CC BY
16
УДК 547.657:66.094.43
Павлов В. А., Меньков А.О., Семчукова М.И., Соловьева И.Н., Ощепков М.С.
СИНТЕЗ 4-ХЛОР-1,8-НАФТАЛЕВОГО АНГИДИРИДА С ПРИМЕНЕНИЕМ МИКРОФЛЮИДНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
Павлов Виталий Александрович, студент 5 курса специалитета факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов;
Меньков Алексей Олегович выпускник факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов;
Семчукова Марина Игоревна, аспирант 3 курса факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов;
Соловьева Инна Николаевна, доцент кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов Ощепков Максим Сергеевич, к. х. н., доцент кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов; e-mail: [email protected]
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
В статье рассматриваются преимущества и недостатки проведения реакций в микрореакторах. Приведена разработанная методика синтеза 4-хлор-1,8-нафталимида из 1,8-нафталевого ангидрида и ее дальнейшая оптимизация. Результат работы сравнивается с аналогичным методом получения соединения с использованием классических методов органического синтеза..
Ключевые слова: микрофлюидные технологии, условия микропотока, флуоресцентные маркеры, 4-хлор-1,8-нафталевый ангидрид.
APPLICATION OF MICROFLUIDIC TECHNOLOGIES FOR THE SYNTHESIS OF 4-CHLORINE-1,8-NAPHTHALIC ANHYDRIDE
Pavlov Vitaliy Aleksandrovich, Menkov Alexey Olegovich, Semchukova Marina Igorevna, Solovieva Inna Nikolaevna, Oshchepkov Maxim Sergeevich.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia.
The article discusses the advantages and disadvantages of conducting reactions in microreactors. The developed procedure for the synthesis of 4-chloro-1,8-naphthalimide from 1,8-naphthalic anhydride and its further optimization are presented. The result of the work is compared with a similar method for producing compounds using classical methods of organic synthesis.
Keywords: 4-chloro-1,8-naphthalic anhydride, fluorescent markers, microflow conditions, microfluidic technologies.
флуоресцентных маркеров на основе 1,8-нафталимида. Их широко применяют в качестве красителей, оптических отбеливателей,
противоопухолевых препаратов,
Введение
За последнее десятилетие микрожидкостные технологии заняли достойное место среди классических методов органического синтеза. Особенностями микрожидкостных систем является работа с микроколичествами веществ, контроль скорости потоков смешения реагентов и физико-химических составляющий процесса. Тем самым данный метод позволяет эффективно изучать кинетику химических реакций, а также оптимизировать синтез соединений из малодоступных реагентов. [1-5].
4-Хлор-1,8-нафталевый ангидрид является промежуточным соединением для получения
о^ о ^о
электролюминесцентных материалов, а также компонентов оптических сенсорных устройств [6,7].
Обсуждение результатов
Синтез 4-хлор-1,8-нафталевого ангидрида в микрожидкостном реакторе с Т-образным смесителем приведен на рисунке 1. На первой стадии получали динатриевую соль нафталин-1,8-дикарбоновой кислоты из соответствующего ангидрида при кипячении в водном растворе щелочи.
NaO_/>OO^.ONa
ооо
юн
1)
HCl
|| 2) 160oC
Рисунок 1. Схема синтеза 4-хлор-1,8-нафталевого ангидрида в микрожидкостном реакторе.
Для осуществления экспериментов в микрожидкостном реакторе были приняты условия проведения синтеза классическими лабораторными методами, где продукт был получен с выходом 73 % [7]. Для проведения эксперимента использовали раствор А, содержащий динатриевую соль нафталин-1,8-дикарбоновой кислоты с
концентрацией 0,2 М и раствор гипохлорита натрия с концентрацией аниона хлора 145 г/л взятом в 1,5-кратном избытке по отношению к исходной соли. Раствор Б представлял собой 7% раствор соляной кислоты. Растворы А и Б смешивались в Т-образном смесителе, при варьировании скорости потока реакционной массы и температуры. Полученные образцы выливали в раствор концентрированной соляной кислоты, осадок отфильтровывали и высушивали в сушильном шкафу при 160°С в течение 4 часов.
Выявлено, что такие условия получения продукта хлорирования нафталевого ангидрида не оказали существенного влияния ни на чистоту, ни на выход целевого продукта. Конверсия исходного ангидрида 1,8 нафталевой кислоты не превышала 33 %. В связи с этим следующим этапом стало увеличение времени пребывания реакционной массы в реакторе путем подключения к Т-образному смесителю реакционной колонны в виде змеевика, при этом осуществляя равномерный нагрев на всем пути движения реакционной массы. Однако использование реагентов в концентрациях, указанных в условиях синтеза классического лабораторного метода, оказалось неприменимым в микрофлюидной технологии из-за засорения капилляра микрореактора образующимся продуктом реакции. В результате подбора условий и концентраций было установлено, что оптимальными для синтеза в микрожидкостном реакторе являются следующие растворы: раствор А, содержащий динатриевую соль нафталин-1,8-дикарбоновой кислоты с концентрацией 0,05 М и гипохлорит натрия с концентрацией аниона хлора 145 г/л (1,5-кратный избыток по отношению к исходной соли); раствор Б, представляющий собой 3,5% раствор соляной кислоты. Для поиска оптимальных условий синтеза было проведено варьирование температуры (рис. 2) и скорости потоков реагентов.
Ш 1М
ги* $
£ 111)ш I
^70 й
К 1!»В
"И й
| ™г
§ до2 —«--(-ыир-Ь^-на^итаыншшири
г4
I *»>
Iм и I
С {I
Л1 ДО Я Н1 и я
Температура. 'С
Рисунок 2. Зависимость концентрации веществ от
температуры в реакции хлорирования 1,8 нафталевого ангидрида в микрожидкостном реакторе.
В результате проведенных исследований было установлено, что наибольший выход продукта может быть достигнут в температурном диапазоне 57.5 - 62.5°С и скоростях потоков раствора А - 2,7 мл/мин и раствора Б - 0,135 мл/мин, что соответствует времени пребывания в микрореакторе в течении 65 секунд. При температуре выше 60 °С происходит уменьшение конверсии исходного соединения, что может быть связано с разложением гипохлорита натрия, который в данных условиях неустойчив. Максимальный выход в условиях микропотока составил 92%, в то время как в классических условиях не превышал 73%. Интенсификация процесса иллюстрируется тем, что при синтезе в микропотоке за 2 часа можно получить в 2,5 раза больше целевого продукта по сравнению с синтезом в колбе объемом 1 литр.
Экспериментальная часть
Методы. Синтез проводился в непрерывном, проточном микрореакторе Qmix, произведенном компанией CETONI. Спектр ЯМР 1H записывали на спектрометре Avance фирмы Bruker с рабочей частотой 400 МГц. Температуры плавления измеряли на приборе «SMP-20» (Stuart Scientific, Великобритания).
Получение 4-хлор-1,8-нафталевого
ангидрида (6-хлорбензо[де]изохромен-1,3-диона).
Раствор А: 200 мл 0.05 М раствора динатриевой соли нафталин-1,8-дикарбоновой кислоты и 7,89 мл раствора гипохлорита натрия c концентрацией аниона хлора 145 г.
Раствор Б: 20 мл 3,5% раствора соляной кислоты.
Растворы помещаются в соответствующие емкости «А» и «Б» и подключаются к трубкам забора растворов микрореактора. На микрожидкостный реактор устанавливается Т-образный смеситель и змеевик 860 см, с внутренним диаметром канала 1 мм. Нагрев проходит равномерно по всей длине реактора и змеевика и составляет 60 °С. Затем включают насосы микрореактора и раствор поступает в дозирующие шприцы. Скорость потока раствора А составляла 2,7 мл/мин, скорость потока раствора Б -0,135 мл/мин с сохранением соотношения реагентов 20:1. Каждую пробу собирают через каждые 6 мл раствора, так как они являются мертвым объемом. Объем каждой пробы - 2 мл. Затем пробы подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН = 3. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при температуре 160°С в течении 4 часов с образованием 4-хлор-1,8-нафталевого ангидрида с выходом 92% с т.пл. 208 -209°С (ср. с лит. [8] т. пл. 209-211°С).
Спектр 1H ЯМР (400.13 МГц, ДМСО-dö, 27°С, 5 / м. д., J / Гц): 8.05-8.01 (дд, 1Н, Н(6), 3J = 7.31, 3J2 = 8.58), 8.06-8.08 (д, 1Н, Н(3), 3J = 7.63), 8.43-8.45(д, 1Н, Н(2)), 3J = 7.63), 8.58-8.66 (дд, 2Н, Н(5), Н(7), 3Ji = 7.31, 3J2 = 8.58).
Выводы
При сравнении методов синтеза 4-хлор-1,8-нафталевого ангидрида в классических условиях и в микропотоке показано, что применение микрофлюидных технологий позволяет достичь больших степеней конверсии, получить более высокий выход продукта и осуществлять синтез в непрерывном режиме. Синтез в микрофлюидном реакторе также позволяет быстро и эффективно провести подбор рабочих условий химической реакции.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания № PSSM-2020-0004.
Список литературы
1. . Mou L., Jiang X. Materials for microfluidic immunoassays: review //Adv. Healthc. Mater. -2017. - Vol. 6., №. 15. - P. 1601403.
2. Cui P., Wang S. Application of microfluidic chip technology in pharmaceutical analysis: A review //J. Pharm. Anal. - 2019. - Vol. 9., №. 4. - P. 238247.
3. Коваленко Л.В., Ощепков М.С., Мыльникова А.Н., Удовенко В.А., Меньков А.О., Семчукова
М.И., Соловьева И.Н. Конструкционные особенности микрофлюидных устройств и области их применения // Бутлеровские сообщения. - 2018. - Т. 55, № 9. - С. 91-105.
4. Feng Q., Sun J., Jiang X. Microfluidics-mediated assembly of functional nanoparticles for cancer-related pharmaceutical applications //Nanoscale. -2016. - Vol. 8., №. 25. - P. 12430-12443.
5. Li X., Jiang X. Microfluidics for producing poly (lactic-co-glycolic acid)-based pharmaceutical nanoparticles //Adv. Drug Deliv. Rev. - 2018. -Vol. 128. - P. 101-114.
6. Oshchepkov A. et al. Naphthalimide-functionalized bisphosphonates for fluorescence detection of calcification in soft tissues //Sensors Actuat. B-Chem. - 2020. - P. 128047.
7. Oshchepkov A. S. et al. Synthesis of 4-nitro-N-phenyl-1, 8-naphthalimide annulated to thia-and azacrown ether moieties //Synthesis. - 2017. - Vol. 49., №. 10. - P. 2231-2240.
8. Stolarski R. Fluorescent naphthalimide dyes for polyester fibres //Fibres Text. East. Eur. - 2009. -Vol. 17. - P. 91-95.
