Синтез дипептидного и углеводного производных ивермектина В1 Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Макролиды

Macrolides

iVJaKporaTepoLii/JKj-JbJ

Статья

Paper

http://macroheterocycles.isuct.ru

DOI: 10.6060/mhc160644s

синтез дипептидного и углеводного производных ивермектина В1

Ю. Л. Себякин,а А. А. Лосева,a@ У. А. Буданова^ А. В. Любешкинь

Московский технологический университет, Институт тонких химических технологий, 119571 Москва, Россия ьИнститут органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, 119991 Москва, Россия @E-mail: c-221@yandex.ru

Осуществлен синтез дипептидного и углеводного производных ивермектина В1, обладающих потенциальной биологической активностью.

Ключевые слова: Авермектин В1, дипептид OrnHis, ивермектин, «clicks-химия, лактоза.

synthesis of Dipeptide and Carbohydrate Ivermectin B1 Derivatives

Yu. L. Sebyakin,a A. A. Loseva,a@ U. A. Budanova,a and A. V. Lubeshkinb

Moscow State Technological University, Institute of Fine Chemical Technologies, 119571 Moscow, Russia bN.D. Zelinsky Institute of Organic Chemistry of Russian Academy of Sciences, 119991 Moscow, Russia @Corresponding author E-mail: c-221@yandex.ru

A significant number of macrocyclic drugs are currently on the market, predominantly of natural product origin with complex structures. These drugs have a size of macrocycle more than twelve atoms. Because of their size and complexity they can engage targets through numerous and spatially distributed binding interactions, thereby increasing both binding affinity and selectivity. Furthermore, cyclization provides a degree of structural pre-organization that may reduce the entropy cost of receptor binding as compared to linear analogues. Cyclization has a favorable impact on other essential properties required for drugs, such as membrane permeability, metabolic stability and over all pharmacokinetics. However, significant progress has recently been made, what increased the synthetic tractability of the macrocycles. Most of these are used in the treatment of infections of viral and bacterial origin, helminthiasis or fungi. The current dataset reveals that macrocycles are still predominantly developed for use in oncology and infection, just as registered macrocyclic drugs. Furthermore, there is evidence for positive effects of pharmacophoric nitrogen-containing (hydrazide, amine, amide, pyrrolidone, pyrrolizidine, oxazole, etc.) fragments in the macrolide molecules on identification or intensification of anti-inflammatory, analgesic, antiviral and antimicrobial, fungicidal, anticancer and anti-tumor as well as immunomodulating activities. One of such compounds is ivermectin B1 - semisynthetic macrolide. Ivermectin is macrocyclic lactones derived from the bacterium Streptomyces avermitilis. It is a mixture of 22,23-dihydroavermectin B1. Ivermectin is an avermectin which a group of pentacyclic sixteen-membered lactones (i.e. a macrocyclic lactone disaccharide). It is a broad-spectrum antiparasitic agent. Ivermectin mainly used for humans in the treatment of onchocerciasis, but is also effective against other worm infestations, and some epidermal parasitic skin diseases, including scabies. It kills parasites by interfering with their nervous system and muscle function due to its ability to bind to the glutamate-gated chloride channels. It has a low toxicity for warm-blooded, high stability, the intensity of antiparasitic and broad spectrum of activity, including antiviral activity against various flaviviruses and alphaviruses. There is also information about the anticancer properties of ivermectin. The presence of reactive centers allows using of a series of chemical reactions and synthesizes new derivatives by introducing various groups. In this article, synthesis of macrolides with potential biological activity based on ivermectin derivatives with dipeptide and carbohydrate was described. The basis of synthesis is the reaction of 1,3-dipolar cycloaddition, the main characteristics

of which are a high reaction rate, regiospecificity, high yields and mild conditions. This method of "click"-chemistry widely used in differentfields ofbioorganic chemistry represents the conjugation of two blocks. The first one is propargyl ether of N-(tert-butyloxycarbonyl)-L-ornityl-L-histidine. The second block is azide-containing ivermectin derivative. By similar conjugation of hydrophilic component l-O-propargyl-4-O-fi-D-galactopyranosyl-a-D-glucopyranoside and azide-derivative of ivermectin new macrolide with moiety of carbohydrate was synthesized. New conjugates extend the range of available products and improve their water solubility significantly facilitates biochemical studies to determine the biological activity of the compounds.

Keywords: Avermectin B1, dipeptide OrnHis, ivermectin, "click"-chemistry, lactose.

Введение

В настоящее время на рынке существует значительное количество макролидных препаратов, в основном природных, со сложными структурами. Макроцикличе-ские препараты, используемые человеком, имеют размер более 12 атомов. Из-за своего размера и сложности они могут поражать цели с помощью многочисленных и пространственно распределенных связывающих взаимодействий, тем самым увеличивая как сродство связывания, так и селективность.[1] Форма макроциклов не является полностью жесткой, проявляется достаточная гибкость, а циклизация оказывает благоприятное воздействие на такие необходимые для лекарственных средств свойства, как проницаемость мембраны и стабильность фармако-кинетики.[2] В последнее время значительно возрос интерес к полусинтетическим макролидам. Большинство из них используется для лечения различных инфекций вирусного и бактериального происхождения,[3] гельмин-тозов и грибковых поражений.[4] Кроме того, имеются данные о положительном влиянии дополнительных фармакофорных азотсодержащих фрагментов в молекулах макролидов на проявление или усиление противовоспалительной, анальгетической, противовирусной, антимикробной и противоопухолевой, а также иммуно-модулирующей активности.[5,6]

Одним из таких соединений является макролид - ивермектин В1 - полусинтетический авермектин, который представляет собой смесь 22,23-дигидроавермек-тинов В1 (1а,Ь), основой которого является 16-членное лактонное кольцо.[7]

1а Я = СН3

1Ь Я = С2Н5

Ивермектин В1 отличается низкой токсичностью для теплокровных, высокой стабильностью, интенсив-

ностью противопаразитарной активности и широким спектром действия, включая противовирусную активность.18121

В данной работе осуществлен синтез новых производных ивермектина 1b на основе углеводов и аминокислот, которые расширяют диапазон имеющихся препаратов и позволяют повысить их водорастворимость, что значительно облегчает проведение биохимических исследований по определению биологической активности соединений.

Экспериментальная часть

Спектры Щ ЯМР снимали в дейтерохлороформе на импульсном ЯМР-спекгрометре «BrakerWM-400" (Германия) с рабочей частотой 400 МГц. Внутренний стандарт - гекса-метилдисилоксан. ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре (модель EQUINOX 55, фирма «Bruker», Германия). Масс-спектры получены на времяпролетном масс-спектрометре VISION 2000 методом MALDI с использованием в качестве матрицы дигидроксибензола (DHB). Тонкослойную хроматографию проводили на пластинках Сорбфил (Краснодар) в системах растворителей: (А) толуол-этилацетат 1:1; (Б) толуол-этилацетат 4:1; (В) толуол-этилацетат 20:1; (Г) хлороформ-метанол 8:1; (Д) хлороформ-метанол 1:1; (Е) толуол-аце-тонитрил 6:1. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле Acros 0.060-0.200 мм, 60 А (Бельгия), высота слоя сорбента 220 мм, диаметр колонки 20 мм. Обнаружение пятен веществ по ТСХ осуществляли нагреванием над пламенем спиртовки. Вещества, содержащие кратные углерод-углеродные связи обнаруживали раствором перманганата калия. Вещества, содержащие свободные аминогруппы обнаруживали 5 %-ным раствором нингидрина с последующим нагреванием до 50-80 °С.

Пропаргиловый эфир N-(mpem-6ymnnoKcnmp6omn)-L-гистидина (3). К раствору 1.50 г (5.9 ммоль) N-^прет-бутилоксикарбонил)-Ь-гистидина (2) в 25 мл тетрагидрофурана добавляли 0.68 мл (11.7 ммоль) пропаргилового спирта и раствор 1.82 г (8.9 ммоль) Д^-дициклогексилкарбодиимида в 25 мл тетрагидрофурана и каталитическое количество 4-(N,N-диметиламино)пиридина. Смесь перемешивали на магнитной мешалке 10 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Продукт выделяли при помощи колоночной хроматографии в системе В. Получали 0.88 г (50.9 %) аморфного соединения (3), Rf 0.71 (А). Щ ЯМР (CDCl3,) 5 м.д.: 1.62 (c, 9H, CH3); 2.47 (т, 1H, C=CH, J=7.3 Hz); 2.93 (м, 2H, CH2); 3.50 (м, 1H, CH); 4.10 (м, 1H, CH); 4.75 (д, 2H, CH2OOC, J=4.3 Hz); 5.75 (д, 1H, NH, J=4.5 Hz); 7.17 (с, 1H, CH); 8.00 (с, 1H, CH).

Пропаргиловый эфир L-гистидина (4). К раствору 0.40 г (1.36 ммоль) соединения 3 в 5 мл хлороформа добавляли 5 мл (68 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу выдерживали на магнитной мешалке 1 ч при комнатной

температуре, добавляли 3 мл 10 %-го раствора NaHCO3, продукт выделяли экстракцией этилацетатом, растворитель отгоняли в вакууме. Получали 0.20 г (76.9 %) аморфного соединения, Rf 0.10 (Д). Щ ЯМР (CDCl3) 5 м.д.: 2.50 (т, 1H, C=CH, J=7.3 Hz); 2.92 (м, 2H, CH2); 3.08 (м, 1H, CH); 3.96 (м, 1H, CH); 4.72 (д, 2H, CH2OOC, J=4.3 Hz); 5.73 (д, 1H, NH, J=4.3 Hz), 6.98 (с, 1H, CH); 77 8 (с, 1H, CH).

Пропаргиловый эфир ^(ди-трет-бутилоксикарбонил)^-орнитил^-гистидина (5). К раствору 0.45 г (1.39 ммоль) Л?-(ди-трет-бутилоксикарбонил)-орнитина в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли 0.22 г (1,9 ммоль) (^гидрокси)сукцинимида, раствор 0.20 г (1.04 ммоль) пропаргилового эфира L-гистидина (4) в 5 мл тетрагидрофурана и раствор 0.33 г (1.6 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида в 3 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали на магнитной мешалке при температуре 0 °С в течение суток. Выпавший осадок дициклогексилмочевины отфильтровали. Контроль за реакцией производили по данным ТСХ в системе (А). Продукт 5 выделяли при помощи колоночной хроматографии в системе (С). Получали 0.14 г (28 %) аморфного соединения, Rf 0.83 (А). Щ ЯМР (CDCl3) 5 м.д.: 1.24 (c, 18H, CH3); 1.75 (м, 2H, CH2); 1.85 (м, 2H, CH2); 2.00 (т, 1H, C=CH, J=7.5 Hz); 2.85 (с, 2H, CH2N); 3.43 (м, 1H, CH); 3.68 (м, 2H, CH2); 4.05 (м, 1H, CH); 4.15 (д, 2H, CH2OOC, J=4.3 Hz); 4.24 (м, 1H, CH); 5.75 (д, 1H, NH, J=4.35 Hz); 6.68 (т, 1H, NH, J=3.8 Hz); 6.57 (c, 1H, NHCO); 7.53 (с, 1H, CH); 7.73 (с, 1H, CH).

5-Хлорацетат ивермектина (6). Ивермектин (5.15 г, 6.0 ммоль) растворяли в 70 мл безводного хлористого метилена, после чего добавляли к полученному раствору пиридин (2.3 мл, 30 ммоль). Хлорангидрид хлоруксусной кислоты (1.2 мл, 15 ммоль) растворяли в 30 мл хлористого метилена. Оба раствора охлаждали до -15 °C, после чего смешивали их при перемешивании. Реакционную массу перемешивали 3 суток, затем промывали раствор 100 мл воды и дважды 100 мл 1 %-ого раствора соляной кислоты, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Остаток (5.5 г) чистили на колонке с силикагелем, элюируя продукт последовательно системами гексан-этилаце-тат 2:1, гексан-этилацетат 1:1 и гексан-этилацетат 1:2. Получали 3.3 г продукта (58 %). 1Н ЯМР (CDCl3) 5 м.д.: 0.88-0.98 (10Н, м, 18-СН, 27-СН3, 29-СН3, 24а-СН3), 1.17 (3Н, д, 12а-СН3, J=6.5 Hz), 1.23 (3H, д, 5а'-Ш3 J=6.5 Hz), 1.26 (3H, д, 5а"-СН3, J=6.5 Hz), 1.42-1.50 (5H, c, 14а-Ш3, 22-СН, 23-СН), 1.52-1.79 (9Н, м 2''-СН, 2'-СН, 20-СН, 16-СН, 18-СН, 22-СН, 23-СН, 28-СН2), 1.83 (3H, с, 4а-CH3), 2.05-2.25 (3H, м, 20-СН, 24-СН, 2'-CH), 2.29-2.49 (4Н, м, 2"-СH, 12-CH, 26-СH, 16-СH), 3.17 (1H, м, 4"-CH), 3.25 (1H, м, 4'-CH), 3.39 (1H, м, 2-СH), 3.41 (3H, c, 3"-OCH3), 3.46 (3H, c, 3'-OCH3), 3.49-3.95 (7H, м, 5"-CH, 5'-СH, 3"-СH, 3'-СH, 25-СН, 17-СН, 13-СН), 4.05-4.20 (3H, м, 6-CH, СН2а), 4.53 (1H, м, 1'-CH), 4.66 (2H, м, 8а-Ш2), 5.03 (1H, м, 3-CH), 5.15 (1H, м, 15-H), 5.27-5.30 (2H, м, 19-CH, 1"-CH), 5.38 (3H, м, 5-OH, 7-OH, 4"-OH), 5.48-5.57 (2H, м, 9-CH, 5-CH,), 5.73-5.78 (2H, м, 10-CH, 11-CH). Масс-спектр, m/z: 951.51 ([M]+H+). Вычислено: 951.48.

5-Азидоацетат ивермектина (7). Азид натрия (1.0 г, ~15 ммоль) растворяли в 15 мл ДМСО при 70 °C, после чего к полученному раствору при той же температуре прибавляли 5-хло-рацетат ивермектина (2.85 г, 3.0 ммоль) и перемешивали 4 ч. Затем реакционную массу разбавляли 150 мл воды, продукт экстрагировали эфиром (2'50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Получали 2.55 г соеинения (7) (89 %). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 м.д.: 0.88-0.98 (10Н, м, 18-СН, 27-СН3, 29-СН3, 24а-СН3), 1.17 (3Н, д, 12а-СН3, J=6.5 Hz), 1.23 (3H, ^ 5а'-CH3 J=6.5 Hz), 1.26 (3H, д, 5а"-СН3, J=6.5 Hz), 1.42-1.50 (5H, с, 14а-Ш3, 22-СН, 23-СН), 1.52-1.79 (9Н, м 2''-СН, 2'-СН, 20-СН, 16-СН, 18-СН, 22-СН, 23-СН, 28-СН2), 1.83 (3H, с, 4а-Ш3), 2.05-2.25 (3H, м, 20-СН, 24-СН, 2'-CH), 2.29-2.49 (4Н, м, 2"-CH, 12-CH, 26-CH, 16-CH), 3.17 (1H, м, 4"-CH), 3.25 (1H, м, 4'-CH), 3.39

(1Н, м, 2-СН), 3.41 (3Н, c, 3"-ОСН3), 3.46 (3H, c, 3'-OCH3), 3.49-3.95 (7H, м, 5"-СН, 5'-СН, 3"-СН, 3'-СН, 25-СН, 17-СН, 13-СН), 4.05-4.20 (3H, м, 6-СН, СН2С1), 4.53 (1H, м, 1'-СН), 4.66 (2Н, м, 8а-СН2), 5.03 (1Н, м, 3-СН), 5.15 (1Н, м, 15-Н), 5.27-5.30 (2Н, м, 19-СН, 1"-СН), 5.38 (3Н, м, 5-ОН, 7-ОН, 4"-ОН), 5.48-5.57 (2Н, м, 9-СН, 5-СН,), 5.73-5.78 (2Н, м, 10-СН, 11-СН).

Дипептидное (Boc2OrnHis) производное ивермектина B1 (8). К раствору 0.14 г (0.27 ммоль) соединения (6) в 5 мл этилацетата добавляли раствор 0.26 г (0.28 ммоль) соединения 7 в 5 мл этилацетата, каталитические количества CuI и N,N-диизопропилэтиламина. Реакционную массу выдерживали на магнитной мешалке 20 ч при комнатной температуре. Продукт выделяли при помощи колоночной хроматографии в системе В. Получали 0.10 г (28.6 %) соединения 8 в виде белого кристаллического вещества, Rf 0.22 (А), tm 240-242 °С, плавится с разложением. ИК vmax см-1: 2932 (С-Н), 1743 (COO), 1642 (C=O), 1572 (N-Н), 1462т(СН2), 1378 (N=N), 1223 (C-N), 1065 (с-О). Масс-спектр, m/z: 1489.89 ([M]+Na+). Вычислено: 1489.81.

Бис-трифторацетатная соль дипептидного (OrnHis) производного ивермектина B1 (9). К раствору 10 мг (0.007 ммоль) соединения 8 в 0.1 мл хлороформа добавляли 0.1 мл (0.67 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную массу выдерживали на магнитной мешалке 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли в вакууме. Получали 8 мг (100 %) аморфного соединения, Rf 0.18 (Д). Масс-спектр, m/z: 1379.53 ([М]+Н+). Вычислено: 1379.59.

2,3,6,2',3',4',6'-Гепта-O-ацетил-1-О-пропаргил-4-О-ß-D-галактопиранозил-a-D-глюкопиранозид (11). К раствору 1.07 г (1.56 ммоль) 1,2,3,6,2',3',4',6'-окта-О-ацетил-4-О^-Э-галактопиранозил-а^-глюкопиранозида (10) в 10 мл безводного хлороформа прибавляли 0.39 мл (3.07 ммоль) эфиратного комплекса трехфтористого бора. Через 15 мин к реакционной смеси прибавляли 0.18 мл (3.07 ммоль) пропаргилового спирта и выдерживали 24 ч при 40 °С. Контроль за ходом реакции осуществляли по данным ТСХ в системе (А). Затем реакционную массу нейтрализовывали 25 % раствором аммиака. Раствор промывали 3x100 мл воды, органический слой сушили, растворитель удаляли в вакууме. Образовавшееся после обработки реакционной массы масло хроматографировали на колонке, элюируя системой растворителей (Е). Получали 0.80 г (81 %) кристаллического вещества, R 0.7 (А), t 53-54 °С. ИК v см-

г ^ ' t V ^'пл. max

1: 3268 (=С-Н), 2844 (С-Н), 2086 (С=С), 1743 (С=О), 1432 (СН2), 1222 (С-О), 1137-980 (С-О, 4 полосы, углеводный скелет). 1Н ЯМР (CDCl3) 5 м.д.: 1.99, 2.05, 2.06, 2.10, 2.13, 2.16, 2.19 (с, 21Н, СОСН3), 2.46-2.49 (т, 1Н, С=СН, J=7.3 №), 3.98-4.05 (м, 2Н, Н-6), 4.12-4.19 (м, 4Н, Н-5, Н-5', Н-6), 4.25-4.30 (д, 2Н, СЯ2С=СН, СН3 J=5.4 №), 4.48 (т, 1Н, Н-1', J12 8.0 Гц), 4.52 (т, 1H, H-1, J12 7.44 Гц) , 4.46-4.53 (м, 2Н, Н-6'), 4.85-4.99 (м, 2Н, Н-2, Н-2')1_5.10-5.22 (м, 2Н, Н-3, Н-4'), 5.26-5.30 (м, 2Н, Н-3', Н-4).

1-О-Пропаргил-4-О-ß-D-галактопиранозил-a-D-глюкопиранозид (12). К раствору 300 мг (0.521 ммоль) 0-(2,3,6,2',3',4',6'-гептаацетил)-1-0-пропаргилактозида (11) в 8 мл безводного метанола при перемешивании при комнатной температуре прибавляли 0.1 мл свежеприготовленного 0.1 М раствора метилата натрия в метаноле и перемешивали в течение 1 ч. Обессоливали раствор ионообменной смолой КУ-2 (Н+-форма), отфильтровывали и удаляли растворитель в вакууме. Получали 0.16 г (95 %) 1-О-пропаргиллактозида (12), Rf 0.4 (Д). ИК vmax см-1: 3343 (О-Н), 3292 (=С-Н), 2900 (С-Н), 2117 (С=С), 1420т(СН2), 1126-969 (С-О, 4 полосы, углеводный скелет).

Углеводное производное ивермектина B1 (13). К раствору 0.16 г (0.40 ммоль) соединения 12 в 5 мл метанола добавляли раствор 0.19 г (0.20 ммоль) соединения 7 в 5 мл метанола, каталитические количества CuI и Д^диизопропилэтиламина.

^СГ^ NH4 JL

ЮН

Л í

er NH4 1

ol ^

(2)

-NH DCC, DMAP

CF,COOH

-NH

(З)

h2n.

NH

>

(4)

HONSuc, DCC, Boc2Orn

O NH

"NH

(5)

NH

>

(8)

CF3COOH

HO

(9) NH

i N

nh2

nh2

Схема 1.

Реакционную массу выдерживали на магнитной мешалке 24 ч при комнатной температуре. Продукт выделяли при помощи колоночной хроматографии в системе Е. Получали 0.08 г (30.2 %) соединения 13, Rf 0.22 (А). ИК vmax см-1: 3414 (ОН), 2969, 2924, 1447 (С-Н), 1382 (N=N), 1262 (C-N), 1162-759 (С-О). Масс-спектр, m/z: 1337.65 (М+), вычислено 1337.51.

Результаты и обсуждения

Синтез дипептидного производного ивермектина 9 осуществлен по Схеме 1.

В основу синтеза положена реакция 1,3-диполярно-го циклоприсоединения двух блоков (5 и 7), которая относится к методам «сИск»-химии. Она протекает с высокой скоростью, региоспецифичностью, характеризуется большими выходами и мягкими условиями.113151

Первый блок 5, представляющий собой про-паргиловый эфир Ж-(ди-трет-бутилоксикарбонил)-L-орнитил-L-гистидина, получали активацией Л-(ди-трет-бутилоксикарбонил)-Ь-орнитина (Л-гидрокси) сукцинимидом и последующим добавлением пропар-гилового эфира L-гистидина (4). Структура соединения 5 подтверждена данными 1Н ЯМР спектроскопии. В 1Н ЯМР спектре соединения 5 наблюдали сигналы протонов двух трет-бутильных групп (1.24 м.д., с, 18Н СН3), а также сигнал протонов ацетиленовой группировки (2.00 м.д., т, 1Н, ССН).

Вторым блоком, содержащим в своем составе азид-ную группировку, является соединение 7. Для его получения ивермектин 1Ь обрабатывали хлорангидридом хлоруксусной кислоты в присутствии пиридина. На полученное хлорпроизводное 6 действовали азидом натрия в ДМСО, после окончания реакции смесь разбавляли водой и экстрагировали продукт эфиром. Структуру полученного соединения 7 подтверждали данными 1Н ЯМР

спектроскопии и масс-спектрометрии. В масс-спектре присутствовал пик протонированной молекулы.

Конъюгацию блоков 5 и 7 выполняли по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, которую проводили в хлороформе в присутствии катализатора CuI и основания диизопропилэтиламина.

Продукт 8 выделяли при помощи колоночной хроматографии в системе толуол-этилацетат, 4:1. Выход продукта составил 28.6 %. Структуру полученного соединения 8 подтверждали при помощи данных ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

В ИК-спектре соединения 8 наблюдались полосы поглощения, характерные для азидных группировок (1378 см-1 N=N) и (1223 см-1 C-N) исходного соединения 9, а также первая (1642 см-1 С=О) и вторая (1572 см-1 N-H) амидные полосы.

В масс-спектре MALDI присутствовал пик молекулярного иона m/z 1489.886.

Конечное соединение 9 в виде трифторацетатной соли получали удалением да/>еда-бутилоксикарбонильной защитной группировки соединения 8 действием 50 % раствора трифторуксусной кислоты. Структуру соединения подтверждали при помощи данных масс-спектрометрии. В масс-спектре присутствовал пик молекулярного иона m/z 1379.53.

Аналогичным образом осуществлен синтез углеводного производного ивермектина 13 (Схема 2):

Для синтеза гидрофильной компоненты 12 1,2,3,6,2',3',4',6'-окта-О-ацетил-4-О^-Э-галактопира-нозил-а-Э-глюкопиранозид (10) обрабатывали пропар-гиловым спиртом в присутствии эфирата трифтористого бора. Структуру полученного соединения 11 подтверждали при помощи данных ИК и 1Н ЯМР спектроскопии.

В 1Н ЯМР спектре наблюдали сигналы протонов ацетильных групп (5 1.99-2.19 м.д.) в виде семи син-

оде

О ОАс

ОАс ОАс I А

АсО.

ОАс

ОАс

ОАс

BF3 ОАс „/\/;OAt -—»■ ОАс / А Р ^ОАс

ОАс

АсО

0

MeONa, МеОН

(10)

(11)

он I о о

но

pv°-

IH

(12)

(12) + (7)

Cu(I), DIPEA

Схема 2.

глетов, а также сигналы протонов пропаргильной группы в виде триплета (5 2.46-2.49 м.д. С=СН) и дублета (5 4.10-4.15 м.д. СН2С=СН).

Последующее удаление ацетильных защит проводили действием метилата натрия в метаноле. Структуру полученного соединения 12 подтверждали данными ИК-спектроскопии. В спектре присутствовали полосы поглощения, характерные для гидроксильных групп (O-H, 3343 см-1), тройной связи (С=С, 2086 см-1) и четыре полосы, характерные для углеводного скелета (C-O, 1222-1049 см-1).

Реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения блоков 7 и 12 проводили в метаноле в присутствии каталитических количеств CuI и DIPEA. Выделение целевого продукта 13 осуществляли при помощи колоночной хроматографии в системе толуол-ацетонитрил, 6:1. Выход продукта составил 31 %. Структуру полученного соединения 13 подтверждали при помощи данных ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.

В ИК-спектре наблюдались полосы поглощения свободных групп ОН и характерные полосы поглощения для триазольного цикла (1378 см-1 N=N) и (1223 см-1 C-N).

В масс-спектре MALDI присутствовал сигнал молекулярного иона m/z 1337.65.

Благодарность. Работа поддержана грантом «Ведущие научные школы», грант НШ-7946.2016.11.

References

Список литературы

1. Giordanetto F., Kihlberg J. J. Med. Chem. 2014, 57, 278-295.

2. Bol'sheborodova A.K., Sebyakin Yu.L. Macroheterocycles 2012, 5, 203-211.

3. Shchelik I.S., Magasumova A.I., Sebyakin Yu.L. Macroheterocycles 2015, 8, 199-217.

4. Amira T., Manar A. ParasitolRes. 2014, 113, 2425-2429.

5. Ishmuratov G.Yu., Yakovleva M.P., Mingaleeva G.R., Tols-tikov A.G. Macroheterocycles 2011, 4, 270-310.

6. Ishmuratov G.Yu., Yakovleva M.P., Mingaleeva G.R., Tols-tikov A.G. Macroheterocycles 2014, 7, 321-324.

7. Semeryak E.V., Gichev Yu.M. Vet. Pathology 2009, 1, 90.

8. Varghese S., Kaukinen P., Glasker S. Antiviral Res. 2016, 126, 117-124.

9. Mastrangelo E., Pezzullo1 M., Tine De Burghgraeve J. Antimi-crob. Chemother. 2012, 67, 1884-1894.

10. Lee Y. J., Lee C. Arch. Virol. 2016, 161, 257-268.

11. Melotti A., Mas C., Kuciak M. et al. EMBO Mol. Med. 2014, 6, 1263-1278.

12. Deeks E.D. Am. J. Clin. Dermatol. 2015, 16, 447-452.

13. Hein C., Wang D., Liu X-M. Pharm. Res. 2008, 25, 22162230.

14. Kurochkina N.A., Budanova U.A., Sebyakin Yu.L. Zh. Org. Khim. 2014, 10, 1509-1515 (in Russ.).

15. Magasumova A.I., Shuina E.D., Sebyakin Yu.L. Tonkie Khim. Tekhnol. 2015, 4, 22-26 (in Russ.).

Received 15.06.2016 Accepted 18.09.2016