CC BY
22
ФАРМАКОЛОГИЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
Д. А. Бабков, М. П. Парамонова, А. А. Озеров, М. С. Новиков
Кафедра фармацевтической и токсикологической химии ВолгГМУ, лаборатория фармацевтической химии ВНЦ РАМН
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ.
I. СИНТЕЗ 1-[ю-(3,5-ДИМЕТИЛФЕНОКСИ)АЛКИЛ]-ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА
УДК 615.3:547.854.4
Конденсацией эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина и 1-бром-ю-(3,5-диметилфе-нокси)алканов был осуществлен синтез 1-[ю-(3,5-диметилфенокси)алкил]-производных урацила, выход которых составил 68—80 %. Изучены физико-химические и спектральные свойства синтезированных соединений. Данные соединения представляют интерес в качестве потенциальных анти-ВИЧ-1 агентов.
Ключевые слова: синтез, урацил, 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидины,
потенциальные противовирусные агенты.
D. A. Babkov, M. P. Paramonova, A. A. Ozerov, M. S. Novikov ANTIVIRAL AGENTS.
I. SYNTHESIS OF 1-[©-(3,5-DIMETHYLPHENOXY)ALKYL]-DERIVATIVES OF URACIL
Condensation of equimolar quantities of 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidine and 1-bromo-<»-(3,5-dimethyl-phenoxy)alkanes led to 1-[<»-(3,5-dimethylphenoxy)alkyl]uracil derivatives. The yields of target compounds amounted to 68—80 %. Physico-chemical and spectral properties of the synthesized compounds were studied. These compounds appear to be potential anti-HIV-1 agents.
Key words: synthesis, uracil, 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidines, potential antiviral agents
С момента открытия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в качестве этиологического агента синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) до настоящего времени ВИЧ-инфекция остается одной из наиболее серьезных клинических проблем. В комплексной терапии ВИЧ-инфекции применяются три группы препаратов: нуклеозидные (НИОТ) и ненуклеозидные (ННИОТ) ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы [3].
Ингибиторы ОТ ВИЧ позволяют подавить репликацию вируса на ранних стадиях жизненного цикла. Среди последних именно ненуклеозидные ингибиторы являются наиболее перспективными [6]. В отличие от НИОТ, они не встраиваются в метаболические пути клетки, обладают высокой специфичностью действия за счет аффинитета к аллостерическому центру фер-
мента, характеризуются значительно меньшей токсичностью. Однако эффективность используемых в настоящее время ННИОТ (невирапин, делавердин, эфа-виренз) серьезно ограничена неудовлетворительными фармакокинетическими профилями препаратов, а главное - быстрой селекцией резистентных к ним му-тантных штаммов ВИЧ [5]. Поэтому поиск новых ингибиторов репликации ВИЧ, потентных как в отношении дикого штамма, так и клинически важных изолятов вируса, является чрезвычайно актуальной задачей.
Среди соединений, являющихся ациклическими аналогами пиримидиновых нуклеозидов, описаны многие, обладающие выраженной биологической активностью, в том числе противовирусной и цитос-татической. Ранее сообщалось о некоторых соединениях этого ряда, продемонстрировавших значи-
ВОЛГОГРАДСКИЙ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 2/2011
тельную анти-ВИЧ активность in vitro [1 ]. Было также показано, что наличие участка с высокой электронной плотностью в конце ациклической цепи является необходимым условием для появления вирус-инги-биторных свойств в соединениях этого типа.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Разработать методы синтеза, исследовать физико-химические и спектральные свойства ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов, содержащих в положении N1 пиримидинового цикла алкильный заместитель с терминальным 3,5-диме-тилфенокси-фрагментом.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Спектры ЯМР 1Н регистрировались на спектрометре «BrukerAvance 400» (400 МГц) в ,MCO-D6, внутренний стандарт - тетраметилсилан. Тонкослойная хроматография выполнена на пластинах «Сорбфил» (Россия), элюент - этилацетат, проявление в парах йода. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).
1 -бром-3-(3,5-диметилфенокси)пропан (1). В круглодонную колбу на 0,5 л помещают 15 г (0,1228 моль) 3,5-диметилфенола, 25,5 г (0,1842 моль) прокаленного карбоната калия и 100 мл метилэтилкето-на, добавляют 51,4 мл (0,4912 моль) 1,3-дибромпропа-на, осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре этилацетатом (3 х 10 мл), фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию, кипящую при 141—144 оС (5 мм рт. ст.). Получают 18,51 г (выход 62 %) бромида 1 в виде бледно-желтой вязкой жидкости.
Соединения 2-4 были получены аналогично.
1 -[3-(3,5-диметилфенокси)пропил]урацил (5). К 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидину, полученному кипячением 1,5 г (13,4 ммоль) урацила в 50 мл ГМДС в присутствии каталитического количества хлорида аммония, добавляют 3,26 г (13,4 ммоль) 1 и нагревают при 180—190 оС в течение 30 мин с защитой воздуха от влаги. Образовавшуюся вязкую прозрачную светло-коричневую массу оставляют на ночь при комнатной тем-
пературе. Растворяют в 25 мл этилацетата и 10 мл изо-пропанола. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре этилацетатом (2 х 10 мл), сушат на воздухе при комнатной температуре и дважды кристаллизуют из смеси 30 мл изопропанола и 10 мл ДМФА. Получают 2,5 г соединения 8 (выход 68 %) в виде белого кристаллического вещества. 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), 5, м.д., J (Гц): 1,95 т (2H, J = 6,3, CH2); 2,15 с (6H, CH3); 3,77 т (2H, J=6,0, NCH2); 3,87 т (2H, J=5,7, OCH2); 5,48 д (1H, J = 7,5, H-5); 6,44 с (2H, H-2', H-6); 6,50 с (1H, H-4) 7,55 д (1H, J = 8,1, H-6); 11,20 с (1H, NH).
Соединения 6-8 были получены аналогично. 1 -[4-(3,5-диметилфенокси)бутил]урацил (6). 1H ЯМР-спектр (ДМСО^6), 5, м.д., J (Гц): 1,63 с (4H, CH2, CH2); 2,15 с (6H, CH3); 3,66 т (2H, J = 6,2, NCH2); 3,86 т (2H, J = 6,2, OCH2); 5,50 дд (1H, J = 7,8 и 2,1, H-5); 6,46 с (2H, H-2', H-6'); 6,49 с (1H, H-4'); 7,61 д (1H, J = 7,5, H-6); 11,20 с (1H, NH).
1 -[5-(3,5-диметилфенокси)пентил]урацил (7). 1H ЯМР-спектр (ДМСО^6), 5, м.д., J (Гц): 1,37 к (2H, J = 6,8, CH2); 1,62 к (2H, J = 7,2, CH2); 1,67 к (2H, J = 7,2, CH2); 2,21 с (6H, CH3); 3,66 т (2H, J = 7,1, NCH2); 3,88 т (2H, J = 6,4, OCH2); 5,55 дд (1H, J = 7,9 и 2,2, H-5); 6,51 с (2H, H-2', H-6'); 6,53 с (1H, H-4'); 7,64 д (1H, J=7,8, H-6); 11,25 с (1H, NH).
1 -[6-(3,5-диметилфенокси)гексил]урацил (8). 1H ЯМР-спектр (ДМСО^6), 5, м.д., J (Гц): 1,23 м (2H, J = 6,6, CH2); 1,36 м (2H, J = 6,9, CH2); 1,53 м (2H, J = 7,3, CH2); 1,62 м (2H, J = 5,4, CH2); 2,15 с (6H, CH3); 3,59 т (2H, J = 7,4, NCH2); 3,83 т (2H, J = 6,5, OCH2);
5.47 дд (1H, J = 8,0 и 1,8, H-5); 6,46 с (2H, H-2', H-6');
6.48 с (1H, H-4'); 7,59 д (1H, J=8,1, H-6); 11,17 с (1H, NH).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Целевые соединения были синтезированы в несколько этапов. Бромиды 1-4 были получены по реакции Вильямсона (рис.) нагреванием 3,5-диме-тилфенола с 4-кратным мольным избытком терминальных дибромалканов и 1,5-кратным избытком безводного карбоната калия в среде метилэтилкетона в соответствии с известными методами [4]. При этом выход бромидов 1 -4 составил 62—74%.
H3C
OH
Br(CH2)nBr, K2CO3
Me3Si\
Me, SU
O N
180-190 °C
H3C
H3C
O-MnBr
3
1-4
O
Y
rJn
5-8
Рис. Схема синтеза 1-[ю-(3,5-диметилфенокси)]алкильных производных урацила
CH3COC2H5
O
ВОЛГОГРАДСКИМ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИИ ЖУРНАЛ 2/2011
Затем 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидин, полученный нагреванием урацила с избытком гексаме-тилдисилазана в присутствии хлорида аммония, конденсировали с полученными бромидами 1-4 по методу Гилберта-Джонсона, что позволило с высокой селективностью вводить заместитель в положение № [2]. Выход целевых соединений 5-8 составил 68—80 %.
Чистота полученных соединений (5-8) определялась методом тонкослойной хроматографии, строение подтверждено данными 1Н ЯМР-спектроскопии, их физико-химические свойства представлены в табл. Свойства синтезированных соединений
H3C
O
>fn
O
Соединение n Rf * T °С I пл, ^ Выход, %
5 2 0,49 89,5—91 71
6 3 0,43 152—153 68
7 4 0,58 96—98 80
8 5 0,54 130—131,5 76
Элюент — этилацетат.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нами синтезированы 4 новых, ранее не описанных в литературе производных урацила, содержащих в положении N1 пиримидино-вого цикла ю-(3,5-диметилфенокси)алкильный фрагмент и различающихся длиной ациклической цепи, соединяющей ароматические ядра, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют большой интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новиков М. С., Озеров А. А., Орлова Ю. А., Букхайт Р. В. // Химия гетероцикл. соед. — 2005. — Т. 41. — C. 726—731.
2. Новиков М. С., Озеров А. А. // Химия гетероцикл. соед. — 2005. — Т. 41. — C. 1071—1075.
3. Balzarini J. // Curr. Top. Med. Chem. — 2004. — Vol. 32. — P. 921—944.
4. Diana G. D, Cutcliffe D, Volkots D. L, et. al. // J. Med. Chem. — 1993. — Vol. 36. — P. 3240—3250.
5. Martins S., Ramos M. J., Fernandes P. A. // Curr. Med. Chem. — 2008. — Vol. 15. — P. 1083—1095.
6. Zhan P., LiuX., LiZ., et. al. // Curr. Med. Chem. — 2009. — Vol. 16. — P. 3903—3917.
М. П. Парамонова, Д. А. Бабков, А. А. Озеров, Г. Н. Солодунова, М. С. Новиков ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ.
II. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 1-[5-(ФЕНОКСИ)ПЕНТИЛ]УРАЦИЛА
УДК 615.3:547.854.4
Конденсацией эквимолярных количеств 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидина и 1-бром-5-(арилокси)пента-на был осуществлен синтез 1-[5-(арилокси)пентил]-производных урацила, выход которых составил 62—83 %. Изучены физико-химические и спектральные свойства синтезированных соединений. Данные соединения представляют интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.
Ключевые слова: синтез, урацил, 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидины,
потенциальные противовирусные агенты.
M. P. Paramonova, D. A. Babkov, A. A. Ozerov, G. N. Solodunova, M. S. Novikov ANTIVIRAL AGENTS.
II. SYNTHESIS OF 1-[5-(PHENOXY)PENTYL]URACIL DERIVATIVES
Condensation of equimolar quantities of 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidine and 1-bromo-5-(aryloxy)pentanes led to 1-[5-(aryloxy)pentyl]uracil derivatives. The yields of target compounds amounted to 62—83 %. Physico-chemical and spectral properties of the synthesized compounds were studied. These compounds appear to be potential antiviral agents.
Key words: synthesis, uracil, 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidines, potential antiviral agents.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является этиологическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). Согласно данным
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на конец 2009 г. число ВИЧ-инфицированных превышало 33,4 млн человек. Несмотря на все усилия ВОЗ
