CC BY
240
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Синдром Вискотта-Олдрича: взгляд неонатолога
Вайнштейн Н.П.1, 2, Британишская Е.А.2, Кривова Н.А.2, Митина Ю.Ю.2, Матвеева Т.В.1
1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
2 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9
им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы
Причиной развития синдрома Вискотта-Олдрича и Х-сцепленной тромбоцитопении является мутация в гене WASP. Тяжесть клинической картины определяется вариантами мутаций этого гена. Петехии, экхи-мозы, примесь крови в стуле, тромбоцитопения с рождения позволяют заподозрить данную патологию. Для лечения детей в неонатальном периоде требуются комбинированная антибактериальная, противогрибковая терапия, заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами, специфическая терапия вирусных инфекций. Очень важны генетическая верификация диагноза и проведение раннего специфического лечения в профильном стационаре.
Ключевые слова:
тромбоцитопения, синдром Вискотта-Олдрича, новорожденный
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 2. С. 115-124.
Статья поступила в редакцию: 29.04.2018. Принята в печать: 14.05.2018.
Wiskott-Aldrich syndrome, Neonatologists vision
Vaynshteyn N.P.1,2, 1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
Britanishskaya E.A.2, Krivova N.A.2, 2 Speransky Children State Clinical Hospital # 9, Moscow Mitina Yu.Yu.2, Matveeva T.V.1
Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked thrombocytopenia have a common etiology. The degree of severity depends on the type of mutation in the WASP gene. The manifestation of petechiae, ecchymosis, bloody stool, thrombocytopenia since birth allows to suspect this pathology. Combined antibacterial, antifungal therapy, IVIG, substitution therapy, specific therapy for viral infections are required for the treatment in the neonatal period. The genetic verification of the diagnosis is very important to conduct of early specific treatment.
Keywords:
thrombocytopenia, Wiskott-Aldrich syndrome, newborn
Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (2): 115-24.
Received: 29.04.2018. Accepted: 14.05.2018.
Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) - редкое Х-сцеплен-ное иммунодефицитное состояние, сопровождающееся кровоточивостью с микротромбоцитопенией и экземой. СВО в настоящее время хорошо изучен иммунологами, разработаны протоколы лечения и обследования пациентов. Тромбоцитопения у больных с СВО проявляется, как правило, с рождения, но диагноз устанавливается только на 1-2-м году жизни [1]. Таким образом, ответственность за
первичную диагностику ложится на неонатологов, инфекционистов, дерматологов, педиатров и хирургов, обследующих детей раннего возраста с соответствующим симптомо-комплексом. Причиной развития СВО являются нарушения синтеза белка WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein), присутствующего в клетках иммунной системы. К настоящему времени известно около 300 мутаций гена WASP, локализующегося на Х-хромосоме (Хр11.23). Некоторые мута-
ции гена WASP вызывают менее тяжелые нарушения в виде Х-сцепленной тромбоцитопении (ХСТ), которая проявляется в основном микротромбоцитопенией, иногда в сочетании с мягкими симптомами СВО, но может прогрессировать с присоединением аутоиммунных расстройств или онкоге-матологической патологии. Отдельные мутации, нарушающие ауторегуляцию WASP (L270P, S272P, I294T), приводят к развитию Х-сцепленной нейтропении (ХСН) [2]. Симптомы ХСН отмечаются с рождения, но они не похожи на симптомы классического СВО или ХСТ [3].
Частота клинических проявлений мутаций WASP - около 1 на 100 тыс. мальчиков. Описаны единичные случаи заболевания у девочек, связанные с нарушением инактивации Х-хромосомы, несущей дефект [4]. Клинические проявления СВО/ХСТ часто присутствуют с рождения в виде петехий, экхимозов и примеси крови в стуле. Кровотечение после небольших хирургических манипуляций, таких как циркум-цизия и пр., является ранним диагностическим признаком, также характерно появление экземы в раннем возрасте. Большинство (84%) пациентов с СВО/ХСТ имеют симптомы повышенной кровоточивости, включая петехии, носовые кровотечения, гематомезис и мелену. Жизнеугрожающие кровотечения, включая желудочно-кишечные и внутричерепные кровоизлияния, встречаются у 30% пациентов с СВО [5]. Наиболее постоянным лабораторным признаком как классического СВО, так и ХСТ является тромбоцитопения c небольшим размером тромбоцитов. Пациенты с ХСТ могут быть ошибочно расценены как страдающие идиопатической или аллоиммунной тромбоцитопенией. Учитывая полиморфизм клинических проявлений, диагноз СВО/ХСТ следует подозревать у любого пациента мужского пола, у которого появляются петехии, синяки и врожденная или ранняя тромбоцитопения с небольшим размером тромбоцитов. Сочетание с экземой помогает заподозрить диагноз. Клинические проявления иммунологических нарушений могут отсутствовать, быть умеренными или тяжелыми. Для установления окончательного диагноза необходим анализ на наличие мутаций гена WASP.
Для СВО характерны частые инфекции, в том числе отит, пневмония, менингит, сепсис, энтероколит, кожные заболевания. Основными возбудителями инфекций являются вирусы герпеса, бактерии, включая пневмококк,
гемофильную палочку, грибы рода Candida, пневмоцисты и др. Дефекты иммунной системы при СВО сложны и разнообразны. Поскольку WASP экспрессируется исключительно в гемопоэтических клетках, имеет место комбинированный иммунодефицит. В типичных случаях отмечается низкий уровень IgM, высокий IgA и IgE, нормальный или высокий IgG [2]. При проведении иммунофенотипирования характерно снижение числа Сй8+-клеток.
В более старшем возрасте у пациентов с СВО развиваются аутоиммунные заболевания, такие как гемолитическая анемия, васкулиты и поражение почек, тромбоцитопеническая пурпура, воспалительные заболевания кишечника. Аутоиммунные заболевания чаще развиваются у пациентов с СВО, чем у пациентов с ХСТ. Злокачественные новообразования чаще встречаются у подростков и молодых людей с классическим фенотипом СВО [5]. Наиболее частым злокачественным новообразованием является неходжкинская лимфома. Частота злокачественных новообразований у пациентов с фенотипом ХСТ выше популяционной, но ниже, чем при классическом СВО [6]. Шкала клинико-лабораторной оценки представлена в табл. 1.
Клинический случай 1
Мальчик от матери 20 лет - носителя HBSAg, от 2-й беременности (1-я беременность 2 года назад завершилась своевременными родами, родилась девочка, здоровая). Из семейного анамнеза: смерть нескольких сибсов отца в первые месяцы жизни от инфекционных заболеваний. Мальчик родился путем кесарева сечения в связи с начавшейся гипоксией плода. Масса тела при рождении - 3140 г. Вакцинирован БЦЖ в роддоме. С 5-го дня жизни отмечена примесь крови в стуле, в связи с чем в возрасте 9 дней ребенок поступил в хирургическое отделение детского стационара. На слизистой твердого нёба отмечались эрозии, покрытые фибрином. Живот мягкий, стул кашицеобразный с прожилками крови. Осмотрен хирургом, проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, выполнена рентгенография брюшной полости, данных за острую хирургическую патологию не выявлено. В клиническом анализе крови - лейкопения со сдвигом нейтрофильной формулы влево, тяжелая тромбоцитопения. Коагулограмма - возраст-
Таблица 1. Шкала клинико-лабораторной оценки синдрома Вискотта-Олдрича (СВО)/Х-сцепленной тромбоцитопении (ХСТ) [6, 7]
I Заболевание I ИХСТ ИХСТ I ХСТ ХСТ I СВО I СВО I ХСН
Оценка, баллы <1 1 2 3 4 5 0
Тромбоцитопения -/+ + + + + +
Малый размер тромбоцитов + + + + + + -
Экзема - - (+) + ++ (+)/+/++
Иммунодефицит - -/(+) (+) + + (+)/+ -
Инфекции - - (+) + (+)/+/++
Аутоиммунные/злокачественные - - - - - + -
Врожденная нейтропения - - +
Примечание. ИХСТ - интермиттирующая ХСТ; -/(+) - отсутствует или умеренная; -/+ - непостоянная тромбоцитопения; (+) - мягкая, преходящая экзема или мягкие, редкие инфекции; «+» - тромбоцитопения, стойкая, но чувствительная к терапии экзема, рецидивирующие инфекции, требующие антибиотиков и часто профилактика ИВГ, ХСН - Х-сцепленная нейтропения «++» - экзема, которую трудно контролировать, и тяжелые, опасные для жизни инфекции. Поскольку у пациентов с ХСТ могут развиться аутоиммунные расстройства или лимфома (хотя и медленнее, чем у классического СВО), для ХСТ возможна прогрессия с 1 или 2 до 5 баллов [6, 7].
Таблица 2. Динамика изменений клинического анализа крови (клинический случай 1)
Показатель Возраст ребенка
9 дней 14 дней 15 дней 21 день 29 дней 1 мес 9 дней 1 мес 15 дней 1 1 мес 27 дней
Гемоглобин, г/л 171 149 136 103 117 92 101 97
Тромбоциты, тыс./мкл 34 43 30 50 67 92 78 73
Лейкоциты, тыс./мкл 5,9 9,6 9,8 13,8 18,3 13,3 14,6 17,5
Миелоциты, % 0 3 0 4 1 0 0 1
Метамиелоциты, % 0 0 0 5 2 0 0 3
Палочкоядерные, % 10 6 5 6 3 3 3 8
Сегментоядерные, % 40 28 14 41 48 37 37 33
Эозинофилы % 3 9 7 2 7 11 10 6
Лимфоциты, % 34 42 51 27 22 34 37 38
Моноциты, % 13 12 23 15 16 15 13 11
Скорость оседания эритроцитов, мм/ч 20 10 20 17 21 43 26 8
ная норма. Посев кала на кишечную группу и стафилококк отрицательный. В возрасте 15 дней ребенок был переведен в стационар ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы с диагнозом «неонатальная (изоиммунная?) тром-боцитопения. Афты Беднара». Состояние при поступлении тяжелое за счет инфекционного токсикоза, гемоколита, энтероколита на фоне тромбоцитопении 30-40х103/мкл. Масса тела при поступлении - 2960 г (-180 г от рождения), окружность головы - 33 см, окружность груди - 31,5 см, артериальное давление - 102/46 мм рт.ст. Поза флексии, рефлексы новорожденных вызываются. Вскармливание естественное, срыгивания редкие, небольшим объемом. Кожные покровы бледно-розового цвета, на коже туловища и лица отмечаются единичные элементы атопического дерматита. Видимые слизистые влажные, бледно-розового цвета. На слизистой твердого нёба отмечены эрозии. Подкожная жировая клетчатка развита достаточно, распределена равномерно. Отеков нет, тургор тканей незначительно снижен. Сердечно-легочная деятельность удовлетворительная, выслушивается систолический шум на верхушке сердца. Живот подвздут, доступен пальпации во всех отделах, чувствительный при пальпации. Пупочная ранка эпителизировалась. Печень +2,5-3,0 см. Селезенка не пальпируется. Стул при осмотре желто-зеленого цвета, кашицей, с примесью слизи и кровяных сгустков. Мочится достаточно, моча прозрачная. В анализе мочи воспалительных и иных изменений не выявлено. В клиническом анализе крови многократно фиксировали тромбо-цитопению, умеренный лейкоцитоз, сдвиг нейтрофильной формулы влево до миелоцитов, эозинофилию, моноцитоз. Динамика изменений клинического анализа крови представлена в табл. 2. Средний объем тромбоцита (М^) был снижен и составлял 6-7-8 фл. В биохимическом анализе крови не отмечено отклонений от нормативов. Выявлен высокий уровень 1дЕ - 84,4 ед./мл (М = 0-12 ед./мл). На нейросоно-графии (НСГ) отмечены незначительные гипоксически-ише-мические изменения вещества головного мозга. На рентгенограмме грудной клетки и брюшной полости очаговые и инфильтративные тени в легких не видны, газонаполнение кишечника равномерное, уровней жидкости не определяется. УЗИ брюшной полости, почек - без структурной и оча-
говой патологии. В динамике - умеренно выраженные явления холестаза. Анализ крови на ВИЧ, HBSAg, антитела к HCV, RW отрицательный. Иммунологическое исследование крови на TREC - 5,96x104 (N = 1,2х105-1,6х105), KREC - 5,38x10" (N = 1,0х103-1,0х105). При обследовании на тромбоцит-ассоциированные антитела в лаборатории клеточной адгезии отмечено их повышение у ребенка до 410% (N до 200%) при нормативном уровне растворимого гликокалицина 2,2 мкг/мл (N = 1-4 мкг/мл). При посеве крови рост микрофлоры не выявлен. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови и слюне вирусов герпес-группы [1, 2, 6-го типа, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр] в возрасте 18 дней не обнаружено. Повторное (в 1 мес 2 дня) исследование крови методом ПЦР дало отрицательный результат на антигены (АГ) герпес-группы, грибковые антигены (Candida albicans/glabrata/krusei/parapsilosis), Toxoplasma gondii, Pseudomonas aeruginosa, паразитарные и бактериальные АГ (MSSA, MRSA, MRCoNs, Streptococcus agalactiae/pyogenes). При микробиологическом обследовании при поступлени посев со слизистой носа - рост Staphylococcus aureus, в кале рост непатогенной E. ^li, бактерии дизентерийной и тифо-паратифозной группы не выявлены. Латекс-тест кала на кампилобактер и ротавирус при поступлении отрицательный, методом иммуноферментного анализа кала норовирус не обнаружен. Токсины клостридий А и В при поступлении и в возрасте 1 мес в кале не обнаружены. Посев со слизистой зева в 1 мес 6 дней - Pseudomonas aeruginosa, Candida spp., посев из ануса в 1 мес 6 дней - Klebsiella pneumoniae, Candida spp., Enterococcus facium.
В связи с тяжелым течением энтероколита, гемоколита, подозрением на некротизирующий энтероколит доношенному новорожденному проводили полное парентеральное питание, энтеральную паузу, в дальнейшем предпринимали неоднократные попытки наращивания энтерального питания смесью на основе гидролизированного белка, на фоне чего отмечалось нарастание явлений гемоколита, в связи с чем объем энтерального питания снижали до трофического. В отделении с момента поступления проводили антибактериальную (цефтриаксон, метронидазол, гентамицин, имипинем, ванкомицин, сульперазон), противогрибковую (флуконазол), симптоматическую, инфузионную терапию и парентераль-
ное питание в соответствии с неонатальным протоколом, вводили препараты иммуноглобулина 1 г/кг (интратект № 1, И.Г. Вена № 2), гемотрансфузии одногруппной свежезамороженной плазмой (СЗП) № 4 с целью коррекции гемостаза. Смену антибактериальной терапии проводили с учетом результатов посевов и клинической картины.
Для верификации СВО был проведен генетический анализ. Методом прямого автоматического секвенирования исследовали кодирующую последовательность и прилегающие интронные области гена WASP, была выявлена мутация c.209G>A (p&GLy70GLu) в экзоне 2 гена WASP. Диагноз СВО подтвержден молекулярно-генетическими методами. За время нахождения в стационаре состояние ребенка улучшилось. По результатам обследования было принято решение расширить энтеральное питание с трофического до возрастной нормы, к терапии добавлены биопрепараты (бифидумбактерин). Явления энтероколита со значительным уменьшением. Живот мягкий, безболезненный. Стул желто-коричневого цвета с примесью слизи и прожилками крови. Кожа бледно-розового цвета на незначительном мраморном фоне, чистая от инфекционной и аллергической сыпи. Грубой неврологической патологии не отмечалось. Ребенок не лихорадил. Лейкоцитарная формула нормализовалась, показатели тромбоцитопении стабильны на уровне 50-90х103/мкл. Набор массы тела был недостаточен, при поступлении мальчик весил 2960 г, при выписке через 1 мес - 3240 г.
После выписки рекомендован продленный перораль-ный курс антибактериальной терапии амбулаторно, ребенок направлен в специализированный профильный стационар. Однако родители не соблюдали рекомендации по диете и антибактериальной терапии. Через 3 сут состояние ребенка ухудшилось за счет нарастания инфекционного токсикоза с эксикозом, диареи, многократной рвоты, лихорадки до 37,7 °С, в связи с чем он был госпитализирован повторно (с массой тела 3080 г). Коагулоргамма: активированное частичное тромбопластиновое время - 27,3 с, фибриноген 3,17 г/л, плазминоген 59,1%, протромбиновое время (ПВ) - 14,9 с, международное нормализованное отношение - 1,37, тромбиновое время (ТВ) 21,2 с, антитромбин (АТ) 85%, D-димер 364 нг/мл. В посевах слизистой носа и зева - Acinetobacter spp., Klebsiella pneumoniae. В микробиологическом исследовании кала на кишечную группу бактерии тифо-паратифозной группы не выявлены. Латекс-тест кала на энтеровирус и ротавирус отрицательный. Получал инфузионную терапию, частичное парентеральное питание, антибактериальную терапию (ампициллин-сульбактам, ами-кацин), противогрибковую (флуконазол), симптоматическую терапию, энтеральное питание смесью на основе гидроли-зата белка с высоким содержанием среднецепочечных три-глицеридов. За 10 дней проводимой терапии проявления гастроэнтероколита угасли, ребенок выписан с массой тела 3680 г и прежними рекомендациями.
Клинический случай 2
Мальчик от матери 29 лет - носителя вируса простого герпеса, вируса папилломы человека, страдающей поли-
артритом неясной этиологии с нечастыми и нетяжелыми обострениями, перенесшей сальпингоофорит в 19 лет. Первая беременность, наступившая 2 года назад, - замершая, нельзя исключить связь с инфицированием плода ЦМВ. Данная беременность протекала с однократным подъемом температуры на сроке 12 нед, острой ротавирусной инфекцией (ОРВИ) во II триместре, артериальной гипотензией (90/60 мм рт.ст.), ОРВИ в 36 нед, фетоплацентарной недостаточностью, угрозой прерывания. Роды 1-е, своевременные, на 38-39-й неделе в головном предлежании, с эпидуральной анестезией, слабостью родовой деятельности. Мать получала антибактериальную терапию в роддоме. При рождении масса тела ребенка 3800 г, рост 53 см, петехии на коже живота, умеренное снижение количества тромбоцитов, получил викасол № 2 внутримышечно, выписан на 5-е сутки с рекомендациями контроля уровня тромбоцитов. Амбулаторно до 1,5 мес 4-кратно в клиническом анализе крови уровень тромбоцитов в пределах 103-220х103/мкл. Мальчик получал смешанное вскармливание. В возрасте 3 нед появились прожилки крови в стуле в течение 5 дней. Ребенку проводили амбулаторную терапию. В возрасте 1,5 мес стул стал зеленым со слизью, снова появились прожилки крови. В возрасте 1 мес 20 дней отмечались повышение температуры тела до 38,2-38,5 °С, вялость, снижение аппетита, стул с кровью, госпитализирован в ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы с направляющим диагнозом «ОРВИ. Гемо-колит». Тяжесть состояния при поступлении была обусловлена симптомами инфекционного токсикоза, гемоколита, отмечались возбудимость, сомнительная гиперестезия, анемия. С целью исключения внутричерепного кровоизлияния выполнена компьютерная томография головы - головной мозг без очаговых изменений. На рентгенограмме грудной клетки отмечено умеренное обогащение легочного рисунка в нижних отделах, расцененное как интерстициальная пневмония. На эхокардиограмме - открытое овальное окно. На НСГ - гипоксические изменения. На УЗИ брюшной полости, почек - без структурной патологии. В клиническом анализе крови: тромбоциты 31-40 тыс., был снижен и составлял 6,1-7,5 фл. В динамике отмечалось нарастание лейкоцитоза до 23 тыс. с нейтрофильным сдвигом влево (метамиелоциты - 1%, палочкоядерные - 17%, сегменто-ядерные - 11%). В крови методом ПЦР выявлен ЦМВ, в мазке из носа методом иммуноферментного анализа обнаружен аденовирус. Получал лечение: антибактериальную терапию (цефепим, ванкомицин), противогрибковую (флуконазол), коррекцию гемостаза СЗП № 2, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) габриглобин № 3, коррекцию анемии эритро-цитной взвесью № 1, гемостатическую терапию (этамзилат натрия, викасол), парентеральное питание. На основании обнаружения ЦМВ в крови методом ПЦР диагностирована острая манифестная ЦМВ-инфекция, проводилась терапия специфическим ВВИГ неоцитотект № 3, по тяжести тромбоцитопении решением консилиума с 4-го дня госпитализации к терапии добавлен ганцикловир 10 мг/кг в сутки в 2 введения внутривенно капельно курсом 21 день. Достигнуто значительное снижение вирусной нагрузки с 1д (768) (1од10 2,89 копий ДНК возбудителя на 105 клеток) - до 1д(13) (1од101,11).
Таблица 3. Динамика клинического анализа крови (клинический случай 2)
Показатель Возраст ребенка
1 мес 1 мес 1 мес 1 мес 2 мес 2 мес 2 мес
21 день 22 дня 25 дней 28 дней 9 дней 13 дней 20 дней
Гемоглобин, г/л 91 89 134 123 125 103 108
Тромбоциты, тыс./мкл 31 49 38 41.4 97.8 83.9 93,8
Лейкоциты, тыс./мкл 19,5 10,7 11.2 11.00 7.42 8.43 8,5
Миелоциты, % 0 0 1 0 0 0 2
Метамиелоциты, % 0 1 2 3 0 0 2
Палочкоядерные, % 2 17 6 6 1 3 7
Сегментоядерные, % 22 11 16 19 18 40 17
Скорость оседания эритроцитов, мм/ч 42 55 24 39 23 52 85
За время нахождения в стационаре состояние ребенка улучшилось. Явления пневмонии, энтероколита купированы. Ребенок не лихорадил. Лейкоцитоз и лейкоцитарная формула нормализовались, тромбоциты в пределах 67-97 тыс./мкл, MPV был снижен и составлял 4,84-677,9 фл. Динамика изменений клинического анализа крови представлена в табл. 3. Набор массы тела был недостаточен, при поступлении мальчик весил 4580 г, через 4 нед -5030 г. Для верификации СВО был выполнен генетический анализ в лаборатории молекулярно-генетической диагностики № 1 ФГБНУ «Медико-генетический научный центр». Методом прямого автоматического секве-нирования была выявлена делеция в экзоне 1 гена WAS с.107_108с1е1ТТ. Диагноз СВО подтвержден молекулярно-генетическими методами. После окончания курса антибактериальной терапии энтероколит с геморрагическим компонентом рецидивировал, отмечен однократный эпизод лихорадки до 38 °С. Возобновлена антибактериальная терапия, самочувствие и лабораторные показатели нормализовались, хорошо прибавил в массе тела - до 5570 г. Был рекомендован продленный курс антибактериальной терапии амбулаторно, ребенок направлен в профильный стационар.
Обсуждение
В настоящее время продолжаются расшифровка и сопоставление тяжести клинической картины СВО с вариантами мутаций гена WASP. 2 клинических случая дебюта тяжелой клинической картины СВО на 1-м месяце жизни были описаны Sh. Zhang и соавт. [8]. В 1-м случае отмечались пете-хии и тромбоцитопения 18 тыс./мкл со 2-го дня жизни, умеренная гипокоагуляция, были выявлены антитромбо-цитарные антитела, после трансфузии СЗП и ВВИГ достигнут кратковременный положительный эффект - подъем количества тромбоцитов до 71 тыс./мкл, затем снижение до 34 тыс./мкл. Генетический анализ выявил миссенс-мутацию 6A >G в экзоне 1 гена WAS.
У 2-го мальчика при рождении была отмечена тромбоцитопения 60 тыс./мкл, он получал терапию ВВИГ, трансфузии тромбоцитов. После кратковременной нормализации уровень тромбоцитов вновь упал, развились энтерит, сопровождающийся выделением стула с примесью крови и гноя
и электролитными нарушениями, септическое лихорадящее состояние, ассоциированное с коагулазонегативным стафилококком, завершившиеся летальным исходом. Генетический анализ выявил вставку в интроне 1 гена WAS, что привело к смещению рамки считывания.
Клинические проявления СВО характеризуются значительным полиморфизмом. Клинический случай, представленный R.B. PatiL и соавт. [9], демонстрирует необычную клинико-лабораторную картину со снижением количества тромбоцитов нормального размера до 20-30 тыс., хорошим ответом на ВВИГ и резким нейтрофильным сдвигом влево до бластных клеток, что сначала заставило думать о ювениль-ной миеломоноцитарной лейкемии. Аналогичная тенденция в виде умеренного лейкоцитоза и резкого сдвига лейкоцитарной формулы влево до юных форм прослеживается и в представленных нами клинических примерах. У первого мальчика отмечен высокий уровень IgE, остальные изменения уровней Ig, иммунофенотипирования, Т1^ЕС, KRE0 в обоих наблюдениях не были значимыми. По нашему мнению, изменения этих лабораторных и иммунологических показателей проявляются позже. Как можно заметить, в представленном нами первом клиническом случае и в цитированных клинических описаниях при СВО нередко обнаруживаются ассоциированные с тромбоцитами АТ. Это подтверждается исследованием J.W. SempLe и соавт. [10], в котором авторы, используя проточную цито-метрию, обнаружили повышение количества тромбоцит-ассоциированного IgG у всех 10 детей (100%) исследуемой группы возраста 2,7±2,3 года.
Различные мутации гена WAS у описанных нами пациентов вызывали сходную, но неодинаковую клинико-лабо-раторную картину. В 1-м случае тяжелая тромбоцитопения, примесь крови в стуле, тяжелое течение энтероколита, вызванного условно-патогенной флорой, отмечались с первых дней жизни. Во 2-м случае на 1-м месяце жизни отмечалась тенденция к тромбоцитопении, клиническая картина энтероколита нарастала исподволь, с развитием более яркой манифестации с инфекционным токсикозом к 1,5 мес. Тогда же усугубилась и тромбоцитопения. Поскольку у ребенка была диагностирована микст-вирусная инфекция (аденовирус и ЦМВ), вначале именно ей придавалось значение ведущего этиологического фактора. Интересно наблюдение, описанное Poddighe и соавт. Постнатальная ЦМВ-
инфекция и СВО были диагностированы у мальчика 2 мес, поступившего в стационар с респираторными нарушениями, петехиальной сыпью. На рентгенограмме диагностирована интерстициальная пневмония, в анализе крови тромбо-цитопения до 34 тыс./мкл, малые размеры тромбоцитов (6,1-6,8 фл). Обнаружены антитромбоцитарные антитела, специфические IgM к ЦМВ в 4 раза превышали нормативные значения, ЦМВ выявлен в крови и моче. Анализ сухих пятен крови на картах Гатри, полученных после рождения и на 15-й день жизни, показал отсутствие ЦМВ в крови до 15 дней. У мальчика также отмечались экзема и повышение уровня IgE, в том числе к белкам коровьего молока. Диагноз СВО был подтвержден значительным снижением внутриклеточного WASP в лейкоцитах [11].
ЦМВ-инфекция у новорожденных и детей раннего возраста может поражать желудочно-кишечный тракт и вызывать энтероколит при пренатальном, интранатальном или постнатальном заражении. В литературе можно найти описания нескольких десятков случаев энтероколита, гемоколита, водянистой диареи у детей раннего возраста [12, 13] с доказанным этиологическим фактором ЦМВ в биосредах и био-/ аутопсийном материале. Описывается вклад ЦМВ-инфекции в развитие некротизирующего энтероколита [14, 15], перфорации стенки кишки, формирование стеноза кишки в исходе воспалительного процесса [16, 17].
В клинической практике мы сталкивались с аналогичными случаями и после применения этиотропной терапии ЦМВ-инфекции достигали полного клинического эффекта выздоровления от энтероколита. Аденовирусная инфекция является широко распространенным значимым этиологическим фактором вирусных энтероколитов у госпитализированных детей раннего возраста [18]. Тяжелая аденовирусная инфекция с полиорганным поражением наблюдается у 2,5% госпитализированных детей с подтвержденной аденовирусной инфекцией, как у иммунокомпетентных, так и у иммунокомпрометированных. Серотипы 1, 2, 3 и 5 тропны к респираторному тракту, серотипы 40 и 41 чаще вызывают гастроэнтериты. Особо вирулентные серотипы (например, тип 7) могут вызывать дыхательную недостаточность, гепатит, шок у иммунокомпетентных детей [19].
Во 2-м представленном нами клиническом наблюдении после получения данных об инфицировании нашего пациента ЦМВ и аденовирусом эти агенты были расценены как этиологически значимые для развития тромбоцитопении, энтероколита, гемоколита, интерстициальной пневмонии и было принято решение о терапии ВВИГ (габриглобин, неоцитотект) и ганцикловиром внутривенно, так как из-за поражения желудочно-кишечного тракта не было возможности перорального применения противовирусного препарата.
Заключение
В заключение хотелось бы напомнить о разнообразных клинических проявлениях СВО, и особенно ХСТ, которая лабораторно может проявляться изолированной тромбо-цитопенией. Данные нозологии имеют общую этиологию, сходную клиническую картину разной степени выраженности в зависимости от типа мутации в гене WASP. По приведенным в литературе данным, ранними симптомами СВО/ХСТ являются петехии, экхимозы и примесь крови в стуле с рождения [6]. У страдающих СВО детей высока восприимчивость к инфекционным агентам. В наших клинических случаях мы столкнулись в первую очередь с такими клинико-лабораторными признаками, как гастроэнтероко-лит с гемоколитом, тромбоцитопения, умеренные аллергические кожные проявления. Энтероколит у 1-го нашего пациента был вызван условно-патогенной микрофлорой, у 2-го - микст-инфекцией - сочетанием условно-патогенной флоры с вирусами (аденовирус и ЦМВ). Проведенное антибактериальное, противогрибковое, противовирусное лечение, введение неспецифического и специфического ВВИГ дало позитивные результаты.
Таким образом, при лечении детей с подозрением на данную патологию требуется комбинированная антибактериальная, противогрибковая терапия, заместительная терапия ВВИГ, специфическая терапия вирусных инфекций. Особое значение придается генетической верификации диагноза и проведению раннего специфического лечения в профильном стационаре [1].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Вайнштейн Наталья Петровна - кандидат медицинских наук, заведующая 1-м инфекционным отделением для новорожденных ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы, доцент кафедры госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва Е-шаН: ngoLubkina@inbox.ru
Британишская Екатерина Алексеевна - врач-неонатолог 1-го инфекционного отделения для новорожденных ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы Е-шаН: brika@bk.ru
Кривова Наталья Александровна - врач-неонатолог 1-го инфекционного отделения для новорожденных ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы Е-шаН: mint14@yandex.ru
Митина Юлия Юрьевна - врач-неонатолог 1-го инфекционного отделения для новорожденных ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы Е-шаН: juLieta.80@maiL.ru
&Biotest
НеоЦитотект
From Nature For Life
®
РУЛС-002341
Безопасный и надежный иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный
г
с
На территории России и СНГ продвижением препаратов «Биотест» занимается компания «МЕДИПАЛ-ОНКО».
ООО «МЕДИПАЛ-ОНКО» 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 47, корп. 4 Тел.: +7(495) 662-84-94, факс +7(495) 662-84-95 E-mail: public@medipal-onko.ru
Медипал Онко
Краткая информация по препарату НеоЦитотект: Лекарственная форма: Раствор для инфузий.
Состав: в 1 мл раствора содержится белка плазмы человека - 50 мг; содержание антител против цитомегаловируса - не менее 100Е. Показания: профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у пациентов с подавленной медикаментами иммунной системой; предотвращение манифестации заболевания после инфицирования ЦМВ. Терапия ЦМВ инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом, например, у недоношенных детей и новорожденных, а также у пациентов с подавленным медикаментами иммунитетом или иммунодефицитом, вызванным другими причинами (СПИД). Возрастные ограничения отсутствуют.
Противопоказания: повышенная чувствительность клюбому компоненту препарата, повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека. Режим дозирования: Профилактика -1 мл/кг массы тела с интервалом 2-3 недели не менее 6 раз. Терапия -1 мл/кг массы тела каждые 48 часов до исчезновения клинических симптомов. Побочное действие: побочные явления могут встречаться при высокой скорости введения; у пациентов с полным или частичным иммунодефицитом; у пациентов, получающих иммуноглобулин человека впервые или при переходе на другой препарат иммуноглобулина.
Меры предосторожности: необходимо строго соблюдать рекомендуемую скорость введения.
Перед использованием ознакомиться с подробной инструкцией по применению ру J1C-002341
Матвеева Татьяна Вадимовна - ординатор кафедры госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Е-шаШ 79853330758@yandex.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Щербина А.Ю. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича. М., 2015.
2. Ariga T. Wiskott-Aldrich syndrome; an X-linked primary immunodeficiency disease with unique and characteristic features // Int. Allergol.
2012. Vol. 61. P. 183-189.
3. Деордиева Е.А., Щербина А.Ю. Нейтропении в практике детского гематолога/онколога // Онкогематология. 2015. № 1. С. 46-52.
4. Lutskiy M.I., Sasahara Y., Kenney D.M., Rosen F.S. et al. Wiskott-Aldrich syndrome in a female // Blood. 2002. Vol. 100, N 8. P. 27632768.
5. Sullivan K.E., Mullen C.A., Blaese R.M. et al. A multi-institutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome // J. Pediatr. 1994. Vol. 125. P. 876-885.
6. Ochs H.D., Filipovich A.H., Veys P., Cowan M.J. et al. Wiskott-Aldrich syndrome: diagnosis, clinical and laboratory manifestations, and treatment // Biol. Blood Marrow Transplant. 2009. Vol. 15. P. 84-90.
7. Stiehm E.R., Ochs H.D., Winkelstein J.A. (eds). Immunologic Disorders in Infants and Children. 5th ed. Philadelphia : Saunders, 2004.
8. Zhang Sh., Zhang R., Chen Ch., Sun J. Two cases of Wiskott-Aldrich syndrome in neonates due to gene mutations // Fetal Pediatr. Pathol.
2013. Vol. 32. P. 312-315.
9. Patil R.B., Shanmukhaiah C., Jijina F., Bamborde S. et al. Wiskott-Aldrich syndrome presenting with JMML-like blood picture and normal sized platelets // Case Rep. Hematol. 2016. Vol. 2016. Article ID 8230786. doi: 10.1155/2016/8230786. Epub 2016 May 31.
10. Semple J.W., Siminovitch K.A., Mody M., Milev Y. et al. Flow cytometric analysis of platelets from children with the Wiskott-Aldrich syndrome reveals defects in platelet development, activation and structure // Br. J. Haematol. 1997. Vol. 97, N 4. P. 747-754.
REFERENCES
1. Rumyantsev A.G., Maschan A.A., Scherbina A.U. Federal guidelines for diagnosis and treatment Wiskott-Aldrich syndrome. Moscow, 2015. (in Russian).
2. Ariga T. Wiskott-Aldrich syndrome; an X-linked primary immunodeficiency disease with unique and characteristic features. Int Allergol. 2012; 61: 183-9.
3. Deordieva E.A., Scherbina A.U. Neutropenia in pediatric hematology and oncology. Onkogematologiya [Oncohemotology]. 2015; (1): 46-52. (in Russian)
4. Lutskiy M.I., Sasahara Y., Kenney D.M., Rosen F.S., et al. Wiskott-Aldrich syndrome in a female. Blood. 2002; 100 (8): 2763-8.
5. Sullivan K.E., Mullen C.A., Blaese R.M., et al. A multi-institutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. J Pediatr. 1994; 125: 876-85.
6. Ochs H.D., Filipovich A.H., Veys P., Cowan M.J., et al. Wiskott-Aldrich syndrome: diagnosis, clinical and laboratory manifestations, and treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15: 84-90.
11. Poddighe D., Comi E.V., Nedbal M., Soresina A., Bruni P. Postnatal cytomegalovirus infection in an infant with congenital thrombocytopenia: how it can support or mislead the diagnosis of Wiskott-Aldrich syndrome // Infez. Med. 2016. Vol. 3. P. 237-240.
12. Sue P.K., Salazar-Austin N.M., McDonald O.G., Rishi A. et al. Cytomegalovirus enterocolitis in immunocompetent young children: a report of two cases and review of the literature // Pediatr. Infect. Dis. J. 2016. Vol. 35, N 5. P. 573-576.
13. Abdulhannan P., Sugarman I.D., Wood P., Puntis J.W. Primary CMV colitis in an immunocompetent infant, successfully treated by gancyc-lovir // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008. Vol. 47, N 2. P. 203-205.
14. Bar-Meir M., Farrow K.N., Melin-Aldana H., Chadwick E.G. Cytomegalovirus enterocolitis mimicking necrotizing enterocolitis: case reports and review of the literature // J. Pediatr. Infect. Dis. Soc. 2013. Vol. 2, N 1. P. 71-75.
15. Tran L., Ferris M., Norori J., Stark M. et al. Necrotizing enterocolitis and cytomegalovirus infection in a premature infant // Pediatrics. 2013. Vol. 131, N 1. P. e318.
16. Lee S.L., Johnsen H., Applebaum H. Cytomegalovirus enterocolitis presenting as abdominal compartment syndrome in a premature neonate // World J. Pediatr. 2012. Vol. 8, N 1. P. 80-82.
17. Yeung F., Chung P.H.Y., Wong K.K.Y., Tam P.K.H. Cytomegalovirus-associated colitis mimicking necrotizing enterocolitis - a near miss diagnosis of neonatal colonic stricture // J. Pediatr. Surg. Case Rep. 2014. Vol. 2, N 10. P. 459-461.
18. Yolken R.H., Franklin C.C. Gastrointestinal adenovirus: an important cause of morbidity in patients with necrotizing enterocolitis and gastrointestinal surgery // Pediatr. Infect. Dis. 1985. Vol. 4, N 1. P. 42-47.
19. Munoz F.M., Piedra P.A., Demmler G.J. Disseminated adenovirus disease in immunocompromised and immunocompetent children // Clin. Infect. Dis. 1998. Vol. 27, N 5. P. 1194-1200.
7. Stiehm E.R., Ochs H.D., Winkelstein J.A. (eds). Immunologic disorders in infants and children. 5th ed. Philadelphia: Saunders, 2004.
8. Zhang Sh., Zhang R., Chen Ch., Sun J. Two cases of Wiskott-Aldrich syndrome in neonates due to gene mutations. Fetal Pediatr Pathol. 2013; 32: 312-5.
9. Patil R.B., Shanmukhaiah C., Jijina F., Bamborde S., et al. Wiskott-Aldrich syndrome presenting with JMML-like blood picture and normal sized platelets. Case Rep Hematol. 2016; 2016: 8230786. doi: 10.1155/2016/8230786. Epub 2016 May 31.
10. Semple J.W., Siminovitch K.A., Mody M., Milev Y., et al. Flow cytometric analysis of platelets from children with the Wiskott-Aldrich syndrome reveals defects in platelet development, activation and structure. Br J Haematol. 1997; 97 (4): 747-54.
11. Poddighe D., Comi E.V., Nedbal M., Soresina A., Bruni P. Postnatal cytomegalovirus infection in an infant with congenital thrombocytopenia:
how it can support or mislead the diagnosis of Wiskott-Aldrich syndrome. Infez Med. 2016; 3: 237-40.
12. Sue P.K., Salazar-Austin N.M., McDonald O.G., Rishi A., et aL Cytomegalovirus enterocolitis in immunocompetent young children: a report of two cases and review of the literature. Pediatr Infect Dis J. 2016; 35 (5): 573-6.
13. Abdulhannan P., Sugarman I.D., Wood P., Puntis J.W. Primary CMV colitis in an immunocompetent infant, successfully treated by gancyclovir. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008; 47 (2): 203-5.
14. Bar-Meir M., Farrow K.N., Melin-Aldana H., Chadwick E.G. Cytomegalovirus enterocolitis mimicking necrotizing enterocolitis: case reports and review of the literature. J Pediatr Infect Dis Soc. 2013; 2 (1): 71-5.
15. Tran L., Ferris M., Norori J., Stark M., et al. Necrotizing enterocolitis and cytomegalovirus infection in a premature infant. Pediatrics. 2013; 131 (1): e318.
16. Lee S.L., Johnsen H., Applebaum H. Cytomegalovirus enterocolitis presenting as abdominal compartment syndrome in a premature neonate. World J Pediatr. 2012; 8 (1): 80-2.
17. Yeung F., Chung P.H.Y., Wong K.K.Y., Tam P.K.H. Cytomegalovirus-associated colitis mimicking necrotizing enterocolitis - a near miss diagnosis of neonatal colonic stricture. J Pediatr Surg Case Rep. 2014; 2 (10): 459-61.
18. Yolken R.H., Franklin C.C. Gastrointestinal adenovirus: an important cause of morbidity in patients with necrotizing enterocolitis and gastrointestinal surgery. Pediatr Infect Dis. 1985; 4 (1): 42-7.
19. Munoz F.M., Piedra P.A., Demmler G.J. Disseminated adenovirus disease in immunocompromised and immunocompetent children. Clin Infect Dis. 1998; 27 (5): 1194-200.
м
УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ! 23-25 октября 2018 года состоится
XVII РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС
«Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии»
На Конгрессе будет работать тематическая выставка, в которой примут участие ведущие российские и зарубежные компании, действующие на фармацевтическом рынке, в области медицинской техники и детского питания, будут представлены новые лекарственные препараты, биологические активные добавки, современные нутрициологические средства, новейшее лабораторное, диагностическое и лечебное оборудование.
Это одно из важнейших событий года в жизни педиатрической общественности страны. Конгресс вносит достойный вклад в решение проблемы повышения квалификации детских врачей и других специалистов, работающих в области охраны здоровья детей. Научно-практические симпозиумы, семинары, школы, круглые столы и дискуссии будут посвящены актуальным проблемам и новейшим достижениям в диагностике и лечении в различных разделах педиатрии: аллергологии и иммунологии, гастроэнтерологии, гематологии, вакцинопрофилактике, эндокринологии, кардиологии, генетическим заболеваниям, неврологии, нефрологии, неонатологии, нутрициологии, пульмонологии, экопатологии. Научная программа будет содержать результаты последних научных достижений в диагностике, лечении и профилактике наиболее распространенных болезней детского возраста. В рамках Конгресса будут проведены мероприятия для молодых ученых: Конференция «Таболинские чтения» и Конкурс молодых ученых по специальностям педиатрия и стоматология с вручением дипломов.
Российский Конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» участвует в программе непрерывного медицинского образования. Для достижения образовательных целей программа сбалансирована по времени и содержит мультимедийные презентации, интерактивные лекции, дискуссии, «круглые столы», сессии "вопрос-ответ" и клинические разборы. По завершению проводится тестирование, по результатам которого будут выдаваться сертификаты НМО.
Прием тезисов до 20 июня 2018 года.
Организаторы конгресса: МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И. Пирогова НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ПЕДИАТРИИ им. академика Ю.Е. ВЕЛЬТИЩЕВА РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ЦЕНТРОВ АССОЦИАЦИЯ ДЕТСКИХ КАРДИОЛОГОВ РОССИИ ТВОРЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ДЕТСКИХ НЕФРОЛОГОВ НАЦИОНАЛЬНАЯ ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУКИ И ИННОВАЦИЙ НАЦИОНАЛЬНАЯ АССОЦИАЦИЯ ДИЕТОЛОГОВ И НУТРИЦИОЛОГОВ ОБЩЕСТВО ДЕТСКИХ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ СОЮЗ ДЕТСКИХ АЛЛЕРГОЛОГОВ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЛОР-ПЕДИАТРОВ
РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПИТАНИЯ РАМН
2018
Москва, 23-25 октября
СЕКРЕТАРИАТ ОРГКОМИТЕТА:
125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2,
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии
Оргкомитет XVII Российского Конгресса
«Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии»
Тел.: +7 (926) 525-16-82, E-mail: congress@pedklin.ru, www.congress2018.pedklin.ru
