СИНТЕЗ 3-(НАФТИЛМЕТИЛ)ПРОИЗВОДНЫХ 1-[ω- (БРОМФЕНОКСИ)АЛКИЛ]УРАЦИЛА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА ЧЕЛОВЕКА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

СИНТЕЗ 3-(НАФТИЛМЕТИЛ)ПРОИЗВОДНЫХ 1-[w-(БРОМФЕНОКСИ)АЛКИЛ]УРАЦИЛА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА ЧЕЛОВЕКА

Парамонова М.П. Новиков М.С. Озеров А.А.

Волгоградский медицинский научный центр

Волгоград, Россия

SYNTHESIS OF 3-(NAPHTHYLMETHYL) 1-[Q-(BROMOPHENOXY)ALKYL]URACIL DERIVATIVES AS POTENTIAL INHIBITORS OF HUMAN CYTOMEGALOVIRUS

REPLICATION

Paramonova M.P. Ozerov A.A. Novikov M.S.

Volgograd Research Medical Centre Volgograd, Russia

АННОТАЦИЯ

Исследована реакция №-алкилирования производных 1 -[ш-(бромфенокси)алкил]урацила различными 1- и 2-бромметилнафталинами. Структура целевых соединений доказана методом ЯМР 1H и 13C спектроскопии. Новые ^,№-дизамещенные урацилы являются потенциальными антивирусными агентами широкого спектра действия. ABSTRACT

The reaction of N3-alkylation of 1-[œ-(bromophenoxy)alkyl] uracil derivatives with different 1- and 2-bro-momethylnaphthalenes has been studied. The structure of final compounds was proved by the NMR 1H and 13C spectroscopy. New N1,N3-disubstituted uracils are potential broad-spectrum antiviral agents.

Ключевые слова: урацил, алкилирование, противовирусная активность, цитомегаловирус человека. Keywords: uracil, alkylation, antiviral activity, human cytomegalovirus.

Цитомегаловирус человека (НСМУ) признан одним из наиболее важных оппортунистических патогенов у лиц с пониженным иммунным статусом и ассоциирован с высоким уровнем заболеваемости и смертности, особенно у реципиентов трансплантированных органов [1] и тканей [2, 3], у пациентов со СПИД [4, 5], а также у новорожденных, инфицированных HCMV при рождении [6]. Кроме того, НСМУ способен проникать через плаценту и инфицировать плод, что ведет к мертво-рождению [6] и врожденным уродствам [7]. Доказано, что НСМУ может быть причиной таких онкологических заболеваний, как рак молочной железы [8] и опухоли мозга [9, 10].

В настоящее время для терапии заболеваний, вызванных НСМУ, применяются ганцикловир, ци-дофовир и фоскарнет, а также их пролекарственные формы - валганцикловир и бринцидофовир [11]. Однако эти препараты вызывают множество нежелательных побочных эффектов, которые включают токсическое воздействие на костный мозг (ганцик-ловир, валганцикловир и цидофовир) и почки (фос-карнет, цидофовир и бринцидофовир) [12, 13]. Кроме того длительная терапия этими препаратами может приводить к возникновению устойчивых вариантов НСМУ [14]. По этой причине поиск новых

высокоэффективных анти-HCMV агентов является актуальной задачей современной медицинской химии.

Ранее нами был описан ряд 1-[ю-(фенокси)ал-кил]производных урацила, которые ингибировали репликацию HCMV in vitro в концентрациях, сравнимых с таковыми для ганцикловира. При этом наибольший интерес представлял 1-[5-(4-бромфе-нокси)пентил]урацил (1) [15]. Введение в положение N3 пиримидинового цикла этого соединения (4-феноксифенил)ацетамидного фрагмента (2) привело к существенному усилению вирусингибитор-ных свойств [16]. В литературе также были описаны 3-(3,5-диметилбензил)производные 1-бензил-(X = CH) и 1-(пиридилметил)урацила (X = N) (3), проявляющие сочетанную активность как в отношении HIV-1, так и в отношении HCMV [17, 18]. Недавно нами был получен ряд 1-циннамилпроиз-водных урацила, содержащих при атоме азота N3 бензильный и нафтил-1-метильный заместители, которые также обладали сочетанной активностью в отношении HIV-1 и HCMV. При этом наибольший ингибиторный эффект на репликацию HCMV in vitro продемонстрировал 1-циннамил-3-(3,5-ди-хлорбензил)урацил (4) [19].

NXQ

CH,

3

4

В продолжении этих исследований с целью поиска новых потенциальных ингибиторов ИСМУ нами был осуществлен синтез ряда 1-[ю-(фе-нокси)алкил]производных урацила, содержащих 1-или 2-нафтилметильные заместители в положении № пиримидинового цикла. Синтез этих соединений был осуществлен путем алкилирования исходных 1-[ю-(фенокси)алкил]производных урацила 5, синтез которых нами был разработан ранее [15, 20], 1-(бромметил)нафталинами 6 (Я3 = И) и 7 (Я3 = Вг) в

'«Дмн ч■ .....

растворе безводного диметилформамида в присутствии избытка карбоната калия, что привело к образованию 1 - [ю-(фенокси)алкил] -3-(1 -нафтилме-тил)производных урацила 9 - 15. В случае использования в качестве алкилирующих агентов 2-(бромметил)нафталинов 7 (Я3 = И) и 8 (Я3 = Вг) образовывались соответствующие 1-[ю-фенокси)ал-кил]-3-(2-нафтилметил)-производные урацила 16 и 17:

6 - 8

9 - 15

или

16, 17

Химическое строение новых соединений доказано методом ЯМР спектроскопии, чистота и индивидуальность - методом хроматографии в тонком слое сорбента. Выход и физико-химические свойства синтезированных соединений 9 - 17 представлены в таблице.

Таким образом, нами синтезировано 9 новых производных 1-[ю-(фенокси)алкил]урацила, содер-

жащих в положении № разнообразные нафтилме-тильные заместители. Изучены спектральные и физико-химические свойства полученных соединений. Полученные производные урацила представляют значительный интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов широкого спектра действия.

2

1

5

Таблица

Выход и физико-химические свойства полученных соединений

Соединение R1 R2 R3 n Выход, % Т. пл., 0С Rf

9 H 4-Br H 1 82 138,5-139,5 0,66

10 H 4-Br H 2 74 99-100 0,68

11 H 4-Br H 3 78 112-113 0,73

12 H 4-Br H 4 81 112,5-113,5 0,82

13 H 3-Br H 3 81 82-84 0,69

14 Н 4-Br Br 3 75 92,5-93,5 0,65

15 СН3 4-Br H 3 84 114-115,5 0,62

16 Н 4-Br H 3 77 91-93 0,72

17 Н 4-Br Br 3 89 108-109 0,76

Материалы и методы исследования

Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц для 1H и 100 МГц для 13С) в ДМСО-de или CDCI3, внутренний стандарт тетраметилсилан. Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах «Merk TLS Silica gel 60 F254» (Германия), элюент этилацетат -1,2-дихлорэтан (1:1). Пластины проявляли с помощью УФ-лампы VL-6.LC (Франция). Для флэш-хроматографии использовали Kieselgel 60-200 дт, 60 A (Acros Organics). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).

1-[3-(4-Бромфенокси)пропил]-3-(1-нафтил-метил)урацил (9). Выход 82%, Т. пл. 138,5-139,5 °C, Rf 0,66. Спектр 1H ЯМР (CDCI3), S, м. д.: 2,15 (2Н, кв, J = 5,9 Гц, СН2); 3,91-3,94 (4H, м, CH2 х 2); 5,61 (2Н, с, ArCH2); 5,76 (1H, д, J = 7,8 Гц, H-5); 6,71 (2H, д, J = 9,0 Гц, H-3', H-5'); 7,14 (1H, д, J = 7,9 Гц, Ura-H-6); 7,29-7,37 (4Н, м, H-2', H-6', H-3", H-5"); 7,48 (1H, дт, J = 7,0 и 1,1 Гц, H-7"); 7,54 (1H, дт, J = 6,9 и 1,4 Гц, H-6"); 7,74 (1H, д, J = 8,0 Гц, H-2"); 7,84 (1H, д, J = 8,4 Гц, H-4"); 8,24 (1H, д, J = 8,4 Гц, H-8"). Спектр 13C ЯМР (CDCI3), 5, м. д.: 28,3; 42,0; 47,5; 64,8; 101,7; 113,5; 116,3; 123,5; 124,7; 125,3; 125,7; 126,3; 128,0; 128,8; 131,4; 131,8; 132,5; 133,9; 142,9; 151,7; 157,5; 163,2.

1-[4-(4-Бромфенокси)бутил]-3-(1-нафтилме-тил)урацил (10). Выход 74%, Т. пл. 99-100 °C, Rf 0,68. Спектр *H ЯМР (ДМСО^), S, м. д.: 1,69-1,77 (4H, м, CH2 х 2), 3,82 (2H, т, J = 6,8 Гц, NCH2); 3,96 (2H, т, J = 5,8 Гц, OCH2); 5,48 (2Н, с, ArCH2); 5,83 (1H, д, J = 7,8 Гц, H-5); 6,88 (2H, д, J = 8,9 Гц, H-3', H-5'); 7,02 (1H, д, J = 7,8 Гц, Ura-H-6); 7,39 (1H, т, J = 7,8 Гц, H-3"); 7,42 (2H, д, J = 8,8 Гц, H-2', H-6'); 7,56 (1H, т, J = 8,8 Гц, H-7"); 7,60 (1H, т, J = 6,8 Гц, H-6"); 7,81 (1H, д, J = 8,0 Гц, H-2"); 7,84 (1H, д, J = 7,8 Гц, H-4"); 7,95 (1H, д, J = 8,1 Гц, H-5"); 8,20 (1H, д, J = 8,2 Гц, H-8"). Спектр 13C ЯМР (ДМСО^), 5, м. д.: 25,1; 25,5; 41,3; 48,5; 67,3; 100,1; 111,8; 116,7; 122,1; 123,0; 125,3; 125,8; 126,2; 127,1; 128,5; 130,4; 131,95; 132,01; 133,1; 144,5; 151,2; 157,8; 162,5.

1-[5-(4-Бромфенокси)пентил]-3-(1-нафтил-метил)урацил (11). Выход 78%, Т. пл. 112-113 °C, Rf 0,73. Спектр *H ЯМР (ДМСО^), S, м. д.: 1,40 (2H, кв, J = 7,7 Гц, CH2); 1,66-1,73 (4H, м, CH2 х 2); 3,77 (2H, т, J = 7,2 Гц, NCH2); 3,92 (2H, т, J = 6,4 Гц, OCH2); 5,48 (2H, c, ArCH2); 5,78 (1H, д, J = 7,9 Гц, H-5); 6,85 (2H, д, J = 9,0 Гц, H-3', H-5'); 7,04 (1H, д,

J = 7,8 Гц, Ura-H-6); 7,36 (1H, т, J = 7,7 Гц, H-3"); 7,39 (2H, д, J = 9,0 Гц, H-2', H-6'); 7,53 (1H, т, J =

7.7 Гц, H-7"); 7,58 (1H, т, J = 6,9 Гц, H-6"); 7,74 (1H, д, J = 7,8 Гц, H-2"); 7,79 (1H, д, J = 8,2 Гц, H-4"); 7,93 (1H, д, J = 8,0 Гц, H-5"); 8,20 (1H, д, J = 8,4 Гц, H-8"). Спектр 13C ЯМР (ДМСО-dö), 5, м. д.: 26,5; 32,2; 32,3; 45,5; 52,9; 72,0; 104,4; 116,0; 121,1; 126,7; 127,2; 129,4; 130,0; 130,4; 131,4; 132,8; 134,8; 136,3; 137,5; 148,6; 155,5; 162,2; 166,8.

1-[6-(4-Бромфенокси)гексил]-3-(1-нафтил-метил)урацил (12). Выход 81%, Т. пл. 112,5-113,5 °C, Rf 0,82. Спектр *H ЯМР (CDCI3), S, м. д.: 1,35 (2H, кв, J = 8,3 Гц, CH2); 1,47 (2H, кв, J = 8,1 Гц, CH2); 1,65-1,76 (4H, м, CH2 х 2); 3,70 (2H, т, J = 7,3 Гц, NCH2); 3,86 (2H, т, J = 6,4 Гц, OCH2); 5,63 (2H, c, ArCH2); 5,77 (1H, д, J = 7,8 Гц, H-5); 6,74 (2H, д, J = 8,9 Гц, H-3', H-5'); 7,09 (1H, д, J = 7,8 Гц, Ura-H-6); 7,28-7,37 (4Н, м, H-2', H-6', H-3", H-5"); 7,48 (1H, т, J = 7,2 Гц, H-7"); 7,55 (1H, т, J = 7,1 Гц, H-6"); 7,74 (1H, д, J = 8,0 Гц, H-2"); 7,84 (1H, д, J = 8,0 Гц, H-4"); 8,25 (1H, д, J = 8,4 Гц, H-8"). Спектр 13C ЯМР (CDCl3), 5, м. д.: 25,7; 26,2; 29,0; 42,0; 49,8; 67,9; 101,7; 112,8; 116,4; 123,5; 124,6; 125,3; 125,7; 126,3; 128,0; 128,8; 131,4; 131,9; 132,3; 133,9; 142,5; 151,6; 158,2; 163,2.

1-[5-(3-Бромфенокси)пентил]-3-(1-нафтил-метил)урацил (13). Выход 81%, Т. пл. 82-84 °C, Rf 0,69. Спектр *H ЯМР (CDCI3), S, м. д.: 1,48 (2H, кв, J = 7,1 Гц, CH2); 1,70-1,82 (4H, м, CH2 х 2); 3,74 (2H, т, J = 7,4 Гц, NCH2); 3,91 (2H, т, J = 6,2 Гц, OCH2); 5,67 (2H, c, ArCH2); 5,81 (1H, д, J = 7,8 Гц, H-5); 6,82 (1Н, ддд, J = 7,8, 2,4 и 1,5 Гц, H-2'), 7,05-7,18 (4H, m, Ura-H-6, H-2', H-4', H-3"), 7,31-7,41 (2H, м, H-5', H-5"); 7,51 (1H, дт, J = 8,0 и 1,1 Гц, H-7"); 7,58 (1H, дт, J = 8,5 и 1,7 Гц, H-6"); 7,78 (1H, д, J = 8,0 Гц, H-2"); 7,88 (1H, дд, J = 8,7 и 1,4 Гц, H-4"); 8,29 (1H, д, J = 8,6 Гц, H-8"). Спектр 13C ЯМР (CDCI3), 5, м. д.: 22,9; 28,5; 28,6; 41,6; 49,6; 67,5; 101,5; 112,7; 116,1; 122,5; 123,8; 125,1; 126,9; 127,0; 127,8; 129,2; 131,8; 131,9; 132,1; 132,4; 142,4; 151,4; 157,9; 162,9.

1-[5-(4-Бромфенокси)пентил]-3-(4-бром-1-нафтилметил)урацил (14). Выход 75%, Т. пл. 92,593,5 °C, Rf 0,65. Спектр *H ЯМР (CDCI3), S, м. д.: 1,50 (2H, кв, J = 5,4 Гц, CH2); 1,73-1,84 (4H, м, CH2 х 2); 3,77 (2H, т, J = 7,3 Гц, NCH2); 3,90 (2H, т, J = 6,3 Гц, OCH2); 5,60 (2H, c, ArCH2); 5,82 (1H, д, J =

7.8 Гц, H-5); 6,75 (2H, д, J = 9,0 Гц, H-3', H-5'); 7,17 (1H, д, J = 8,0 Гц, Ura-H-6); 7,18 (1H, д, J = 7,8 Гц, H-3"); 7,38 (2H, д, J = 9,1 Гц, H-2', H-6'); 7,61-7,64

(2H, м, H-6", H-7"); 7,69 (1H, д, J = 7,7 Гц, H-2"); 8,26-8,32 (2H, м, H-5", H-8"). Спектр 13C ЯМР (CDCI3), 5, м. д.: 22,9; 28,5; 28,6; 41,6; 49,6; 67,5; 101,5; 112,7; 116,1; 122,5; 123,8; 125,1; 126,9; 127,0; 127,8; 129,2; 131,8; 131,9; 132,1; 132,4; 142,4; 151,4; 157,9; 162,9.

1-[5-(4-Бромфенокси)пентил]-3-(1-нафтил-метил)тимин (15). Выход 84%, Т. пл. 114-115,5 °C, Rf 0,62. Спектр *H ЯМР (CDCI3), 8, м. д.: 1,50 (2H, кв, J = 5,0 Гц, CH2); 1,71-1,82 (4H, м, CH2 х 2); 1,96 (1Н, с, СН3); 3,74 (2H, т, J = 7,3 Гц, NCH2); 3,88 (2H, т, J = 6,3 Гц, OCH2); 5,64 (2H, c, ArCH2); 6,73 (2H, д, J = 8,8 Гц, H-3', H-5'); 7,00 (1Н, с, Н-6); 7,29-7,37 (4Н, м, H-2', H-6', H-3", H-5"); 7,47 (1H, дт, J = 7,9 и 1,0 Гц, H-7"); 7,54 (1H, дт, J = 8,6 и 1,7 Гц, H-6"); 7,73 (1H, д, J = 7,9 Гц, H-2"); 7,83 (1H, д, J = 7,5 Гц, H-4"); 8,28 (1H, д, J = 8,6 Гц, H-8"). Спектр 13C ЯМР (CDCI3), 5, м. д.: 13,2; 23,1; 28,8; 28,9; 42,2; 49,4; 67,8; 110,0; 112,9; 116,4; 123,6; 124,8; 125,3; 125,7; 126,2; 127,9; 128,8; 131,5; 132,1; 132,3; 133,8; 138,6; 151,7; 158,1; 163,9.

1-[5-(4-Бромфенокси)пентил] -3-(2-нафтилметил)урацил (16). Выход 77%, Т. пл. 9193 °C, Rf 0,72. Спектр *H ЯМР, 8, м. д.: 1,37 (2H, кв, J = 7,9 Гц, CH2); 1,65 (2H, кв, J = 7,3 Гц, CH2); 1,70 (2H, кв, J = 7,3 Гц, CH2); 3,75 (2H, т, J = 7,3 Гц, NCH2); 3,89 (2H, т, J = 6,4 Гц, OCH2); 5,15 (2H, с, ArCH2); 5,77 (1H, д, J = 7,9 Гц, H-5); 6,84 (2H, д, J = 9,0 Гц, H-3', H-5'); 7,40 (2H, д, J = 9,1 Гц, H-2', H-6'); 7,41-7,48 (3H, ароматические H); 7,73 (1H, с, H-1"); 7,76 (1H, д, J = 7,9 Гц, H-6); 7,82-7,86 (3H, м, ароматические H). Спектр 13C ЯМР, 5, м. д.: 26,5; 32,2; 32,3; 47,8; 52,8; 71,3; 104,4; 116,0; 120,9; 130,0; 130,1; 130,2; 130,4; 131,7; 131,8; 132,1; 136,3; 136,4; 137,0; 139,0; 148,7; 155,4; 162,1; 166,7.

1-[5-(4-Бромфенокси)пентил]-3-(1-бром-2-нафтилметил)урацил (17). Выход 89%, Т. пл. 108109 °C, Rf 0,76. Спектр *H ЯМР, 8, м. д.: 1,37 (2H, кв, J = 7,9 Гц, CH2); 1,64 (2H, кв, J = 7,1 Гц, CH2); 1,72 (2H, кв, J = 7,5 Гц, CH2); 3,74 (2H, т, J = 7,5 Гц, NCH2); 3,88 (2H, т, J = 6,5 Гц, OCH2); 5,19 (2H, с, ArCH2); 5,77 (1H, д, J = 7,8 Гц, H-5); 6,84 (2H, д, J = 8,9 Гц, H-3', H-5'); 7,40 (2H, д, J = 9,1 Гц, H-2', H-6'); 7,40-7,46 (3H, ароматические H); 7,76 (1H, д, J = 7,9 Гц, H-6); 7,82-7,86 (3H, м, ароматические H). Спектр 13C ЯМР, 5, м. д.: 26,4; 32,1; 32,3; 47,8; 52,8; 71,3; 104,4; 116,0; 120,9; 130,0; 130,1; 130,2; 130,4; 131,3; 131,8; 132,1; 136,3; 136,5; 137,8; 139,4; 148,7; 155,4; 162,0; 166,5.

Работа выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 15-44-02299 р_поволжье_а.

Литература

1. Potena L., Solidoro P., Patrucco F., Borgese L. Treatment and prevention of cytomegalovirus infection in heart and lung transplantation: an update // Expert Opin. Pharmacother., 2016, 17 (12), 1611-1622.

2. Bhat V., Joshi A., Sarode R., Chavan P. Cytomegalovirus infection in the bone marrow transplant patient // World J. Transplant., 2015, 5 (4), 287-291.

3. Nishihori T., Shaheen M., El-Asmar J., Aljurf M., Kharfan-Dabaja M.A. Therapeutic strategies for cytomegalovirus in allogeneic hematopoietic cell transplantation // Immunotherapy, 2015, 7 (10), 1059-1071.

4. Ford N., Shubber Z., Saranchuk P., Pathai S., Durier N., O'Brien D.P., Mills E.J., Pascual F., Hoen E., Holland G.N., Heiden D. Burden of HIV-related cytomegalovirus retinitis in resource-limited settings: a systematic review // Clin. Infect. Dis., 2013, 57 (9), 1351-1361.

5. Paparone P.P., Paparone P.A. Cytomegalovirus colitis in a human immunodeficiency virus-positive patient with a normal CD4 count // Am. J. Med. Sci., 2012, 344 (6), 508-510.

6. Pereira L. Have we overlooked congenital cytomegalovirus infection as a cause of stillbirth? // J. Infect. Dis., 2011, 203, 1510-1512.

7. Kawasaki H,. Kosugi I., Meguro S., Iwashita T. Pathogenesis of developmental anomalies of the central nervous system induced by congenital cytomegalovirus infection // Pathol. Int., 2017, 67 (2), 72-82.

8. Richardson A.K., Currie M.J., Robinson B.A., Morrin H., Phung Y., Pearson J.F., Anderson T.P., Potter J.D., Walker L.C. Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in breast cancer // PLoS One, 2015, 10 (2), e0118989.

9. Soderberg-Naucler C., Johnsen J.I. Cytomegalovirus in human brain tumors: Role in pathogenesis and potential treatment options // World J. Exp. Med., 2015, 5 (1), 1-10.

10. Solomon I.H., Ramkissoon S.H., Milner D.A. Jr., Folkerth R.D. Cytomegalovirus and glioblastoma: a review of evidence for their association and indications for testing and treatment // J. Neuropathol. Exp. Neu-rol., 2014, 73 (11), 994-998.

11. Ahmed A. Antiviral treatment of cytomegalo-virus infection // Infect. Disord. Drug Targets, 2011, 11 (5), 475-503.

12. Sellar R.S., Peggs K.S. Therapeutic strategies for the prevention and treatment of cytomegalovirus infection // Expert Opin. Biol. Ther., 2012, 12 (9), 11611172.

13. Faure E., Galperine T., Cannesson O., Alain S., Gnemmi V., Goeminne C., Dewilde A., Bene J., Lasri M., Lessore de Sainte Foy C., Lionet A. Case report: Brincidofovir-induced reversible severe acute kidney injury in 2 solid-organ transplant for treatment of cytomegalovirus infection // Medicine, 2016, 95 (44), e5226.

14. Tan B.H. Cytomegalovirus treatment // Options Infect. Dis., 2014, 6 (3), 256-270.

15. Novikov M.S., Babkov D.A., Paramonova M.P., Khandazhinskaya A.L., Ozerov A.A., Chizhov A.O., Andrei G., Snoeck R., Balzarini J., Seley-Radtke K.L. Synthesis and anti-HCMV activity of 1-[ra-(phe-noxy)alkyl]uracil derivatives and analogues thereof // Bioorg. Med. Chem., 2013, 21 (14), 4151-4157.

16. Babkov D.A., Khandazhinskaya A.L., Chizhov A.O., Andrei G., Snoeck R., Seley-Radtke K.L., Novikov M.S. Toward the discovery of dual HCMV-VZV inhibitors: Synthesis, structure activity relationship analysis, and cytotoxicity studies of long chained

2-uracil-3 -yl-N-(4-phenoxyphenyl)acetamides // Bioorg. Med. Chem., 2015, 23 (21), 7035-7044.

17. Maruyama T., Kozai S., Yamasaki T., Witvrouw M., Pannecouque C., Balzarini J., Snoeck R., Andrei G., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity of 1,3-disubstituted uracils against HIV-1 and HCMV // Antivir. Chem. Chemother., 2003, 14 (5), 271-279.

18. Maruyama T., Demizu Y., Kozai S., Witvrouw M., Pannecouque C., Balzarini J., Snoecks R., Andrei G., De Clercq E. Antiviral activity of 3-(3,5-dime-thylbenzyl)uracil derivatives against HIV-1 and

HCMV // Nucleosides Nucleotides, 2007, 26 (10-12), 1553-1558.

19. Novikov M.S., Valuev-Elliston V.T., Babkov D.A., Paramonova M.P., Ivanov A.V., Gavryushov S.A., Khandazhinskaya A.L., Kochetkov S.N., Pannecouque C., Andrei G., Snoeck R., Balzarini J., Seley-Radtke K.L. N1,N3-Disubstituted uracils as nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Bioorg. Med. Chem., 2013, 21 (5), 1150-1158.

20. Новиков М.С., Озеров А.А. Силильный метод синтеза 1-[2-(фенокси)этил]урацилов // Хим. гетероциклич. соед., 2005, № 7, 1071-1076.

КВАНТОВО - ХИМИЧЕСКИЙ РАСЧЕТ ДЕСТРУКЦИИ И ГИДРИРОВАНИЯ НЕФТЯНОГО АСФАЛЬТЕНА С ПОМОЩЬЮ ЭЛЕКТРОГИДРОИМПУЛЬСНЫХ УДАРНЫХ ВОЛН

Сатыбалдин А.Ж.

Карагандинский государственный университет им.академика Е.А. Букетова, доцент, Караганда

Айтпаева З.К.

Карагандинский государственный университет им.академика Е.А. Букетова, доцент, Караганда

Рахимжанова Н.Р.

Карагандинский государственный университет им.академика Е.А. Букетова, доцент, Караганда

Каримова А.Б.

Карагандинский государственный университет им.академика Е.А. Букетова, доцент, Караганда

Дюсембаева А.Н.

Карагандинский государственный университет им.академика Е.А. Букетова, ст. преподаватель

Нургалиева Ж.Г. Карагандинский государственный университет им.академика Е.А. Букетова. старший преподаватель

Оспанова Д.А.

Карагандинский государственный университет им.академика Е.А. Букетова, старший преподаватель

Тлеубергенова А.Ж. Карагандинский государственный университет им.академика Е.А. Букетова. старший преподаватель.

QUANTUMAND CHEMICAL CALCULATION OF OIL ASPHALTENEDESTRUCTION AND HYDROGENATIONS WITH ELECTROHYDROPULSE SHOCK WAVES

Satybaldin A.Zh.

Ye. A. Buketov Karaganda state university, associate professor Karaganda

Aytpayeva Z.K.

Ye. A. BuketovKaraganda state university, associate professor Karaganda

Rakhimzhanova N.R.

Ye. A. Buketov Karaganda state university, associate professor Karaganda

Karimova A.B.

Ye. A. Buketov Karaganda state university, associate professor Karaganda

Dyusembayeva A.N.

Ye. A. Buketov Karaganda state university, Senior lecturerKaraganda

Nurgaliyeva Zh.G.

Ye. A. Buketov Karaganda state university, Senior professorKaraganda

Ospanova D.A.

Ye. A. Buketov Karaganda state university, Senior lecturer Karaganda

Tleubergenova A.Zh. Ye. A. Buketov Karaganda state university, Senior lecturer

Karaganda