (IV). Использование в качестве оксирана эпихлоргидрина позволило получить диоксоланы с дополнительным реакционным центром - хлорметильной группой. Реакциями нуклеофильного замещения хлора и дегидрохлорирования синтезированы диоксоланы 2-5 (Схема 1).
Использовать без модификации приведённые выше условия реакции фурфурола с эпихлоргидрином в реакции с фурфурилиденацетоном не представилось возможным. Его конденсация протекает медленно и сопровождается образованием продуктов димеризации. Такой результат закономерен, так как известно, что кетоны в реакциях нуклеофильного присоединения по карбонильной группе менее активны, чем альдегиды.
Схема 1.
Н СН
Где 4а: R=H: R‘=—СНЭ; b: R= — СНЭ= R1= —СНЭ; с: R=R1= -С2Н5; d R=R1= - C4Hg; 5b: R2=- CH3, X=J; c: R2 = - C4H9= X=J; d R2 = - C+H9, X=J.
В структуре фурфурилиденацетона имеется двойная связь, которая находится в сопряжении с карбонильной группой и с фурановым циклом. Это существенно понижает реакционную способность карбонильной группы кетона в реакции нуклеофильного присоединения и процесс образования карбкатиона (Схема 2а).
Известно, что в реакции карбонильных соединений с оксиранами действие катализатора направлено как на кислород карбонильной группы, так и на кислород оксиранового цикла (см. схему 2). В реакции с альдегидами превалирует направление «а», но в реакции с кетонами, по выше указанным причинам, существенное развитие получает процесс по направлению «Ь». При увеличении концентрации оксирана одновременно
с увеличением скорости взаимодействия активированной частицы (направление «Ь») с фурфурилиденацетоном увеличивается скорость димеризации оксирана. Кроме того, возможна 1,2-нуклефильная перегруппировка в карбкатионе (направление Ь), в результате которой образуется кетон [6]. С учётом этих обстоятельств, нами проведена оптимизация условий реакции фурфурилиденацетона с эпихлоргидрином. Для подавления димеризации оксирана увеличена доля растворителя и в реакционную смесь в начале процесса вносится только 70-80% эпихлоргидрина от расчётной величины, кроме того, для интенсификации процесса увеличили количество катализатора.
Мольное соотношение компонентов в реакционной системе составило [кетон]:[оксиран]:[БпСЦ]:[СС14]=1:1,1:[0,05-0,06]:[24-25]. После завершения реакции катализатор удаляли концентрированным раствором или порошком карбоната натрия или калия при мольном соотношении [Ме2С03]:[8пС14]=Ю:1. В оптимизированных условиях на основе фурфурилиденацетона получен 2-метил-2(фурил-2)-этенил-4-хлорметил-1,3-диоксолан (4) с выходом 88-91%. Его физико-химические
характеристики полностью совпадают с описанными ранее [8]. Таким образом, были выявлены более оптимальные условия реакции фурфурилиденацетона с эпихлоргидрином, чем ранее используемые.
Схема 3.
Методами ИК- и :Н ЯМР -спектроскопии установлено, что продукт 4 образуется в виде смеси изомеров 4 а,Ь (См. схему 3), разделить которые не удалось. В :Н ЯМР-спектре имеются сигналы протонов фуранового
цикла 7.41 м.д. 1Н (5), 6.11 м.д. 1Н (4), 6.28 м.д. 1Н (3); протонам диоксоланового цикла соответствуют сигналы 3.8-3.9 м.д. 2Н (5); мультиплет принадлежит протону при четвёртом атоме углерода диоксоланового цикла; протоны хлорметильной группы имеют сигналы с химическим сдвигом 3,75 м.д. 2Н; протоны межциклической двойной связи - 5.8 м.д. и 6.2 м.д. с расщеплением 16 Гц. Такое расщепление подтверждает транс - положение протонов относительно двойной связи.
Протонам метильной группы соответствуют сигналы с химическими сдвигами 1.58 м.д. и 1.61 м.д., при соотношении пиков примерно 1:1. Это указывает на наличие изомеров с различным расположением групп при втором и четвёртом атомах углерода диоксоланового цикла, которые образуются в рассматриваемой реакции в равном соотношении. Образование изомеров можно объяснить двумя направлениями нуклеофильной атаки промежуточных карбкатионов (см. схему 2).
Таблица 1. Сопоставление выходов продуктов 3 и 6 гидрирования диоксоланов 2 и 5 (схемы 1 и 3), при разных способах генерировании
водорода
Исходное соединение . Продукты гидрирования Способ генерирования водорода Выходы, %
№ Название № Название
2 4-метилен-2- фурил-2-1;3- диоксолан 3 4-метил-2- фурил-2-1;3- диоксолан Электролиз 56
Замещ ение 62
5 2-метил-4-метилен-2[(2-фурил-2)]этенип -1=3-диоксолан 6 2:4-диметил- 2[(2-фурил- 2)]этенил- 1=3- диоксолан Электролиз 54
Зам ещ ение 52
По ранее разработанной нами методике [8] из диоксоланов 1 и 4 получены соединения 2 и 5 с экзоциклическими двойными связями (см. схемы 1,3) и проведено гидрирование этих соединений водородом, образующимся в процессе электролиза, с использованием графитовых электродов. Контроль заходом восстановления осуществляли методом тонкослойной хроматографии. Полное превращение исходных диоксоланов происходило в течение 1,5-2-х часов. Во всех случаях наблюдали образование нескольких продуктов реакции.
Идентифицировать удалось только соединения 3, 6. Этот процесс
сопоставлен с гидрированием водородом, полученным методом замещения из этанола под действием металлического натрия при мольном соотношении реагентов [диоксолан]:[этанол]:[натрий]=1:10:2. Результаты представлены в таблице 1. Выходы продуктов восстановления 3 и 6 существенно не отличаются. Во всех случаях при гидрировании соединения 5 не выделен продукт восстановления межциклической двойной связи. В исследованных условиях межциклическая двойная связь более устойчива и её восстановить не удалось. Аналогичный результат нами получен ранее при введении соединения 5 в реакции с дихлоркарбеном, этоксикарбонилкарбеном.
Нами проведено исследование биологической активности диоксоланов, содержащих непредельные структурные фрагменты; сопоставление их активности с активностью исходных 4-хлорметил замещённых диоксоланов (1,4).
Противомикробная, анальгетическая активности и острая токсичность изучались в Естественно-научном институте при Пермском государственном университете.
При испытаниях на противомикробную активность в качестве грамположительных тест-микрорганизмов был использован золотистый стафилококк (штамм 209-Р), а грамотрицательных - кишечная палочка (штамм 1257). Из полученных данных (Таблица 2) видно, что диоксолан 3 проявляет бактериостатическую и бактерицидную активности близкие или превышающие эталоны.
Все испытанные диоксоланы малотоксичны, их Ь05О не превышает 1000 мкг/мл.
Таблица 2. Противомикробная активность в минимальных концентрациях
мкг/мл
Соединение Б акт ерио статическая Бактерицидная
Золотистый стафилококк Кишечная Золотистый палочка Стафилококк Кишечная палочка
2-метил-4- метилен-2[(2- фурил- 2)]этенил-1.3-диоксолан (5) 1000 250 - 500
Эталоны: Хлорамин Ф енилсалицилат 1000 1000 4000 4000
1000 4000 1000 4000
Испытания на рострегулирующее действие и активность в условиях стресс-засухи проведены в проблемной лаборатории Куб ГТУ д.б.н. Ненько Н.Н. Наилучшие показатели на рострегулирующее действие и активность в условиях стресс-засухи отмечено для соединения 5, результаты испытаний представлены в таблице 3.
Таблица 3. Рострегулирующая активность
4-метилен-2-метил-2(фурил-2)этенил-1,3-диокослана
Соединение Длина проростков. % к контролю Масса проростков. % к контролю
Вода 100,0 100,0
Фуролан 122:4 123.5 118.9 111,3
2-метіш-4-метилен-2 [(2-фурил-2)]этенил-1.3 -диоксолан (5) 143,2 153,7 126,3 119,5
Антистрессовая активность
Фуролан 152.7 146.8 158,3 141,9
2-метіш-4-метилен-2 [(2-фурил-2)]этенил-1,3 -диоксолан (5) 163,1 160,8 141,8 134,8
Полученные результаты подтверждают перспективность синтеза фурановых 1,3-диоксоланов, в том числе содержащих ненасыщенные
связи, для химии биологически активных веществ, остаётся
перспективным направлением исследований.
Экспериментальная часть.
ИК спектры записаны на приборах иК-20 и 8рекотё-71 в области 650-3800 см-1, в вазелиновом масле или в СС14, призмы МаС1, КВг,ЫС1.
Спектры 1Н ЯМР сняты на приборе Тев1а-В8 567 А (100 МГц) для 5%-х растворов в СС14.
Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах БИиМ, пластины проявляли парами иода.
Синтез 2[Е-2-фурил]-2-метил-2-[Е-2(2-фурил)этенил]-4-хлорметил-1,3-
диоксолана-бесцветная жидкость, на воздухе приобретает жёлтый цвет, кип.140 0С/12мм рт. ст., ИК: 1589, 1496, 1442, 600 (фуран); 1202, 1160, 1047, 1007 см -1 (С-О-С-О-С). ЯМР 1Н(в СС1 4) 5 ,м.д. 7.41 с, 1Н, 5-Н-фуран; 6.21 (м, 4Н- и ЗН-фурана); 4.2-3.13 (м , 5Н , диоксолан: Н, СН2С1), 1.41 и 1.43 (2с,3Н, 2-СН3 (Z+E)). С11Н13 С103 (202,6); ИК, см'1: 729, 880, 1370, 1430, 1560, 3020 -фуран; 1660-этелиден; 1100,1130,1120,1075, 1160, 1180, 1190-( С-О-С-О-С); ПМР, 5 (I, Гц): 7,40 (б, 1Н, 5С-фуран), 6,25 с, 1Н, 3С-фуран) 6,21 с, 1Н, 4С-фуран; 6,31кв.,1Н, 18Гц, Сфуран-НС=С;,
5,95(кв.,1Н, 18Гц, =СН, этелиден); 4,15 м, 1Н, 10 Гц, 4С-Н диоксолана;
3,87 д, 3Гц, 3,78 д, 3Гц 1Н 5С-2Н диоксолан; 1,44 тр, 3Гц, 3Н, СН3 (Е+7).
Литература
1. Справочник пестицидов и агрохимикатов, разрешённых к прменению в РФ: М.,
1999.
2. Громачевская Е.В., Квитковский Ф.В., Усова Е.Б., Кульневич В.Г. Исследование в области фураноых ацетальных соединений. 13. Синтез и
структура 1,3-диоксацикланов на основе фурфурола и глицерина Химия гетероциклических соединений. 2004. № 8. С. 1137.
3. Косулина Т.П., Калашникова В.Г., Барчукова А.Я., Маслов С.В., Волкова О.В. Труды Куб ГТУ, т. XXI, Краснодар, 2005.- 269с.
4. Шкребец А.И. Синтез и свойства 2-5(фурил-2)-1,3-диоксацикланов. -Дисс. К.х.н.:Краснодар-1975.
5. Торклер Д.- Синтез и свойства 1-(5-Х-фурил-2)-2-(4,5 -полиметил-1,3-диоксациклонил-2)-этанов.- Дисс. К.х.н.: Краснодар-1980.
6. Беккер Г. И. и др. Органикум. T.II, М.: МИР.- 1979.-392с (стр. 268-269).
7. Гаврилова С.П., Бадовская Л.А., Кульневич В.Г. А. с. СССР 1549953; Б.И. №10 (1990).
8. Бадовская Л.А., Гаврилова С.П., Серкина Т.Г.- Синтез и свойства фурановых-
1.3-диоксоланов. Усовершенствованный способ синтеза фурановых 1,3-диоксоланов. Химия гетероциклических соединений.-Рига.-1993.-№ 3 .
9.Бадовская Л. А., Гаврилова С.П., Серкина Т.Г.- Синтез и свойства фурановых-
1.3-диоксоланов. Журнал. Химия гетероциклических соединений. Рига.-1993.-№ 3 .
10. Бадовская Л.А., Дедикова Т.Г., Митрофанова С.П, Косулина Т.П., Ненько Н. Н.- Средство для одновременной активации прорастания семян пшеницы и повышения устойчивости к водному стрессу № 2146447-Москва. - 2000 (патент). ; Б.И. № 6 (2001).
References
1. Spravochnik pesticidov i agrohimikatov, razreshjonnyh k prmeneniju v RF: M., 1999.
2. Gromachevskaja E.V., Kvitkovskij F.V., Usova E.B., Kul'nevich V.G.
Issledovanie v oblasti furanoyh acetal'nyh soedinenij. 13. Sintez i struktura 1,3-dioksaciklanov na osnove furfurola i glicerina
Himija geterociklicheskih soedinenij. 2004. № 8. S. 1137.
3. Kosulina T.P., Kalashnikova V.G., Barchukova A.Ja., Maslov S.V., Volkova O.V. Trudy Kub GTU, t. XXI, Krasnodar, 2005.- 269s.
4. Shkrebec A.I. Sintez i svojstva 2-5(furil-2)-1,3-dioksaciklanov. -Diss. K.h.n.:Krasnodar-1975.
5. Torkler D.- Sintez i svojstva 1-(5-H-furil-2)-2-(4,5 -polimetil-1,3-dioksaciklonil-2)-jetanov.- Diss. K.h.n.: Krasnodar-1980.
6. Bekker G. I. i dr. Organikum. T.II, M.: MIR.- 1979.-392s (str. 268-269).
7. Gavrilova S.P., Badovskaja L.A., Kul'nevich V.G. A. s. SSSR 1549953; B.I. №10 (1990).
8. Badovskaja L.A., Gavrilova S.P., Serkina T.G.- Sintez i svojstva furanovyh-1,3-dioksolanov. Usovershenstvovannyj sposob sinteza furanovyh 1,3-dioksolanov. Himija geterociklicheskih soedinenij.-Riga.-1993.-N 3 .
9.Badovskaja L.A., Gavrilova S.P., Serkina T.G.- Sintez i svojstva furanovyh-1,3-dioksolanov. Zhurnal. Himija geterociklicheskih soedinenij. Riga.-1993.-N 3 .
10. Badovskaja L.A., Dedikova T.G., Mitrofanova S.P, Kosulina T.P., Nen'ko N.N.-Sredstvo dlja odnovremennoj aktivacii prorastanija semjan pshenicy i povyshenija ustojchivosti k vodnomu stressu № 2146447-Moskva. - 2000 (patent). ; B.I. № 6 (2001).
