CC BY
58
УДК 547.876
РЕАКЦИИ ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИИ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ТИОКАРБАМИДАМИ И РОДСТВЕННЫМИ СИСТЕМАМИ
И.Н. Клочкова, A.A. Аниськов, И.И. Воронов,
A.A. Французов, A.A. Сазонов*
Саратовский государственный университет, кафедра органической и биоорганической химии *ЗАО«Нита-Фарм»
E-mail: irviksgsgu.ru * E-mail: [email protected]
Показаны пути синтеза гидрированных азинов и азолов, содержащих два и более гетероатомов, при взаимодействии карбонильных соединений различных рядов с тиокарбамидами и их производными в условиях основного и кислотного катализа.
Представлены теоретические и препаративные аспекты реакций образования функционально замещенных дигидропирими-динов, дигидротиазинов, пиразолинов, тиапирролинов и тиа-диазолинов.
© Ґ1.Ґ1. Клочкова, АА Лнпсьнов, П.П. Воронов, А.А. Французов, АД Сазонов, 2006
Reactions of Cyclocondensation of Carbonyl Compounds with Thiocarbamides and Related Systems
I.N. Klochkova, AAAniskov, 1.1. Voronov, A A. Frantsuzov, AASazonov
Paths of synthesis of the hydrogenated azines and the azoles containing two and more heteroatoms at interaction of carbonyl compounds of various lines with thiocarbamides and their derivatives in conditions of the basic and acid catalysis are shown. Are presented theoretical and preparative aspects of reactions of formation of functionally substituted dihydropyridines, hexahydrochinazolines, dihydro-thiazolines, pyrozolines, thiazolines and thiadiazolines.
Тиокарбамиды являются нуклеофильными реагентами с большими синтетическими возможностями, например в синтезе гидрированных азинов и азолов, представля-
ющих интерес как биологически активные вещества широкого спектра действия [1-5].
Нами изучены реакции циклоконденсации насыщенных и а,(3-непредельных карбонильных соединений с тиокарбамидами, тио-семикарбазидами, гуанидином. В качестве объектов гетероциклизации использовались алифатические, ароматические и гетероциклические карбонильные соединения, а также фурфурилиден(арилиден)кетоны циклического и ациклического строения, легко получаемые методом восстановительного аминиро-вания фурфурола в условиях каталитического или гидридного восстановления [6, 7]:
Аг
R = H, Me, Et, R1 = Me, Ph, ;R+R,=(-CH2-)5 (-CH2-)6
R2 - H, Me, R3 = Me, Ph; R2+R3= (-CH2-)3 (-CH2-)4 Ar = Ph, p-BrC6H4, p-N02C6I I4. p-N(Me)2C6H4, p-MeOC6H4; ÇK, ;
Азациклизация кетонов 2, 3, осуществляемая в присутствии этилата натрия, приводит к образованию фур ил-, фурфурилиденза-мещенных дигидропиримидинтионов 4, 5 и соответствующих гексагидрохиназолинов 6,7 [8].
Поскольку основной катализ способствует депротонированию тиомочевины, весь-
ма вероятно, что активированныи реагент атакует углеродный атом карбонильной группы аналогично другим азотистым нуклеофилам с последующим внутримолекулярным присоединением согласно приведенным схемам:
R4-H2,6-(Me)2C6HJ
Аналогично осуществляется гетероциклизация диенонов 3:
Ациклическое строение субстратов благоприятствует нуклеофильной атаке и приводит к увеличению выхода продуктов азаге-тероциклизации - от 45-48% для гексагид-рохиназолинтионов 5, 7 до 63-73% для ди-гидропиримидинов 4, 6, что соответствует прогнозу на основе оценки электростатического потенциала реакционных центров и оптимизации геометрии субстратов, свидетельствующей о нарушении копланарности в системе сопряженных связей ациклических субстратов. Вопрос о направлении азацикли-зации при использовании несимметричных субстратов был решен на основании анализа спектров ПМР продуктов реакции, расчетных данных, показавших энергетическое преимущество интермедиатов с участием бензи-лиденового реакционного центра и литературных аналогий [9].
В ИК-спектрах соединений 4-7 наблюдаются полосы поглощения в области валентных колебаний тиокарбонильной (1180-1210 см"1) и амидной (3240-3400 см-1) групп. В спектрах ПМР характеристическими явля-
ются сигналы метинового протона гетерокольца, геминального атому азота (4.80-5.10 м.д.), а также сигналы подвижных атомов водорода гетерокольца (8.75-9.20 м.д.), что доказывает преимущественное существование тиокарбонильной таутомерной формы гетероциклов 4-7 и позволяет отнести их к классу циклических тиомочевин.
Таким образом, нами показана возможность получения фурил(фурфурилиден)заме-щенных циклических тиокарбамидов дигид-ропиримидинового и гексагидрохин&золино-вого рядов на основе фурановых халконов и разработаны препаративные методики циклоконденсации последних с тиомочевинами.
При кипячении спиртовых растворов фурфурилиденкетонов с гуанидином в присутствии основания (30% раствор ЫаОН, триэтил-амин, этилат натрия) образуются 2-иминодигидропиримидины 8 и 2-имино-гексагидрохиназолины 9. Наилучшие результаты наблюдаются при использовании этила-та натрия. Выход целевых продуктов в этом случае достигает 68-72% [10, 11]:
Отнесение к преимущественной тауто-мерной форме сделано на основании сравнительного анализа спектральных характеристик. Характеристичным для всех дигидро-пиримидин-2-иминов 8 и гексагидрохиназо-лин-2-иминов 9 является наличие раздельных сигналов протонов при атомах азота. Подвижные протоны гетерокольца резонируют в сильном поле (с 2Н 1.98-2.21 м.д.), имид-ный протон дает сигнал в слабом поле (с 1Н 7.60-7.91 м.д.), что является спектральным доказательством преимущественного существования енаминной 8, 9, а не иминной 8 , 9 таутомерной формы и позволяет классифицировать полученные соединения как 2-иминодигидропиримидины и 2-иминогекса-гидрохиназолины. В ИК-спектрах гетероциклов 8, 9 наблюдаются полосы поглощения высокой и средней интенсивности в области валентных колебаний вторичной аминогруппы (3419-3249 см“1) и отсутствует поглощение, связанное с валентными колебаниями группы МН2 (две полосы уКН2 в высокочастотной области спектра), что свидетельствует о существовании этих соединений в твердом состоянии исключительно в енаминной форме с экзоциклической кратной связью и исключает существование таутоме-
ров с внутрициклической связью С=Ы (8”, 8**, 9*, 9**, 9***).
Таким образом, нами разработана методика получения фурил- и фурфурилиден-замещенных 2-иминодигидропиримидинов и 2-1 иминогексагидрохиназолинов.
Циклоконденсация халконов с тиосеми-карбазидами в зависимости от условий приводит к получению гетероциклических продуктов разных типов, содержащих два и более атомов азота. Наличие функционального замещения в молекулах этих гетероциклов определяет их высокую реакционную способность, а введение фармакофорных фрагментов расширяет границы медико-биологических возможностей.
При кипячении кетонов 2 с тиосемикар-базидом в спиртовом растворе в течение 3-5 ч при температуре 75-80°С без активации реагента образуются соответствующие тиокар-базоны 10, 11 с выходами до 84%, которые выкристаллизовываются из раствора при охлаждении реакционной смеси. При более длительном (12-15 ч) кипячении в изопропиловом спирте в присутствии триэтиламина происходит азациклизация с образованием Тч1-тиокарбамоилпиразолинов 12, 13 с выходами 45-65%:
Р3 [ЬЫНМСБМН
Н2= Н, Ме
Я3= Ме, РЬ; Я2+Р3=(-СН2-)з,(-СН2-)4
1°, (С2Н5^
В случае фурфурилиден(арилиден)кето- Состав и строение карбазонов 10, 11 и
нов 3 препаративно выделить продукты аза- пиразолинов 12, 13 подтверждены данными
циклизации не удалось вследствие сильного элементного анализа ИК-, ЯМР *Н, С-спект-
осмоления реакционных смесей при дли- роскопии [12]. В спектрах ПМР характери-
тельном нагревании. стачными являются сигналы протонов тио-
Хпмґія
37
карбамидного фрагмента, дающие раздельные сигналы для первичной (9.32-10.55 м.д.) и вторичной (1.8-2.0 м.д.) тиоамидных
групп. В спектрах ЯМР 13С характеристичным является сигнал а-углеродного атома боковой цепи относительно фуранового цикла. В пиразолинах этот атом является насыщенным и дает резонансный сигнал в сильном поле (51.6-53.9 м.д.), тогда как в тиокарбазо-нах 8р2-гибридизованные а,(3-углеродные атомы боковой цепи резонируют в области (115-156 м.д.).
Таким образом, установлено, что циклоконденсация фурфурилиденкетонов с тиосе-микарбазидами в присутствии органического основания приводит к образованию фурфу-рилидензамещенных N - карбамо ил пиразол и но в.
Взаимодействие кетонов 2, 3 с тиокар-бамидами в кислых средах осуществляется с участием сернистого нуклеофильного центра [13, 14], что приводит к образованию производных дигидро-1,3-тиазинового ряда с выходами 45-68% для продуктов ациклического строения 14,15 и 25-32% для соединений 16,17:
я2 ^
К4НЫС8Ы112
0М50, і - РгоН, Н +
Я2+К3=(-СН2-)з, (-СН2-)2
К4-1 і, РИ, 2,6 - (Ме)2С6Н3, X3
п=1,2
И2 = Н, Ме Я-’= Ме, Ріі в
К4НЫС8НН
ОМБО, Н + К2+1Г=(-СН2-)4
14
Образование продукта гетероциклизации при взаимодействии с сопряженными субстратами бинуклеофильных реагентов разной природы может протекать по различ-
ным схемам, включающим постадийное или синхронное нуклеофильное взаимодействие азотистого и сернистого нуклеофилов с реакционными центрами субстрата.
Наиболее вероятным, на наш взгляд, яв- карбонильного атома углерода азотистым
ляется присоединение тиолят-аниона к со- нуклеофильным центром реагента согласно
пряженной кратной связи халкона и атака представленным ниже схемам:
К4Н1\1^^8 ьг
1 -ІГ
N142
,БН ЫН2
ЫН2
Аналогично для дифурфурилиден(арилиден)кетонов 3 циклоконденсация может осуществляться по двум направлениям:
Строение гетероциклических продуктов 15-17, а следовательно, и схема гетероциклизации установлены на основе данных спектроскопии ЯМР ]Н, 13С.
Так, в спектрах ЯМР С 2-иминодигид-ротиазинов 14-17 имеются характеристические сигналы Бр^-гибридизованных атомов углерода гетерокольца, находящихся в а-по-
ложении к атому серы в области 35.3-39.2 м.д. Соответствующие сигналы атомов углерода в циклических мочевинах 4, 5 находятся в интервале 50.3-57.5 м.д. Наличие в спектрах ПМР М-замещенных иминотиазинов сигнала подвижного атома водорода, исчезающего при добавлении 020, в интервале 2.0-2.2 м.д. свидетельствует о преимущественном существовании дигидрогиазинов 14-17 в енаминной, а не иминной форме. Наличие двух раздельных сигналов групп ТЫН с химическими сдвигами 9.2, 2.0 м.д. од-
нозначно подтверждает экзоциклическии характер иминной связи, что соответствует структурам 14-17.
Нами изучены реакции циклоконденсации семикарбазонов карбонильных соединений 1 и 2 в кислых средах. Модификация метода [15, 16] позволило расширить препаративные возможности реакции, что привело к увеличению выхода целевых продуктов и получению неизвестных ранее тиапирроли-нов 18 и тиадиазолинов 19 [17]:
Ьг=Ме
мымнсячн,
Я'=-Н. Ме, ГА
Н2СЧ
\^он АгЫ=С(8Н)МЬ + ]
Я
хо
К + Я1=(-СН2-)5,(-СН2-)6;
Аг = РИ, 2,6-(Ме)2С6Н3 , Тд
Г\-
-Н20 аиГ"Й
19 75 - 85 %
18
60 - 83 %
Установлено, что гетероциклизация тио- нием кратной связи и приводит к образова-
семикарбазонов а,(3-непредельных кетонов нию 2-фурфурилидентиадиазолинов 20:
фуранового ряда осуществляется с сохране-
р3 м-ьм-кхж,
АсоО
# = 4 Ме;
Я^Ме, РЬ; ^+^ = (-0-^)4
Ру
ЖДс
Состав и структура гетероциклов 18-20 подтверждена данными элементного анализа, ИК, ЯМР ’Н, 13С спектроскопии.
Таким образом, показана возможность селективного формирования дигидропири-мидинового, гексагидрохиназолинового, ди-
гидротиазинового, пиразолинового, тиазоли-нового и тиадиазолинового циклов при взаимодействии карбонильных соединений различных рядов с тиокарбамидами и их производными.
Библиографический список
1. Klochkova I.N., Semenova N.N. Perhydroazoles and per-hydroazoles: Synthethis and Applications (review) // Selected Method for Synthesis and Modification of Heterocyclcs i lid. V.G. Kartsev. М.: IBS Press, 2002. V.l. P. 189-208.
2. Клочкова И.Н. Химия гидрированных азолов и азинов. Саратов: Научная книга, 2006.
3. Сазонов A.A., Французов A.A., Клочкова И.Н. Новые гетероциклические соединения в качестве химических регуляторов растительного морфогенеза // Вести. СГАУ. 2005. №2. С.24-26.
4. Крючкова И.Н., Семенова H.H., Сазонов А.Л. Синтез и биологическая активность функционально замещенных гетероциклических соединений пергидроазиновых и -азоло-вых рядов // Азотсодержащие гетероциклы и алкалоиды / Под ред. В.Г. Карцева, Г.А. Толстикова. М.: Иридиум-Пресс, 2001. Т.1. С.435-439.
5. Клочкова И.H., Семенова H.H., Сафонова A.A. Поиск потенциальных ингибиторов холинэстеразы среди функционально замещенных пирролидинов и пиперазинов // Хим.-фарм. журн. 1999. №12. С.12-15.
6. Кпочкова И.Н. Восстановительное аминирование амино-и оксофуранов - перспективный метод синтеза гидрированных азолов и азинов // Изв. Сарат. ун-та. Сер. Химия. Биология. Экология. 2005. Т.5, вып.1. С.19-25.
7. Клочкова И.Н, Сазонов A.A. 2-(п-Бромбензилиден)-6-фурфурилиден-циклогексанон и 4-(п-бромфенил)-8-фур-фурилидеи-3,4,5.6,7,8-гексагидро-2-(1Н)-хиназолинтион // Кислород и серусодержащие гетероциклы / Под ред. В.Г. Карцева. М.: IBS Press, 2003. Т.2. С.288-289.
8. Клочкова И.H., Сазонов A.A. Реакция оксо- и аминофу-ранов с (тио)карбамидами // Кислород и серусодержащие гетероциклы / Под ред. В.Г. Карцева. М.: IBS Press, 2003. Т.2. С. 107-110.
9. Кривенько А.П., Запара А.Г., Иванников A.B., Клочкова И.Н. Фурфурилиденцикланоны в реакциях с гидразинами // ХГС. 2000. №4. С.471-474.
10. Сазонов A.A., Клочкова ИИ. Фурфурилиден(арилиден) кетоны в синтезе циклических карбамидов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. науч. тр. / Под ред. А.П. Кривенько. Саратов: Научная книга, 2004. С.254-256.
11. Клочкова H.H., Сазонов A.A. Направленный синтез прак тически полезных пергидроазолов и -азинов на основе фураповых веществ // Достижения и перспективы химической науки: Материалы XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань, 2003. Т.1. С.407.
12. Сазонов A.A. Синтез функционально замещенных гидрированных азинов и азолов на основе фурановых веществ: Дис. ... канд. хим. наук. Саратов, 2005.
13. Кпочкова И.Н, Сазонов A.A. Синтез соединений 1,3,5-гексагидротриазинового и 1,3,5-тетрагидротиадиазиново-го рядов с использованием (тио)карбамидов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. №3. С. 106-108.
14. Сазонов A.A., Французов A.A., Клочкова И.Н. О взаимодействии фурфурилиденкетонов с тиокарбамидами // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. №3. С. 127-128
15. Бакибаев A.A., Яговкин А.Ю., Вострецов С.Н. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений с использованием мочевин и родственных соединений // Успехи химии. 1998. Т.67, №4. С.333-352.
16. Andreas S., Schmitz E., Sceboth H. 4-Acyl-2-acvlamino-4,5-dihydro-l,3,4-thiadiasole durch Acylierung von Thiose-micarba-zoncn //J. Pract. Chem. 1986. Bd.328. S.205-214.
17. Аниськов A.A., Воронов ИИ. Синтез соединений тиа-пиразолинового и тиадиазолинового рядов с использованием тиокарбамидов // Материалы Междунар. конф. студ. и асп. по фундаментальным наукам «Ломоносов-2006». М.: Изд-во Моск. ун-та, 2006. С. 128.
Химия
41
