CC BY
9УДК 557.123:547.241].012.1
В.В.Белахов1, Б.И.Ионин2
Среди полиеновых макролидных антифунгальных антибиотиков основным лекарственным препаратом является амфотерицин В благодаря своей высокой активности и широкому спектру действия [1]. В последние годы области медицинского применения амфотерицина В возросли в связи с использованием этого антибиотика в комплексной терапии грибковых инфекций в сочетании с синтетическими антифунгальными препаратами [2], а также с выявлением у него противовирусной [3] и противоопухолевой активности [4]. Особое значение амфотерицин В приобретает при лечении грибковых заболеваний, осложняющих СПИД [5, 6].
Вместе с тем высокая токсичность амфотерицина В, низкая всасываемость из желудочно-кишечного тракта, целый ряд побочных реакций, а также снижение чувствительности к нему патогенных грибковых микроорганизмов стимулировали интенсивные поиски различных производных этого полиенового антибиотика [7-9]. В предыдущих работах нами получены гидрофосфорильные [10], фто-рорганические [11] и 1\1-бензильные производные амфотерицина В [12]. Продолжая исследования по получению полусинтетических производных амфотерицина В с улучшенными медико-биологическими свойствами, мы изучили реакции этого полиенового антибиотика с диалкилфосфи-тами в условиях реакции Тодда-Аттертона.
Нами показано, что в результате взаимодействия амфотерицина В 1с диметил- и диэтилфосфитами в присутствии органического основания образуются соответствующие диалкиламидофосфатные производные этого антибиотика (2) и (3):
СИНТЕЗ ДИАЛКИЛАМИДО-ФОСФАТНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМФОТЕРИЦИНА В В УСЛОВИЯХ РЕАКЦИИ ТОДДА-АТЕРТОНА
Технион - Израильский институт технологии (химический факультет), Хайфа, Израиль
Са нкт- Петербурский государственный технологический институт (технический университет), Россия, Санкт-Петербург, Московский пр. д. 26
Проведена химическая модификация гептаенового макролидного антибиотика амфотерицина В с помощью диалкилфюсфитов в условиях реакции Тодда-Атертона. Показано, что в результате изученных реакций амфотерицина В с различными диалкилфосфитами образуются соот-вествующие диалкиламидофосфаты этого антибиотика. Изучены физико-химические свойства и противогрибковая активность диалкилами-дофосфатов амфотерицина В в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida.
Ключевые слова: амфотерицин В, диалкилфосфиты, производные, антифунгальная активность.
Полученные производные амфотерицина В 2 и 3 представляют собой твердые вещества, не имеющие четкой температуры плавления и разлагающиеся при нагревании. Эти соединения легко растворяются в ДМСО и ДМФА, ограниченно растворяются в спиртах, пиридине и диоксане, не растворяются в воде, ацетоне, хлороформе, эфире, бензоле и гексане.
Структура диалкиламидофосфатных производных амфотерицина В 2 и 3 подтверждена с помощью ЯМР (:Н, 13С и 31Р), ИК- и УФ-спектроскопии. В спектрах ПМР этих соединений отмечаются сигналы протонов, присущие ам-фотерицину В [13, 14], протоны метокси-групп резонируют дублетными сигналами в области 5 3,32- 3,40 м.д., а протоны этокси-групп представлены триплетными сигналами метильных групп (5 1,12-1,25 м.д.) и квартетными сигналами метиленовых групп (5 3,81-3,94 м.д.). Констан-
1 Белахов Валерий Владимирович, канд. хим. наук, вед. науч. сотр., химический факультет, Технион - Израильский институт технологии, chvalery@techunix.technion.ac.il
2 Ионин Борис Иосифович, д-р хим. наук, профессор, каф. органической химии, borisionin@mail.ru
Дата поступления -30 сентября 2012 года
та расщепления от атома фосфора [Jhp(CH20-P)] составляла 10,0-10,2 Гц. Протон при атоме азота (N-H) представлен уширенным синглетом в области 5 5,12-5,23 м.д. В спектрах ЯМР 13С присутствуют сигналы атомов углерода, присущие амфотерицину В [13, 14], а также отмечаются дублетные сигналы этокси-групп в области 16.3-17.4 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия Jcp 6.7-7.0 Гц, группа OCH2 резонирует дуплетом в более слабом поле в области 61.5-62.7 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия Jcp 5.3-5.7 Гц, что согласуется с литературными данными [15]. Химические сдвиги 531Р диалкила-мидофосфатных производных амфотерицина В 2 и 3 составляют 11.40 и 11.52 м.д. соответственно, что характерно для диалкиламидофосфатов с четырехкоординированным атомом фосфора [16].
В ИК-спектрах соединений 2 и 3 кроме полос поглощения, присущих амфотерицину В [17], обнаружены полосы поглощения в областях 1230-1234 см'1 и 3957-3962 см'1, характерные для фосфорильной группы Р=О и связи N-H соответственно. В электронных спектрах поглощения производных амфотерицина В 2 и 3 имеются максимумы поглощения при 362, 383 и 405 нм, свидетельствующие о наличии гептаеновой сопряженной системы.
Биологическими исследованиями показано, что диалкиламидофосфатные производные амфотерицина В 2 и 3 обладали высокой антифунгальной активностью в отношении 6 тест-культур дрожжеподобных грибов рода Candida spp.: Candida aibicans, Candida utiiis, Candida tropica/is, Candida krusei, Candida parapsiiosis, Candida guiiier-mondii, причем минимальная фунгистатическая концентрация варьировалась от 0.07 до 6.15 мкг/мл.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках федеральной целевой программы «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России» на 2009— 2013 годы по государственному контракту № 2012-1.512-000-1013-005.
Литература
1. Lemke A., Kiderien A.F., Kayser O. Amphotericin B // Appi. Microbioi. Biotechnoi., 2005. V. 68. № 2. P. 151162.
2. Antifungai Agents: Advances and Probiems (Ed. JuckerE). Basei: Birkhauser Veriag, 2003. 248 p.
3. Shneider M.A., ChizhovN.P. Antivirai effect of antibiotics // Voprosy Virusoiogii. 1986. V. 31. № 1. P. 18-31.
4. Feigin A.M. Seiective modification of steroi composition of hepatomas: new opportunities for chemotherapy. // Med. Hypotheses. 1999. V. 52. № 5. P. 383-388.
5. Zotchev S.B. Poiyene macroiide antibiotics and their appiication in human therapy // Curr. Med. Chem. 2003. V. 10. № 3. P. 211-223.
6. Ostrovsky-Zeichner L., Marr KA, Rex J.H., Cohen S.H. Amphotericin B: time for a new "goid standard"// Ciin. Infect. Dis. 2003. V. 37. № 3. P. 415-425.
7. Nosanchuk J.D. Current status and future of antifungai therapy for systemic mycoses // Rec. Patent AntiInfect. Drug Discovery. 2006. V. 1. № 1. P. 75-84.
8. Cereghetti D.M., Carreira EM Amphotericin B: 50 years of chemistry and biochemistry // Synthesis. 2006. № 6. P. 914-942.
9. Соловьева С.Е., Олсуфьева Е.Н, Преображенская М.Н. Химическое модифицирование противогрибковых макролидных полиеновых антибиотиков // Успехи химии. 2011. Т. 80. № 2. C. 115-138.
10. Белахов В.В, Шенин ЮД, Аравийский Р.А., Штильбанс Е.Б. Синтез и биологическая активность гид-рофосфорильных производных амфотерицина В // Антибиотики и химиотерапия. 1996. Т. 41. № 7/8. С. 4-8.
11. Шенин ЮД, Белахов В. В., Шатик Л. И. Фто-рорганические производные амфотерицина В: синтез и противогрибковая активность // Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т. 43. № 12. С. 8-11.
12. Белахов В.В., Шенин Ю.Д. Синтез и антифун-гальная активность N-бензильных производных амфотерицина В // Хим.-фарм. журн. 2007. Т. 41. № 7. С. 20-24.
13. Brown J.M, Sidebottom P.J. The proton magnetic resonance spectrum of amphotericin B // Tetrahedron. 1981. V. 37. № 7. P. 1421-1428.
14. Sowinski P., Pawiak J, Borowski E Proton NMR modei studies of amphotericin B: comparison of X-ray and NMR stereochemicai data // Magnet. Resonance in Chem. 1992. V. 30. № 4. P. 275-279.
15. Панарина А.Е, Александрова А.В., Догадина А.В, Ионин Б.И. Взаимодействие аминоацетиленфосфона-тов с первичными аминами // Журн.общей химии. 2005. Т. 75. № 1. С. 5-10.
16. Krutikov VI, Erkin A. V, Krutikova V V Phos-phoramidates: features of the formation mechanism and the reiationship structure-bioaction // Russ. J. Gen. Chem. 2012. V. 82. № 5. P. 822-826.
17. Ветлугина Л.А., Никитина Е.Т. Противогрибковые полиеновые антибиотики. Алма-Ата: Наука. 1980. С. 67-71.
