CC BY
4
СИНТЕЗ 2-АМИНОЗАМЕЩЁННЫХ-^H-БЕЮОТИАЗОЛ[2,3-В]ХИНАЗОЛИН-12-ОНОВ ПО РЕАКЦИИ КРОСС-СОЧЕТАНИЯ БУХВАЛЬДА-ХАРТВИГА
DOI - 10.32743/UniChem.2024.121.7.17881
Карамбахшов Хошим
соискатель,
Институт химии им. В.И. Никитина НЛНТ, Таджикистан, г. Душанбе E-mail: [email protected]
Миргарибова Махина
соискатель,
Институт химии им. В.И. Никитина НЛНТ, Таджикистан, г. Душанбе
Сафаров Сайфидин
д-р хим. наук,
Институт химии им. В.И. Никитина НЛНТ, Таджикистан, г. Душанбе E-mail: [email protected]
SYNTHESIS OF 2-AMINO-SUBSTITUTED-12H-BENZOTRIAZOLE[2,3-B]QUINAZOLINE-12-IONS BY BUCHWALD-HARTWIG CROSS-COMBINATION REACTION
Hoshim Karambakhshov
Applicant,
V.I. Nikitin Institute of Chemistry NAST, Republic of Tajikistan, Dushanbe
Mahina Mirgaribova
Applicant,
V.I. Nikitin Institute of Chemistry NAST, Republic of Tajikistan, Dushanbe
Sayfidin Safarov
Doctor of Chemical Sciences,
V.I. Nikitin Institute of Chemistry NAST, Republic of Tajikistan, Dushanbe
АННОТАЦИЯ
Мы вовлекли 2-бром-12Н-бензотиазол[2,3-b]хиназолин-12-он в Pd-катализируемую реакцию аминирования Бухвальда-Хартвига с различными аминами. Оптимальными условиями для получения 2-аминозамещённых-ПН-бензотиазолР^-ЭДхиназолин-П-онов оказалось применение Pd2(dba)3 (4 моль%), как катализатора; XPhos (8 моль%); NaOtBu, как основания и толуола (2 мл) в качестве растворителя, при 100°С и продолжительность 16 часов. Данные условия позволили получить целевые продукты с выходом 49-86%.
ABSTRACT
We have involved 2-bromo-12H-benzothiazol[2,3-b]quinazolin-12-one in a Pd-catalyzed Buchwald-Hartwig amination reaction with various amines. The optimal conditions for the preparation of 2-amino-substituted-12H-benzothia-zol[2,3-b]quinazolin-12-ones turned out to be the use of Pd2(dba)3 (4 mol%) as a catalyst; XPhos (8 mol%); NaOtBu as base and toluene (2 ml) as solvent, at 100°C and duration 16 hours. These conditions made it possible to obtain the target products with a yield of 49-86%.
Библиографическое описание: Карамбахшов Х., Миргарибова М., Сафаров С., СИНТЕЗ 2-АМИНОЗАМЕ-ЩЁННЫХ-12H -БЕНЗОТИАЗОЛ [2, 3 ^ХИНАЗОЛИН- 12-ОНОВ ПО РЕАКЦИИ КРОСС-СОЧЕТАНИЯ БУХВАЛЬДА-ХАРТВИГА // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. 2024. 7(121). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/17881
Ключевые слова: 2-бром-12Н-бензотиазол[2,3-Ь]хиназолин-12-он, 2-аминозамещённый-12Н-бензотиа-зол[2,3-Ь]хиназолин-12-он, реакция кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига.
Keywords: 2-bromo-12H-benzotriazole[2,3-b]quinazoline-12-one, 2-amino substituted-12 N-benzotriazole[2,3-b]quinazoline-12-one, Buchwald-Hartwig cross-combination reaction
Pd-катализируемая реакция аминирования Бухвальда-Хартвига: арил-, винил-, гетероарилгало-генидов и псевдогалогенидов, превратилась в доминирующее средство в синтезе новых материалов, гетероциклических систем, фармацевтических препаратов и является ценным инструментом в полном синтезе некоторых природных соединений, демонстрирующих разнообразную биологическую активность [1-4]. Достижения катализируемого палладием С-М сцепления внесли значительный вклад в реструктуризацию синтеза ряда фармацевтических агентов, обеспечив более эффективный и лёгкий их синтез и способствуя модульной стратегии для аналогового синтеза [5-8]. Важность этого подхода проистекает из преобладания ароматических аминов [9,10], как исходных материалов, и их значения в биологически активных соединениях [11], таких, как жизненно важные классы, включая ингибиторы киназы [12], антибиотики и активные агенты ЦНС.
Реакция Бухвальда-Хартвига - это именная реакция, применяемая в синтетической органической химии для образования связей С-М через Pd-опосредованное кросс-сочетание аминов и арилга-логенидов. Открытие реакции Бухвальда-Хартвига позволяет провести лёгкий и эффективный синтез ариламинов, заменив практически более монотонные подходы, такие, как реакция Гольдберга [13], обычное нуклеофильное ароматическое замещение и т.д. Более того, она значительно увеличивает коллекцию создания вероятного углеродно-азотного конструирования [14]. Развивая реакцию аминирова-ния Бухвальда-Хартвига, мы синтезировали серию новых 2-аминозамещённых-12Н-бензотиазол [2,3-Ь] хиназолин-12-онов, исходя из 2-бром-12Н-бензотиа-зол[2,3-Ь]хиназолин-12-она и соответствующего амина [15].
Материалы и методы
Исходные соединения для синтеза и растворители с чистотой более 99.5% основного компонента были коммерчески доступны. Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) были использованы пластинки марки MerckSilica 60 F254 оксид алюминия от фирмы Macherey-Nagel. Для хроматографической колонки был использован силикагель марки Flukasilicagel 60 (0.063-0.200 мм, 70-320 меш) от фирмы Fluka.
Спектры ЯМР 1H, 13C и 19F были записаны на инструментах Bruker 300, 400, Advance 600, AXM 400 VarianMercury 400. Инфракрасные (ИК) спектры были записаны на спектрометре марки Bruker ALPHA-P с использованием метода ослабленного, полного отражения (аttenuatedtotalreflectance). Масс-спектры были записаны на приборе Finigal MAT 95. Масс-спектр высокого разрешения был получен на приборе QNOF ULTIMA 3, ThermoElectron LCQ Deca (SanJose, CA) ESI-технологии. Элементный состав синтезированных соединений был выполнен в микроаналитической лаборатории университета г.Росток (Германия).
2-Бромо-12Н-бензотиазоло[2,3 -Ь]хиназолин-12-он (1.0 экв., 0.302 ммоль), аминопроизводное (1.2 экв.), Pd2(dba)3-CHCl3 (4 моль%), XPhos (8 моль%), NaOtBu (1.4 экв.) были энергично перемешаны и нагреты в толуоле (2 мл) при 100°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционная масса была разбавлена водой и экстрагирована этилацетатом. Органический слой был высушен безводным сульфатом натрия, и растворитель был выпарен.
Обсуждение результатов
Исходный субстрат 2-бром-12Н-бензотиа-зол[2,3-Ь]хиназолин-12-он быль получен по аналогии адаптированного метода согласно схеме 1 [12], с выходом соединения 3, равным 90%).
HOOC
O
KI, 150oC -► \_/
Br 3
Схема 1. Синтез 2-бром-12Н-бензотиазол[2,3-Ь]хиназолин-12-она
2
1
Как следующий шаг стратегии синтеза, мы вовлекли соединение в реакцию аминирования Бухвальда-Хартвига для получения новых производных соединения Для оптимизации процесса, в качестве начальной точки нашего исследования мы использовали Pd2(dba)3 - как катализатор, XPhos -как лиганд, ДМФ - как растворитель и №ОШи - как
основание в присутствии морфолина. Следов целевого продукта при этих условиях не было обнаружено. Далее мы проанализировали роль используемого лиганда и растворителя в этой реакции. Оказалось, что использование менее полярного растворителя - толуола привело к значительно более высокому выходу (86%) целевого продукта 4а (табл.1, схема 2).
Таблица 1.
Оптимизация реакции Бухвальда-Хартвига для соединения 4a
Реакция Катализатор, моль% Лиганд, моль% Основание Растворитель Выход [%]a
1 Pd2(dba)3 2 XPhos 8 NaO/Bu ДМФ 0
2 Pd(PPh3)4 1 XPhos 1.5 NaO/Bu толуол 0
3 Pd2(dba)3 4 Xantphos 8 NaO/Bu толуол 40
4 Pd2(dba)3 4 DavePhos 8 NaO/Bu толуол 57
5 Pd2(dba)3 4 XPhos 8 NaO/Bu толуол 86
O
H
Br N
[Pd]
3
Схема 2. Реакция кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига для соединения 4
Далее мы изучили применимость этой реакции, используя различные амины, такие, как анилины, алифатические амины и бензиламины. Результаты приведены на схеме 3.
Введение в реакцию алифатических аминов и анилинов привело к самым высоким выходам целевых продуктов (в пределах 74-86%). Бензиламины и
другие амины дают более низкие выходы. Интересно, что даже менее нуклеофильный пентафтора-нилин (4^ привёл к целевому продукту со средним выходом 54%.
O
Br н I
N
^ К2'
3
Схема 3. Получение целевых продуктов 4a-j из 3 по Бухвальду-Хартвигу
R1
R2
Условия: амин (1.2 эквивалент), Pd2dbaз (4 моль%), ХР^ (8 моль%), №О/Би (1.4 эквивалент), растворитель толуол, 1=105°С, продолжительность 16 ч. 4л: К1=Я2= -(СН2)2-О-(СН2)2(выход 86%); 4Ь: Я1=Н, Я2=СН2СН2СНз (83%); 4с: Я1=Н, Я2=изопропил (74%); Я1=СН2СН2СН2;
Я2=СН2СН2СН2 (63%); 4е: Я1=Н; Я2=3-СРзСвН4СН2 (56%); 4f: Я1=Н; Я2=СбНз (83%); 4g:R1=H; Я2=4-СбН4 (62%);4h: R1=H; R2=C6F5 (54%);41: ^С^; R2=C6H5 (49%); 4]: R1=CHзSC6H4; R2=C6H5 (65%).
Механизм реакции 3+В1^-4 происходит по одной схеме каталитического цикла Бухвальда-Хартвига (рис.1). После прохождения пре-катали-тического процесса LnPd0 (п=1 или L=XPhos) происходит окислительное присоединение LnPd0 к соединению 3 (Не^Вг) с образованием А1, дальнейшая координация В1 с А1 в присутствии основания приводит к образованию депротонированного С1^Э1, далее восстановительное элиминирование D1 приводит к образованию целевого продукта 4 с формированием С-М-связи и регенерацией катализатора.
O
Рисунок 1. Каталитический цикл палладий катализируемой реакции аминирования Бухвальда-Хартвига
для соединения 3
Выводы
2-Бром-12Н-бензотиазол[2,3-Ь]хиназолин-12-он был использован в качестве субстрата в палладий катализируемой реакции аминирования Бухвальда-Хартвига с различными аминами. При оптимизации
условий реакции, показано, что лучшим каталитическим условием для получения 2-аминозамещённых-12Н-бензотиазол[2,3-Ь]хиназолин-12-онов является применение Pd2(dba)3 (4 моль%), как катализатора; XPhos (8 моль%); №ОШи, как основания и толуола (2 мл) в качестве растворителя, при 100°С и продолжительности 16 часов.
Список литературы:
1. Biffis A., Centomo P., Del Zotto A., et al. Pd metal catalysts for cross-couplings and related reactions in the 21st century: a critical review // Chemical reviews. ACS Publications, 2018. Vol. 118, № 4. P. 2249-2295.
2. Maiti D., Fors B.P., Henderson J.L., et al. Palladium-catalyzed coupling of functionalized primary and secondary amines with aryl and heteroaryl halides: two ligands suffice in most cases // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, 2011. Vol. 2, № 1. P. 57-68.
3. Fang L., Jia S., Fan S., Zhu J. Palladium-Catalyzed Coupling of Amides and Cyclopropanols for the Synthesis of y-Diketones. 2023.
4. Hong K., Sajjadi M., Suh J.M., et al. Palladium nanoparticles on assorted nanostructured supports: applications for Suzuki, Heck, and Sonogashira cross-coupling reactions // ACS Applied Nano Materials. ACS Publications, 2020. Vol. 3, № 3. P. 2070-2103.
5. Jiang Y., Zhu W., Huang J., et al. A simple method for N-arylation of secondary amides/amines through a NaH-initiated aryne generation strategy // Organic Chemistry Frontiers. Royal Society of Chemistry, 2024. Vol. 11, № 1. P. 12-20.
6. Ruiz-Castillo P., Buchwald S.L. Applications of palladium-catalyzed C-N cross-coupling reactions // Chemical reviews. ACS Publications, 2016. Vol. 116, № 19. P. 12564-12649.
7. Ingoglia B.T., Wagen C.C., Buchwald S.L.Biarylmonophosphine ligands in palladium-catalyzed C-N coupling: An updated User's guide // Tetrahedron. Elsevier, 2019. Vol. 75, № 32. P. 4199-4211.
8. Surry D.S.. Buchwald S.L.Biarylphosphane ligands in palladium-catalyzedamination// Angewandte Chemie International Edition. Wiley Online Library, 2008. Vol. 47, №34. P. 6338-6361.
9. Surry D.S., Buchwald S.L.Dialkylbiaryl phosphines in Pd-catalyzed amination: a user's guide // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, 2011. Vol. 2, № 1. P. 27-50.
10. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., Cortes J. Flying under the radar: the new wave of BCR-ABL inhibitors // Nature Reviews Drug Discovery. Nature Publishing Group UK London, 2007. Vol. 6, № 10. P. 834-848.
11. Dorel R., Grugel C.P., Haydl A.M. The Buchwald-Hartwig amination after 25 years // AngewandteChemie International Edition. Wiley Online Library, 2019. Vol. 58, № 48. P. 17118-17129.
12. Nilova A., Campeau L.C., Sherer E.C., et al. Analysis of Benzenoid Substitution Patterns in Small Molecule Active Pharmaceutical Ingredients: Miniperspective // Journal of Medicinal Chemistry. ACS Publications, 2020. Vol. 63, № 22. P. 13389-13396.
13. Heravi M.M. Kheilkordi Z., Zadsirjan V., et al. Buchwald-Hartwig reaction: an overview // Journal of Organometal-lic Chemistry. Elsevier, 2018. Vol. 861. P. 17-104.
14. Torborg C., Beller M. Recent applications of palladium-catalyzed coupling reactions in the pharmaceutical, agro-chemical, and fine chemical industries // Advanced Synthesis & Catalysis. Wiley Online Library, 2009. Vol. 351, № 18. P. 3027-3043.
15. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., et al. Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections // Journal of medicinal chemistry. ACS Publications, 1996. Vol. 39, № 3. P. 673-679.
