Синтез 2 н-бензотриазолов, содержащих кумариновый фрагмент Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.587.51

А.А. Ивлев, Р.Н. Егоров, Т.Ю. Колдаева, В.П. Перевалов

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ 2Я-БЕНЗОТРИАЗОЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ КУМАРИНОВЫЙ ФРАГМЕНТ

The synthesis technique 2^benzotriazol derivative coumarin-3-carbonicj acids is offered. Possibility of the introduction 4-(2^benzotriazol-2-yl)resorcinol in condensation reaction on Pechkman is shown.

Предложена методика синтеза 2Н-бензотриазольного производного кумарин-3-карбоновой кислоты. Показана возможность вступления 4-(2Н-бензотриазол-2-ил)резорцина в реакцию конденсации по Пехману.

В последнее время исследования в области химии гетероциклических соединений ведутся в области синтеза и модификации 2Н-бензотриазольной системы путём введения в молекулу гетероциклического фрагмента. Синтетические кумарины и их аналоги используются как флуоресцентные зонды и метки для биологических исследований, в связи с этим, нам представилось интересным ввести в молекулу 2Н-бензотриазола кумариновый фрагмент.

Метод восстановительной циклизации замещенных 2-нитроазобензола был выбран среди методов синтеза производных 2Н-бензотриазола, как наиболее доступный.

Синтез соединения 4-(2Н-бензотриазол-2-ил)резорцина (4), являющегося основой для построения кумаринового цикла, проводили через стадию получения 4-(2'-нитрофенилазо)резорцина (3) (схема 1).

о-Нитроанилин (1) диазотировали прямым методом. Стадию азосочетания проводили обратным методом вследствие повышенной активности резорцина (2) как азосоставляющей с целью исключения образования побочного дисазосоединения.

Восстановление нитросоединения 3 цинковой пылью было осуществлено в водной щелочной среде при 40 °С. По окончании выдержки полученную смесь подкисляли и из выделенного продукта после экстракции смесью бензол: ацетон (1 : 5) и переосаждения из ацетона получили соединение 4 с выходом 56%.

Предложенная схема синтеза соединения 4 является более простой и эффективной по сравнению с ранее опубликованными. Так, например, была описана его схема синтеза с применением в качестве исходных соединений о-нитронитрозобензола и 3-метокси-4-анизидина [1] (схема 2). Следующим этапом работы было формилирование 4-(2Н-бензотриазол-2-ил)резорцина 4 с целью получения 5-(2Н-бензотриазол-2-ил)резорцилового альдегида.

При реализации реакции формилирования по Вильсмайеру-Хааку [2] получен смолообразный осадок, переосаждённый из этанола, в котором хроматографически, наряду с исходным соединением, было определено присутствие нового продукта.

Схема 1. (пояснения в тексте)

о-

NO,

N

N

1) Zn, NaOH

OH

2) HCl

HO

(3)

N

N

N

^ //

OH

HO

(4)

Схема 2. (пояснения в тексте)

На основании данных LC/MS-исследования был сделан вывод, что атака электрофила в процессе синтеза прошла не по атому углерода, а по атому кислорода с образованием эфира ортофосфорной кислоты (5а) после гидролиза (схема 3):

N

N

N

^ //

OH

1) DMF, POCl3 2) HO

N

N

N

HO (4)

^ //

O II

O— P—OH I

OH

HO (5a)

Схема 3. (пояснения в тексте)

Попытки формилирования по Тиману-Рейману [3], так же не привели к получению альдегида, необходимого для построения кумаринового цикла. Формилирование 4-(2Н-бензотриазол-2-ил)резорцина 4 по Даффу [4] проводили в трифторуксусной кислоте, в качестве формилирующего агента применялся уротропин. Анализ ИК-спектра и ЭСП продукта не подтвердил наличие в нем искомого альдегида и было решено провести LC/MS исследование. Масс-спектр зафиксировал фракции с m/z 254 (15%), 268 (25%), что также не подтверждает наличие в продукте искомого 5-(2Н-бензотриазол-2-ил)резорцилового альдегида, но указывает на образование оснований Шиффа вида (5b) (схема 4).

СО

^ //

OH

(CH2)6N4

со

HO

^ //

OH

(4)

(5b)

HO R

H, CH

Схема 4. (пояснения в тексте)

Полученный продукт направили на стадию конденсации, так как в литературе [5,6] описаны методы получения замещённых кумарин-3-карбоновой кислоты из оснований Шиффа.

Азометин 5Ь подвергли циклизации с диэтиловым эфиром малоновой кислоты в присутствии пиперидина с целью получения этилового эфира 6-(2Н-бензотриазол-2-ил)умбеллиферон-3-карбоновой кислоты (6) (реакция Кневенагеля) (схема 5).

Идентификация полученного вещества была проведена и подтверждена данными LC/MS и анализом спектра 1Н ЯМР.

о=>

(5b)

\ // ho"

R = H, CH

R

OH

O.

H„

H2 O O H

о

CO

3

C—CH,

/ 3 O

O

Схема 5. (пояснения в тексте)

= 424

R

N

CF COOH

H

2

N

HC

3

Выход продукта 6 составил 15 % считая на исходный 4-(2#-бензотриазол-2-ил)резорцин 4.

Затем была проведена конденсация соединения 4 с ацетоуксусным эфиром в присутствии п-толуолсульфокислоты (реакция Пехмана), при кипении реакционной смеси в течение 24 часов (схема 6). По данным ТСХ выделенный продукт содержал несколько веществ. Проведенное LC/MS исследование позволило определить состав реакционной смеси. Оказалось, что степень конверсии исходного соединения составила около 20 %. Молекулярная масса предполагаемого продукта (7) соответствует результатам проведенного исследования (m/z = 294) (схема 6). Из смеси 6-(2Я-бензотриазол-2-ил)-4-метилумбеллиферон 7 экстрагировали водой, его строение было подтверждено спектральными методами.

Следует заметить, что по литературным данным резорцин вступает в подобную реакцию довольно легко и с высоким выходом [7]. Низкая степень конверсии соединения 4 может быть объяснена электроноакцепторным влиянием бензотриазольного фрагмента, поскольку введение ЭА заместителей именно в положение 4 резорцина нередко затрудняет конденсацию его замещенных [7].

O O H

J0 X С2

f Г N^^OH -0-_ Г т* V

Ч^г/ у^ - ^-м

HO HO

Mr = 293

(4) (7)

Схема 6. (пояснения в тексте)

Так 4-ацетилрезорцин (4b) не вступает в реакцию конденсации по Пехману, что дает основания провести аналогию с 4-(2Н-бензотриазол-2-ил)резорцином 4. Однако, нами показано, что несмотря на электроноакцепторный характер 2#-бензотриазольного фрагмента, конденсация в данном случае возможна.

Список литературы

1. Rosevear, J. Preparation of 2-(Methoxyphenyl)-2#-benzotriazoles and the Corresponding Hydroxyphenyl Compounds/ Rosevear J., Wilshire J.F.K. // Austr. J. of Chem. - 1987. - v. 40, № 10. - Р. 1663-1673.

2. Marson, C M., Tetrahedron - 1992. - v. 48, pp. 3659-3726.

3. Wynberg, H., Chem. Rev. - 1960. - v. 60, pp.169.

4. Duff, J.C., J. Chem. Soc. - 1941. 547.

5. Dorlars, A. Triazolyl-Coumarins, US Patent 4005098/ Dorlars A., Schellhammer C.W., Wirth W.D.

6. Czerney, P. / Czerney P., Hartman H.//J. Prakt. Chem. - 1981. 324 (1) 21.

7. Elderfild, R.C. Heterocyclic compounds, New York, v. 2, 1961, перевод с английского Гетлинга В.А. и Щёкина В.В., Мир: М., 1965.

УДК [665.733/.76]:678.7

И.С. Корнеев, А.М. Костин, В.Ф. Швец, Ю.П. Сучков, РА. Козловский. Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия