CC BY
54
© Коллектив авторов, 2022
Артемьева О.В., Греченко В.В., Громова Т.В., Ганковская Л.В.
Синдром старческой астении: неодназначная роль воспалительного старения
Российский геронтологический научно-клинический центр Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 129226, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Синдром старческой астении - один из главных гериатрических синдромов, тесно связанный со старением человека. Патогенез старческой астении изучен недостаточно, однако значительный интерес вызывает роль воспалительного старения как ключевого механизма развития этого синдрома. В обзоре рассматривается вклад про- и противовоспалительных цитокинов, ассоциированных с системой врожденного иммунитета, а также ряда других факторов воспаления в развитие синдрома старческой астении и его основных фенотипических проявлений. Обсуждается неодназначная роль воспалительного старения в патогенезе старческой астении. С одной стороны, воспалительное старение является одним из ключевых признаков синдрома астении, однако непонятно, чем оно является - патогенетическим фактором развития старческой астении или следствием развития этого синдрома. С другой стороны, при старческой астении происходит нарушение врожденного иммунитета, выражающееся в снижении способности продуцировать про- и противовоспалительные цитокины под действием лигандов TLR, что является значимым предиктором смертности. Подчеркивается необходимость дальнейшего поиска воспалительных маркеров перехода от физиологического старения к возрастным заболеваниям и синдромам, в частности к синдрому старческой астении.
Ключевые слова: синдром старческой астении; воспалительное старение; врожденный иммунитет; провос-палительные цитокины; полиморфные варианты генов; долголетие; возраст-ассоциированные заболевания
Статья получена 17.10.2022. Принята в печать 22.11.2022.
Для цитирования: Артемьева О.В., Греченко В.В., Громова Т.В., Ганковская Л.В., Синдром старческой астении: неодназначная роль воспалительного старения. Иммунология. 2022; 43 (6): 746-756. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2022-43-6-746-756
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Общая концепция обзора - Ганковская Л.В., Артемьева О.В. поиск и анализ литературы, написание текста обзора - Артемьева О.В., Ганковская Л.В.; Греченко В.В., Громова Т.В.; редактирование - Артемьева О. В.
Artemyeva O.V., Grechenko V.V., Gromova T.V., Gankovskaya L.V.
Frailty: a controversial role of inflammaging
Для корреспонденции
Артемьева Ольга Владимировна -кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии старения Института изучения старения РГНКЦ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: artemyevaov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Russian Clinical Research Center of Gerontology, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 129226, Moscow, Russian Federation
Abstract
Frailty is one of the main geriatric syndromes, closely associated with human aging. The pathogenesis of frailty has not been sufficiently studied, but the role of inflammaging as a key mechanism in the development of this syndrome is of considerable interest. The review considers the contribution of pro- and anti-inflammatory cytokines associated with the innate immune system, a number of other inflammatory factors to the development of frailty and its main phenotypic manifestations. The controversial role of inflammatory aging in the pathogenesis of frailty is discussed. On the one hand, inflammaging is one of the key features of frailty,
but it is not clear whether it is a pathogenetic factor or a consequence of it's development. On the other hand, in frailty, innate immunity is impaired, expressed in a decrease in the ability to produce pro- and anti-inflammatory cytokines under the influence of TLR ligands, which is a significant predictor of mortality. The need for further search for inflammatory markers of the transition from physiological aging to age-related diseases and syndromes, in particular, to frailty, is emphasized.
Keywords: frailty; inflammaging; innate immunity; proinflammatory cytokines; polymorphic variants of genes; longevity; age-associated diseases
Received 17.10.2022. Accepted 22.11.2022.
For citation: Artemyeva O.V., Grechenko V.V., Gromova T.V., Gankovskaya L.V. Frailty: a controversial role of inflammaging. Immunologiya. 2022; 43 (6): 746-56. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-746-756 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. Authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. General concept of the review - Artemyeva O.V., Gankovskaya L.V.; search and analysis of literature, writing the text - Artemyeva O.V., Gankovskaya L.V., Grechenko V.V., Gromova T.V.; editing - Artemyeva O.V.
For correspondence
Olga V. Artemyeva -PhD, Leader Researcher, Laboratory of Immunology of Aging, Institute of Aging Research, RSRCC N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: artemyevaov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Введение
Старение населения - один из наиболее важных демографических процессов современного мира; он представляет комплексную многофакторную медико-социальную проблему. С середины ХХ в. продолжительность жизни увеличилась на три десятилетия, однако увеличения продолжительности здоровой, активной жизни не последовало, чему в значительной степени помешала широкая распространенность хронических заболеваний и гериатрических синдромов среди растущего пожилого населения. Полиморбидность и гериатрические синдромы, прогрессирующие с возрастом, представляют собой тяжелое бремя для гериатрических пациентов, так как они приводят к нарушению физической и социальной активности, когнитивным дисфункциям, зависимости от посторонней помощи, инвалидности и преждевременной смерти.
Один из главных гериатрических синдромов, который тесно связан со старением человека, - старческая астения (хрупкость, frailty). Синдром старческой астении (ССА) - ключевой гериатрический синдром, характеризующийся возраст-ассоциированным снижением физиологического резерва и функций многих систем организма, приводящий к повышенной уязвимости организма пожилого человека к воздействию эндо- и экзогенных факторов, с высоким риском развития неблагоприятных исходов для здоровья, потери автономности и смерти. ССА тесно связан с другими гериатрическими синдромами и с полиморбидностью, может быть потенциально обратим и влияет на тактику ведения пациента.
ССА представляет собой сложный феномен; предложено несколько алгоритмов и стратегий для оценки данного синдрома. В настоящее время выделяют две основных модели ССА: фенотипическую модель L. Fried, а также модель накопления дефицитов здоровья, предложенную К. Rockwood. Фенотипическая модель рассматривает хрупкость как биологический
синдром пониженного физиологического резерва и включает 5 основных диагностических критериев: непреднамеренное снижение веса в течение последних 12 мес, низкую силу пожатия, оцениваемую путем проведения динамометрии, низкий уровень физической активности, быструю утомляемость, снижение скорости ходьбы.
В рамках модели накопления дефицитов здоровья под дефицитом понимается наличие любого хронического заболевания (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, болезнь Паркинсона), патологического состояния или симптома (нарушение сна или мочеиспускания, ухудшение памяти), а также отклонения в функциональных (нарушение походки, равновесия, чувствительности) или в лабораторных тестах.
В соответствии с этой моделью индекс хрупкости (Frailty Index, FI) рассчитывается как отношение числа имеющихся дефицитов к общему количеству рассмотренных дефицитов. Разработано большое количество разнообразных шкал, опросников и тестов, определяющих наличие хрупкости: FRAIL Scale, Continuous Frailty Scale (CFS), Frail Non-Disabled Scale (FiND), Frailty Phenotype, Frailty Phenotype Modified, Frailty Trait Scale (FTS), IMSIFI, INTER-FRAIL, LUCAS, Modelo Fried adaptado, PRISMA-7, SHARE Frailty Instrument, SHARE Frailty Instrument 75+, SOF Frailty Criteria, UEF Frailty. Таким образом, в настоящее время не существует общепринятого протокола оценки ССА.
По данным Всемирной организации здравоохранения, здоровое старение - это развитие и поддержание функциональной способности, которая обеспечивает благополучие в пожилом возрасте. Старческая астения является одним из основных факторов риска, который приводит к снижению функциональных способностей пожилых людей, снижая качество их жизни и здоровья. Поэтому гериатрическая наука и практика нуждаются в дальнейшем развитии представлений о механизмах развития ССА как гетерогенного клинического состоя-
ния для разработки таргетных мер диагностики, лечения, профилактики и реабилитации гериатрического пациента.
Биологические причины старческой астении окончательно неизвестны. Во многих физиологических системах возрастные изменения играют ключевую роль в развитии астении, особенно в нервно-мышечной, ней-роэндокринной и иммунной системах, приводя к нарушению физиологического гомеостаза.
Фенотип хрупкости включает саркопению, анорек-сию, остеопороз, быструю утомляемость, риск падений и когнитивные нарушения. Патогенез ССА изучен недостаточно, но рассматривается вклад различных механизмов, таких как иммуностарение, хроническое воспаление, клеточное старение, оксидативный стресс и другие ключевые составляющие старения. Значительный интерес вызывает роль хронического воспаления и воспалительного старения как ключевого механизма, который приводит к ускоренному старению и старческой астении.
Воспалительное старение как основа развития возраст-ассоциированной патологии
Известно, что старение ассоциировано с хроническим системным воспалением. Это хроническое системное слабовыраженное стерильное воспаление, присущее процессу старения, впервые было описано в 2000 г. С. Franceschi и названо inflammaging (воспалительным старением). Воспалительное старение сопровождается формированием у людей пожилого возраста провоспалительного статуса/фенотипа с 2-4-кратным увеличением содержания в крови различных воспалительных медиаторов: провоспалительных цитокинов, факторов коагуляции, простагландинов, лейкотриенов, белков острой фазы воспаления. На сегодняшний день рассматриваются различные источники и пути формирования воспалительного старения.
Считается, что ключевым провоспалительным цито-кином, вовлеченным в процесс воспалительного старения, является ИЛ-6.
ИЛ-6 - плейотропный цитокин, выполняющий различные биологические функции в иммунной регуляции, гемопоэзе, воспалении и онкогенезе. Он играет ключевую роль в острой фазе воспалительного ответа, переходе от реакции врожденного иммунитета к адаптивному, метаболическому контролю. ИЛ-6 обладает как про-, так и противовоспалительной активностью, модулирует острую воспалительную реакцию, стимулируя продукцию ИЛ-Жа и растворимого рецептора ФНОа (sTNF-R55), который подавляет продукцию ФНОа и ИЛ-1. ИЛ-6 в норме экспрессируется на низком уровне и не определяется в периферической крови. Однако с возрастом сывороточный уровень ИЛ-6 повышается и становится доступен для определения. Поэтому данный цитокин был назван «цитокином геронтологов». Повышение уровня ИЛ-6 характерно для процесса старения и может отражать возраст-ассоциирован-ные изменения даже у здоровых людей старших воз-
растных групп. Предположительно, это отражает процесс возраст-зависимой дисрегуляции экспрессии гена этой молекулы. Наряду с повышением уровня ИЛ-6 продемонстрировано возраст-ассоциированное повышение уровней других факторов воспаления: провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОа, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-22), С-реактивного белка (СРБ), фибриногена.
Провоспалительные цитокины играют двойственную роль: с одной стороны, они обеспечивают надлежащий защитный ответ при различных инфекционных и неинфекционных процессах, с другой - выход воспалительной реакции из-под контроля может приводить к хронизации воспаления. В многочисленных исследованиях показано, что повышение содержания провос-палительных факторов связано с увеличением заболеваемости и смертности в старших возрастных группах Показано, что повышенный уровень ИЛ-6 является фактором риска, связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическим синдромом и эндоте-лиальной дисфункцией. Рост уровня ИЛ-1 связывают с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
ИЛ-18 - провоспалительный цитокин, играющий ключевую роль в местном и системном воспалении, в то время как ИЛ-12 - один из основных провоспали-тельных цитокинов, продуцируемых антиген-презен-тирующими клетками, служащий связующим звеном между клеточным и гуморальным иммунным ответом. Повышенные уровни ИЛ-18 были обнаружены при сердечно-сосудистой патологии, а также у пациентов с болезнью Альцгеймера. ИЛ-12 играет активную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, инфаркт миокарда и инсульт, и ассоциирован с неблагоприятным долгосрочным прогнозом развития острого инфаркта миокарда.
В исследованиях сообщается о повышении содержания ФНОа у 80-летних людей с атеросклерозом. Показано, что у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, высокий уровень ФНОа был ассоциирован с риском повторных коронарных событий, а уровень рецепторов ФНОа позволяет прогнозировать сердечно-сосудистые заболевания. Кроме того, повышенные уровни ФНОа в плазме коррелировали со смертностью среди долгожителей независимо от наличия заболеваний, в частности деменции и сердечно-сосудистых расстройств [1-3].
Таким образом, воспалительное старение может определять повышенную физиологическую уязвимость пожилых людей - оно лежит в основе возраст-ассоциированных заболеваний и состояний, таких, как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, ней-родегенеративные заболевания, рак, сахарный диабет 2-го типа и другие.
Противовоспалительные цитокины являются важной частью разрешения воспаления. Они блокируют или модулируют синтез ИЛ-1а, ФНОа, других провос-палительных цитокинов и ослабляют воспалительную реакцию, обеспечивая начало разрешения воспаления. Специфические рецепторы для ИЛ-1, ФНОа и ИЛ-18
вместе с растворимыми антагонистами рецепторов, хемокинами, микроРНК, малыми интерферирующими РНК также функционируют как ингибиторы провоспа-лительных цитокинов.
C. Franceschi и соавт. была предложена концепция антивоспаления и антивоспалительного старения: повышение уровня провоспалительных молекул при старении вызывает повышение содержания противовоспалительных медиаторов для нейтрализации опасного воспалительного процесса. Было показано, что баланс между воспалением и антивоспалением может определять скорость старения, начало и тяжесть возрастных расстройств, а также способность человека достичь экстремального долголетия. Было сделано предположение, что у некоторых людей, например у долгожителей, воспалительное старение может развиваться медленнее или может быть ограничено противовоспалительными ответами, что менее заметно среди общей популяции. При этом рассматривается баланс провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, ИЛ-22, ИЛ-23, ФНОа, ИФН-у), противовоспалительных цитокинов (ИЛ-Жа, ИЛ-4, ИЛ-10, ТФРß), медиаторов цитокинов (белки теплового шока, липоксин А4) [4].
ИЛ-10 - один из основных иммунорегуляторных ци-токинов, участвующих в подавлении иммунного ответа и воспалительных реакций. ИЛ-10 реализует противовоспалительную активность, подавляя действие ИЛ-6, ФНОа и ИЛ-8. Сообщается о более высоких уровнях ИЛ-10 в сыворотке и его продукции как лимфоцитами, так и моноцитами у пожилых людей. В литературе отмечается, что повышение экспрессии ИЛ-10 связано с защитой сосудов при эндотелиальной дисфункции.
ТФРß - другой важный противовоспалительный цитокин, который ограничивает острофазовый ответ и участвует в восстановлении тканей после повреждения или инфекции. Имеются данные о повышении уровня ТФРß у 80-летних людей и долгожителей. Изменения уровня ТФРß наблюдается при заболеваниях, связанных со старением, таких как сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, остеоартрит [5, 6].
Таким образом, можно предположить, что наличие старческой астении является результатом нарушения баланса между про- и противовоспалительной активностью, связанной с продукций цитокинов, ассоциированных с системой врожденного иммунитета.
Роль воспалительного старения в развитии синдрома старческой астении
Воспаление рассматривается как один из патофизиологических механизмов и ключевых признаков синдрома астении [7]. Наблюдалась прямая ассоциация между астенией и уровнем воспаления, включая повышенный уровень ИЛ-6, СРБ, фибриногена и фактора свертывания VIII, независимо от наличия хронических заболеваний [8]. Продемонстрировано, что высокая экспрессия воспалительных факторов, таких как СРБ, ИЛ-6 и ФНОа, ассоциирована со старческой астенией [9, 10].
То, что маркеры воспаления, по-видимому, играют важную роль и тесно связаны со старческой астенией, подтверждается и исследованием Newcastle 85+ у людей старше 85 лет [11]. Метаанализ, включающий 32 поперечных исследования с участием 23 910 пожилых людей, показал, что астения и преастения были связаны со значительно более высокими уровнями в сыворотке воспалительных молекул, включая СРБ и ИЛ-6, по сравнению со значениями, зарегистрированными у обследованных без астении [12].
Исследование, проведенное среди пожилых людей в Китае, подтвердило взаимосвязь между САА и высокими уровнями ИЛ-6 и адипонектина в сыворотке крови [13]. В исследовании, оценивающем взаимосвязь между ССА и биомаркерами воспаления у пожилых людей, перенесших хирургические вмешательства, высокие уровни ИЛ-6 были обнаружены у пациентов с ССА [14].
После стимуляции липополисахаридом (ЛПС) периферических мононуклеарных клеток крови пациентов с астенией показана более высокая продукция ИЛ-6 по сравнению со значениями, зарегистрированными у людей без астении [15]. В когорте пожилых женщин S.X. Leng и соавт. продемонстрировали, что число лейкоцитов, хорошо известный клеточный маркер системного воспаления, и уровень ИЛ-6 были независимо связаны с астенией [16, 17]. Исследование провоспа-лительных молекул у 259 пожилых людей подтверждает вклад воспалительного старения в развитие ССА. В частности, были выявлены сильные ассоциации для ИЛ-6 и растворимого рецептора II ФНОа (sTNF-RII). ИЛ-6 показал увеличение на 70 % у пациентов с астенией, а sTNF-RII - на 19 % у обследованных с предасте-нией и двукратное увеличение при астении [18].
СРБ увеличивается с возрастом и является важным воспалительным биомаркером, связанным со многими заболеваниями. В клинической практике определение СРБ высокочувствительными лабораторными методами используется для выявления сосудистого воспаления, а также для воспаления низкой степени. Ряд исследований подтверждает прямую связь уровней СРБ в сыворотке со старческой астенией.
Крупное когортное исследование состояния сердечно-сосудистой системы, проведенное J.D. Walston и соавт., показало значительную связь повышенных уровней СРБ с астенией после исключения сердечнососудистых заболеваний и диабета и поправки на основные демографические характеристики [19]. Обследование 1478 пожилых людей (от 70 до 84 лет) с целью оценки взаимосвязи между астенией и биомаркером воспаления СРБ показало, что более высокие уровни СРБ наблюдались у пожилых людей с ССА (4,2 мг/л) [10]. Сильная ассоциация СРБ с астенией, наблюдаемая в этом исследовании, согласуется с доказательствами устойчивого системного воспаления у «хрупких» пациентов [20, 21].
Показана связь между астенией и повышением экспрессии хемокина CXCL-10, провоспалительного меди-
атора моноцитов. Он участвует в патогенезе различных воспалительных заболеваний, а также является мощным хемоаттрактантом для Thl-лимфоцитов и НК-клеток.
В исследовании, проведенном в группе из 32 участников (с САА, n = 16; без ССА, n = 16), было обнаружено, что уровень CXCL-10 повышен при астении, что предполагает возможность того, что активация воспаления при ССА, вероятно, опосредована Thl-лимфоцитами. Кроме того, при синдроме астении уровень экспрессии CXCL-10 коррелировал с содержанием ИЛ-6 в сыворотке крови [22].
В исследовании, проведенном среди участников в возрасте > 60 лет и разделенных на 3 группы (с астенией, n = 142; с преастенией, n = 864; без астении, n = 913), определяли уровни трех биомаркеров: MCP-1, TNFR2 и ICAM-1. Медианные значения уровня MCP-1 составили 415 пг/мл (лица с астенией), 384 пг/мл (лица с преастенией) и 364 пг/мл (лица без астении), что подчеркивает увеличение уровней MCP-1 при ССА [23]. Значения уровня TNFR2 (медиана) составили 3151 пг/мл для лиц с ССА, 2669 пг/мл для лиц с преастенией и 2385 пг/мл для лиц, не страдающих ССА. Отмечены более высокие значения уровня ICAM-1 у пожилых людей с астенией [23]. Известно, что MCP-1 является важным хемокином для рекрутирования макрофагов и продуцируется различными типами клеток конститутивно или после индукции окислительным стрессом, цитокинами или факторами роста.
ФНОа представляет собой цитокин, который участвует в системном воспалении, имея 2 рецептора (TNFR1 и TNFR2). Связываясь с ними, он может активировать про- или антиапоптотическую сигнализацию. TNFR2 является поверхностным рецептором, который регулирует выживание клеток. ICAM-1 (мол. масса 90 кДа), член суперсемейства иммуноглобулинов, необходим для миграции лейкоцитов из кровеносных сосудов в ткани, присутствует при атеросклеротических поражениях и участвует в их прогрессировании.
Таким образом, воспалительное старение можно рассматривать как системный физиологический процесс, который затрагивает различные органы и системы, приводя к повышенному риску возраст-ассоциирован-ных хронических заболеваний и старческой астении. Исследователи, выявившие у пожилых людей с синдромом астении высокие уровни провоспалительных цитокинов и белков острой фазы в циркуляции, предполагают, что системное воспаление может быть потенциальным патофизиологическим механизмом формирования астении [20].
Однако ряду авторов не удалось обнаружить значимой связи между воспалительными биомаркерами и астенией. Исследование M.T. Puts и соавт. показало, что лишь умеренно повышенные уровни СРБ были ассоциированы с астенией, а для ИЛ-6 такой связи не найдено [21]. Ряд исследователей не обнаружили никаких значимых ассоциаций между уровнем СРБ в сыворотке и астенией у обследованных лиц из старших возрастных групп [24, 25]. A.P. Reiner и соавт. в проспективном
исследовании 2009 г. пришли к выводу, что пока мало доказательств, связывающих уровни СРБ и астению у женщин в постменопаузе [26].
Взаимосвязь воспалительного старения с различными фенотипическими проявлениями старческой астении
Наличие сопутствующих заболеваний, в свою очередь, имеет связь с развитием астении [27]. Высокий уровень ФНО выступает как маркер ряда возрастных патологий и астении у людей старческого возраста. Показано, что ФНО представляет собой связующее звено между воспалением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, деменцией и астенией у людей старческого возраста [11]. Повышение системных уровней ФНОа связано с возникновением атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа, болезни Альцгеймера, саркопении и астении [28]. Уровни СРБ в сыворотке были связаны с возникновением астении при ряде патологических состояний, таких как онкопатология и ожирение [29, 30]. У пациентов с сердечной недостаточностью высокий индекс астении (Б1) коррелировал с более низким уровнем витамина Б и более высоким уровнем СРБ в сыворотке [31].
Изменения иммунной системы и развитие воспаления у пожилых людей ассоциированы с потерей мышечной массы и силы, снижением уровня подвижности (мобильности), работоспособности и физической активности, а также развитием депрессии, то есть всеми ключевыми признаками ССА [32].
Уровни воспалительных маркеров обратно коррелируют со сниженной физической работоспособностью и мышечной слабостью. Ряд исследований выявил тесную взаимосвязь между повышенным уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и нарушением двигательной функции в старческом возрасте. Возможно, это связано со снижением мышечной силы. Ь. РеггисС и соавт. в ходе 3,5-летнего наблюдения пожилых женщин предположили, что повышенный уровень ИЛ-6 может быть предиктором высокого риска развития инвалидности, снижения мышечной силы и двигательных функций, которые считаются ключевыми компонентами ССА [33].
В другом исследовании было показано, что повышение уровней ИЛ-6 и СРБ ассоциировано с потерей мышечной массы как у мужчин, так и у женщин [32]. Кроме того, сообщалось, что повышенные уровни СРБ отрицательно ассоциированы с когнитивными способностями и качеством мышц у женщин, но не у мужчин [34]. Установлена связь между низкой скоростью ходьбы и более высокими уровнями ИЛ-6 [23].
Анализ литературы показывает, что даже умеренное повышение уровня СРБ в плазме крови связано с повышенным риском развития саркопении, сердечно-сосудистых заболеваний, инвалидности и снижения когнитивных функций у лиц старше 65 лет [35].
ФНОа опосредует метаболические изменения, а повышенный уровень ФНО-а был обнаружен при сахар-
ном диабете 2-го типа и был связан со снижением мышечной массы и силы в группах старшего возраста [36]. Высокий уровень ИЛ-18 связан с более низкой физической работоспособностью и ухудшением повседневной активности у пожилых людей [37].
Таким образом, отдельные воспалительные цито-кины, такие как ИЛ-6, могут непосредственно способствовать развитию астении или ее проявлений (снижение мышечной массы и силы, замедление двигательной активности) [16, 21]. Поскольку астения связана с муль-тисистемной физиологической дисрегуляцией, возможно, хроническое воспаление способствует развитию астении из-за его пагубного влияния на другие физиологические системы: костно-мышечную, эндокринную и сердечно-сосудистую.
Воспалительные факторы как возможные прогностические маркеры развития синдрома старческой астении
В качестве прогностических маркеров развития и течения астении рассматриваются воспалительные факторы. Показано, что воспалительные маркеры, в частности СРБ, могут быть предикторами развития астении [21]. J.D. Walston и соавт. обнаружили, что пожилые люди с уровнем СРБ > 5,77 мг/л имели относительный риск (ОШ) развития старческой астении 3,5 [19].
Используя данные The English Longitudinal Study of Ageing (ELSA), C.R. Gale и соавт. показали, что более высокие исходные концентрации СРБ и фибриногена независимо друг от друга были связаны с повышенным риском астении у женщин, а у мужчин не обнаружено признаков взаимосвязи между более высокими уровнями этих воспалительных маркеров и повышенным риском астении [20].
В проспективном когортном исследовании установлено, что высокие уровни ИЛ-6, ФНО и СРБ в сыворотке ассоциированы с риском смертности у лиц старше 80 лет с астенией, причем наибольший риск смертности отмечался у людей с повышенным уровнем всех трех воспалительных маркеров [38]. Кроме того, показано, что уровень sTNF-RII может быть предиктором астении [18].
Таким образом, показано, что воспалительные маркеры могут быть предикторами развития астении. Высказано предположение, что астения может быть даже более тесно связана с воспалением и воспалительным индексом, а не с возрастом [39]. Показано, что повышенный уровень воспаления в среднем возрасте, рассчитанный с использованием четырех биомаркеров (количество лейкоцитов, фибриноген, фактор фон Виллебранда и фактор VIII), был ассоциирован с более высоким риском развития астении через 24 года (ОШ = 1,39). Более того, у обследуемых с повышенным уровнем СРБ (> 3 мг/л) впоследствии с большей вероятностью развивался ССА по сравнению с лицами, у которых сохранялся низкий уровень СРБ [40].
В некоторых исследованиях не обнаружено связи между высоким уровнем воспалительных маркеров и повышенным риском развития астении [41]. Метаана-лиз 2016 г. не смог выявить прогностическую роль СРБ и/или ИЛ-6 в отношении развития старческой астении в трех продольных исследованиях [12].
Таким образом, имеющиеся результаты исследования связи воспалительных факторов с САА зачастую противоречивы. В этом отношении интересно исследование Leyden 85+, посвященное изучению возможной связи старческой астении с изменениями стимулированной ЛПС выработкой про- и противовоспалительных цитокинов лейкоцитами периферической крови.
В исследовании изучена ассоциация смертности с индуцированной ЛПС продукцией провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и ИЛ-Жа). Для этого проведено разделение пациентов по уровню продуцируемых про- и противовоспалительных цитокинов, в полученных группах проведен анализ их связи с риском смерти. В результате показано, что существует группа пожилых людей, характеризующаяся относительно низкой продукцией как провоспалительных так и противовоспалительных цитокинов при стимуляции ЛПС, что коррелирует с двукратным увеличением общего риска смертности [42].
Оценка наличия сопутствующей патологии показала, что общее нарушение врожденного иммунитета, выражающееся в снижении способности продуцировать про- и противовоспалительные цитокины под действием лигандов TLR, независимо от сопутствующих заболеваний является сильным предиктором смертности. Так, показано, что у 85-летних пациентов с ССА низкая продукция ФНОа, ИЛ-1Ь, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-Жа клетками цельной крови при стимуляции ЛПС связана с худшей выживаемостью, повышенным уровнем СРБ и хроническими возраст-ассоциированными заболеваниями [42].
Цитокины, вырабатываемые клетками врожденного иммунитета, вызывают активацию системы адаптивного иммунитета. В исследовании Leyden 85+ изучена продукция цитокинов ИЛ-12 и ИФН-у, ассоциированных с Т-хелперами 1-го типа. В результате показано, что 85-летние пожилые люди с низкой продукцией про-и противовоспалительных цитокинов врожденного иммунитета имели также более низкие уровни ИЛ-12 и ИФН-у. Это свидетельствует о том, что вследствие нарушения врожденного иммунитета могут снижаться и адаптивные иммунные реакции. Уровни ИЛ-12 и ИФН-у значительно снижены у пациентов с астенией, что подтверждает это предположение [43].
В исследовании N. Compte и соавт. оценивалось влияние возраста, сопутствующих заболеваний и старческой астении на способность клеток крови продуцировать ИЛ-12р70 и ИЛ-23 в ответ на стимуляцию TLR. ИЛ-12р70 и ИЛ-23 играют различную роль в формировании врожденного и адаптивного иммунного ответа. Это
гетеродимерные цитокины, состоящие из общей субъединицы ИЛ-12/23р40 и специфических а-субъединиц (ИЛ-12р35 и ИЛ-23р19, соответственно).
ИЛ-12р70 активирует НК-клетки и способствует индукции ТЫ-СБ4+-Т-клеток, а также эффекторной функции цитотоксических СБ8+-Т-клеток, играя важную роль в защите от внутриклеточных патогенов. Показано, что у пожилых пациентов старческая астения, а также снижение нутритивного статуса сильно коррелировали со снижением продукции ИЛ-12р70 и ИЛ-23 при стимуляции ЛПС и R848. При этом у пациентов с низким нутритивным статусом также наблюдалось снижение продукции ИЛ-6 и ФНОа при стимуляции ЛПС или R848 [44]. В результате можно предположить, что изменения TLR-индуцированной продукции про-воспалительных цитокинов в пожилом возрасте могут быть связаны со старческой астенией.
Известно, что связывание патогенов TLR, которые экспрессируются на клетках врожденного иммунитета, активирует сигнальные пути, которые в зависимости от взаимодействия патоген-TLR индуцируют транскрипцию специфических генов цитокинов.
Нарушение экспрессии и функции TLR в пожилом возрасте, по-видимому, согласуется с наблюдением, что экспрессия некоторых цитокинов изменяется с возрастом. Кроме того, пожилые люди более восприимчивы к бактериальным и грибковым патогенам, которые, как известно, передают сигналы через TLR. Показано, что моноциты пожилых людей имеют более низкую поверхностную экспрессию TLR, чем клетки более молодых людей. По данным исследования N. Сошр1е и соавт., экспрессия TLR4 сопоставима в группах пациентов с астенией и без нее, что указывает на то, что в процессе снижения функции врожденного иммунитета могут быть задействованы и другие механизмы [44].
Возможные механизмы формирования воспалительного старения и старческой астении
В настоящее время рассматриваются различные источники и пути формирования воспалительного старения. Существует гипотеза, что воспалительное старение, по крайней мере частично, связано с эффектами ослабления общего иммунного надзора за персистиру-ющими и рецидивирующими инфекциями. Накопление латентных, персистирующих или рецидивирующих инфекций, вызванных несколькими патогенами (вирусными, бактериальными или паразитарными) в течение жизни и постоянная стимуляция антигенами со временем могут истощить иммунную функцию лимфоцитов. Таким образом, более высокая патогенная нагрузка и нарушение регуляции врожденного и адаптивного иммунитета могут быть биологическими путями к усилению системного воспаления и развитию воспалительного старения.
Во многих исследованиях отмечается, что старческая астения связана с серопозитивностью к вирусам
герпеса, включая цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы Эпштейна-Барр, ветряной оспы и простого герпеса [11, 45]. Показано, что имеется связь между патогенной нагрузкой и индексом астении (Б1) [46].
Также существует гипотеза связи вирусной инфекции, накопления р-амилоида и развития болезни Альц-геймера у пожилых людей. Установлено, что высокие титры антител к ЦМВ связаны с быстрой скоростью снижения когнитивных функций [47]. Пожилые люди с болезнью Альцгеймера демонстрируют больше молекулярных, генетических и клинических признаков предшествующей инфекции вирусами герпеса человека 6А и 7 в головном мозге, чем нормальные в когнитивном плане группы сравнения [48]. Существующие исследования сообщают о положительной связи титра антител к ЦМВ, повышенных уровней ИЛ-6 и ФНОа и астении у пожилых людей [12].
Патогены стимулируют клетки, инициируя высвобождение провоспалительных медиаторов и воспалительную реакцию, что, в свою очередь, вызывает дальнейшую активацию латентных инфекций и усиление воспалительной реакции. В недавнем исследовании показана ассоциация патогенной нагрузки с уровнями различных биомаркеров крови, в том числе связанных с воспалением, врожденным и адаптивным иммунитетом. Общий показатель уровней иммунологических и молекулярных биомаркеров был связан с физическим и когнитивным функционированием, а также с индексом астении (Б1). В частности, отмечалась значимая связь для таких медиаторов, как М1Р-1а, МСР-2, ММР-7, С3а [49].
Вовлечение воспаления в синдром астении еще более подтверждается генетическими исследованиями. Концепция воспалительного и антивоспалительного старения базируется на теории антагонистической плейотропии, объясняющей старение многообразием функций полиморфных вариантов различных генов, продукты которых обеспечивают важные на ранних этапах жизнедеятельности метаболические реакции (пролиферация клеток, процессы дифференцировки), но выступающих в качестве факторов риска многих муль-тифакториальных болезней в зрелом возрасте. Таким образом, плейотропные гены оказывают противоположный эффект на выживание организма в течение разных периодов жизни: гены, полезные в течение периода репродукции, оказывают вредное воздействие в поздние периоды жизни; гены, нейтральные или опасные в молодом возрасте, становятся полезными в старческом возрасте и возрасте долгожителей.
Система врожденного иммунитета, участвующая в нейтрализации инфекционных агентов, играет благотворную роль в репродуктивном возрасте. В старости период, который в значительной степени не запрограммирован эволюцией, может определить противоположный и пагубный эффект из-за развития хронического воспалительного ответа. Генетические варианты про-/ противовоспалительных факторов врожденного иммунного ответа могут быть ассоциированы с уровнем
воспалительной реакции и влиять на предрасположенность к возраст-ассоциированным заболеваниям и синдромам, выживание и достижение долголетия, изменяя реакцию хозяина на окружающую среду и эндогенный стресс [50].
SNP промоторных участков генов про- и противовоспалительных цитокинов играют ключевую роль в определении транскрипции соответствующих цитокинов, и, соответственно, уровня цитокинов в периферической крови и в развитии воспалительного старения.
Так полиморфизм -174C>G промоторного участка гена IL6 играет ключевую роль в определении уровня ИЛ-6 в периферической крови. Показано, что у носителей генотипов GG и CC отмечается соответственно более высокий и более низкий уровень ИЛ-6 в сыворотке. Продемонстрировано, что аллель G полиморфизма IL6 (-174C/G) ассоциируется со снижением когнитивных функций, в то время как у носителей аллеля CC снижается риск болезни Альцгеймера [51]. В ряде европейских исследований показана взаимосвязь полиморфизма гена IL6 (-174C>G) с продолжительностью жизни, заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистой патологии [52, 53]. Не показано сильной связи полиморфных вариантов гена IL6 с астенией [54].
Полиморфизм -308G>A промоторной области гена TNFA ассоциирован с уровнем его экспрессии: аллель А и генотип АА ассоциированы с высокими уровнями экспрессии гена и цитокина.
Показано, что аллель A полиморфного варианта -308G>A гена TNFA связан с риском инфаркта миокарда, а носители генотипа АА полиморфизма гена TNFA (-308G>A) имеют высокий уровень ФНОа в плазме крови, высокий риск развития инфаркта миокарда и сахарного диабета 2-го типа [55, 56].
Установлено, что генотип AA и аллель A полиморфизма -308G>A гена TNFA чаще встречались у пациентов с COVID-19 по отношению к группе сравнения. Более того, генотип AA был связан с возрастом старше 60 лет, высокой степенью лимфопении, высоким уровнем СРБ и ферритина сыворотки крови. Генотип AA чаще встречался при тяжелом течении заболевания, при этом генотип GG не обнаружен среди пациентов с тяжелым течением COVID-19, все умершие пациенты в этом исследовании несли генотип AA [57].
В исследовании English Longitudinal Study of Ageing (ELSA) установлено, что промоторный вариант -308G>A гена провоспалительного цитокина ФНО был связан со старческой астенией, выявленой с использованием синдромального подхода [58].
Показано, что полиморфизм rs360722 в гене провоспалительного цитокина IL18 и 2 полиморфизма
■ Литература/References
1. Bruunsgaard H., Andersen-Ranberg K., Hjelmborg J.B, Peder-sen B.K., Jeune B. Elevated levels of tumor necrosis factor alpha and mortality in centenarians. Am. J. Med. 2003; 115: 278-83. DOI: https:// doi.org/10.1016/s0002-9343(03)00329-2
(rs4679868 и rs9852519) в гене IL12 были связаны со старческой астенией, выявленной с использованием шкалы кумулятивного дефицита [59].
Описано несколько полиморфных вариантов гена IL10, контролирующих продукцию цитокинов: -1082A/G, -819C/T и -592 C/T. Было показано, что у носителей генотипа -1082А/А гена IL10 (низкий уровень продукции ИЛ-10), вероятно, будет развиваться ряд хронических воспалительных заболеваний [60]. Показано, что полиморфизмы rs1800871 и rs1800896 промоторного участка гена противовоспалительного цитокина ИЛ10 связаны со старческой астенией, выявленной на основе синдро-мального подхода [61].
Заключение
Несмотря на растущую актуальность проблемы, сама суть ССА остается до конца не ясной и требует дальнейших исследований для понимания патогенеза и выявления на ранних этапах развития. Пациенты с ССА характеризуются гетерогенностью, поскольку патогенетически данный синдром может быть обусловлен разными видами нарушений и проявлений клинических состояний, например снижением статуса питания, ограничением объема передвижения, снижения мышечной силы и саркопении, социальной недостаточности и др.
Роль воспалительного старения в патогенезе ССА неоднозначна. С одной стороны, наблюдается прямая ассоциация между астенией и ее фенотипическими проявлениями с уровнем воспалительных факторов. Поэтому воспаление рассматривается как один из ключевых признаков синдрома астении, предлагается использовать воспалительные маркеры в качестве предикторов развития ССА и смертности у пожилых. Однако непонятно, чем является воспаление - причиной или следствием развития ССА.
С другой стороны, ряду авторов не удалось обнаружить значимой связи между воспалительными биомаркерами и астенией. Также показано, что при старческой астении происходит нарушение врожденного иммунитета, выражающееся в снижении способности продуцировать про- и противовоспалительные цитокины под действием лигандов TLR, что является значимым предиктором смертности независимо от сопутствующих заболеваний.
Таким образом, необходимо лучшее понимание патофизиологии астении и возраста формирования воспалительных факторов риска ее развития. Возможно, для профилактики астении необходимо воздействовать на факторы воспаления уже в среднем, а не в старшем возрасте. Для этого необходим поиск воспалительных маркеров перехода от физиологического старения к возрастным заболеваниям и синдромам, в частности - к ССА.
2. Puzianowska-Kuznicka M., Owczarz M., Wieczorowska-Tobis K., Nadrowski P., Chudek J., Slusarczyk P., Skalska A., Jonas M., Franek E., Mossakowska M. Interleukin-6 and C-reactive protein, successful aging, and mortality: the PolSenior study. Immun.
Ageing. 2016; 13: 21. DOI: https://doi.org/10.1186/s12979-016-0076-x
3. Rea I.M., Gibson D.S., McGilligan V., McNerlan S.E., Alexander H.D., Ross O.A. Age and age-related diseases: role of inflammation triggers and cytokines. Front. Immunol. 2018; 9: 586. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2018.00586
4. Minciullo P.L., Catalano A., Mandraffino G., Casciaro M., Cru-citti A., Maltese G., Morabito N., Lasco A., Gangemi S., Basile G. Inflammaging and anti-inflammaging: the role of cytokines in extreme longevity. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2016; 64 (2): 111-26. DOI: https:// doi.org/10.1007/s00005-015-0377-3
5. Kinzenbaw D.A., Chu Y., Peña Silva R.A., Didion S.P., Faraci F.M. Interleukin-10 protects against aging-induced endothelial dysfunction. Physiol. Rep. 2013; 1 (6): e00149. DOI: https://doi.org/10.1002/phy2.149
6. Krieglstein K., Miyazono K., Ten Dijke P., Unsicker K. TGF-beta in aging and disease. Cell Tissue Res. 2012; 347: 5-9. DOI: https://doi. org/10.1007/s00441-011-1278-1273
7. Chen X., Mao G., Leng S.X. Frailty syndrome: an overview. Clin. Interv. Aging. 2014; 9: 433-41. DOI: https://doi.org/10.2147/CIA.S45300
8. Newman A.B., Gottdiener J.S., Mcburnie M.A., Hirsch C.H., Kop W.J., Tracy R., Walston J.D., Fried L.P. Associations of subclinical cardiovascular disease with frailty. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2001; 56 (3): M158-66. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/56.3.m158
9. Hubbard R.E., O'Mahony M.S., Savva G.M., Calver B.L., Wood-house K.W. Inflammation and frailty measures in older people. J. Cell. Mol. Med. 2009; 13 (9В): 3103-9. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00733.x
10. Zhu Y., Liu Z., Wang Y., Wang Z., Shi J., Xie X., Jin L. Chu X., Wang X. C-reactive protein, frailty and overnight hospital admission in elderly individuals: a population-based study. Arch. Gerontol. Geriatr. 2016; 64: 1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.archger.2015.08.009
11. Collerton J., Martin-Ruiz C., Davies K., Hilkens C.M., Isaacs J., Kolenda C., Parker C., Dunn M., Catt M., Jagger C., von Zglinicki T., Kirk-wood T.B.L. Frailty and the role of inflammation, immunosenescence and cellular ageing in the very old: cross-sectional findings from the Newcastle 85+ Study. Mech. Ageing Dev. 2012; 133 (6): 456-66. DOI: https://doi. org/10.1016/j.mad.2012.05.005
12. Soysal P., Stubbs B., Lucato P., Luchini C., Solmi M., Peluso R., Sergi G., Isik A.T., Manzato E., Maggi S., Maggio M., Prina A.M., Cosco T.D., Wu Y.-T., Veronese N. Inflammation and frailty in the elderly: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res. Rev. 2016; 31: 1-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.08.006
13. Ma L., Sha G., Zhang Y., Li Y. Elevated serum IL-6 and adipo-nectin levels are associated with frailty and physical function in Chinese older adults. Clin. Interv. Aging. 2018; 13: 2013-20. DOI: https://doi. org/10.2147/CIA.S180934
14. Renning B., Wyller T.B., Seljeflot I., Jordhoy M.S., Skovlund E., Nesbakken A., Kristjansson S.R. Frailty measures, inflammatory biomar-kers and post-operative complications in older surgical patients. Age Ageing. 2010; 39 (6): 758-61. DOI: https://doi.org/10.1093/ageing/afq123
15. Leng S.X., Yang H., Walston J.D. Decreased cell proliferation and altered cytokine production in frail older adults. Aging Clin. Exp. Res. 2004; 16 (3): 249-52. DOI: https://doi.org/10.1007/BF03327392
16. Leng S.X., Xue Q.-L., Tian J., Walston J.D., Fried L.P. Inflammation and frailty in older women. J. Am. Geriatr. Soc. 2007; 55 (6): 864-71. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2007.01186.x
17. Leng S.X., Xue Q.-L., Tian J., Huang Y., Yeh S.-H., Fried L.P. Associations of neutrophil and monocyte counts with frailty in community-dwelling disabled older women: results from the Women's Health and Aging Studies I. Exp. Gerontol. 2009; 44 (8): 511-6. DOI: https://doi. org/10.1016/j.exger.2009.05.005
18. Marcos-Pérez D., Sánchez-Flores M., Maseda A., Lorenzo-Ló-pez L., Millán-Calenti J.C., Gostner J.M., Fuchs D., Pásaro E., Laffon B., Valdiglesias V. Frailty in older adults is associated with plasma concentrations of inflammatory mediators but not with lymphocyte subpopulations. Front. Immunol. 2018; 9: 1056. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.01056
19. Walston J., Hadley E.C., Ferrucci L., Guralnik J.M., Newman A.B., Studenski S.A., Ershler W.B., Harris T., Fried L.P. Research agenda for frailty in older adults: toward a better understanding of physiology and etiology: summary from the American Geriatrics Society/National Institute on Aging Research Conference on Frailty in Older Adults. J Am
Geriatr Soc. 2006; 54 (6): 991-1001. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2006.00745.x
20. Gale C.R., Baylis D., Cooper C., Sayer A.A. Inflammatory markers and incident frailty in men and women: the English Longitudinal Study of Ageing. Age (Dordr.). 2013; 35 (6): 2493-501. DOI: https://doi. org/10.1007/s11357-013-9528-9
21. Puts M.T, Visser M., Twisk J.W., Deeg D.J., Lips P. Endocrine and inflammatory markers as predictors of frailty. Clin. Endocri-nol. (Oxf.). 2005; 63 (4): 403-11. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2005.02355.x
22. Qu T., Yang H., Walston J.D., Fedarko N.S., Leng S.X. Upregu-lated monocytic expression of CXC chemokine ligand 10 (CXCL-10) and its relationship with serum interleukin-6 levels in the syndrome of frailty. Cytokine. 2009; 46 (3): 319-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cyto.2009.02.015
23. Liu C.K., Lyass A., Larson M.G., Massaro J.M., Wang N., D'Agostino Sr R.B., Benjamin E.J., Murabito J.M. Biomarkers of oxida-tive stress are associated with frailty: The Framingham Offspring Study. Age (Dordr.). 2016; 38 (1): 1. DOI: https://doi.org/10.1007/s11357-015-9864-z
24. Baylis D., Bartlett D.B., Syddall H.E., Ntani G., Gale C.R., Cooper C., Lord J.M., Sayer A.A. Immune-endocrine biomarkers as predictors of frailty and mortality: a 10-year longitudinal study in community-dwelling older people. Age (Dordr.). 2013; 35 (3): 963-71. DOI: https:// doi.org/10.1007/s11357-012-9396-8
25. Lai H.-Y., Chang H., Lee Y.L., Hwang S.-J. Association between inflammatory markers and frailty in institutionalized older men. Maturitas. 2014; 79 (3): 329-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2014.07.014
26. Reiner A.P., Aragaki A.K., Gray S.L., Wactawski-Wende J., Cau-ley J.A, Cochrane B.B., Kooperberg C.L., Woods N.F, LaCroix A.Z. Inflammation and thrombosis biomarkers and incident frailty in postmeno-pausal women. Am. J. Med. 2009; 122 (10): 947-54. DOI: https://doi. org/10.1016/j.amjmed.2009.04.016
27. Vetrano D.L., Palmer K., Marengoni A., Marzetti E., Lattanzio F., Roller-Wirnsberger R., Lopez Samaniego L., Rodríguez-Mañas L., Ber-nabei R., Onder G. Frailty and multimorbidity: a systematic review and meta-analysis. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2019; 74 (5): 659-66. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/gly110
28. Leng S.X., Tian X., Matteini A., Li H., Hughes J., Jain A., Walston J.D., Fedarko N.S. IL-6-independent association of elevated serum ne-opterin levels with prevalent frailty in community-dwelling older adults. Age Ageing. 2011; 40 (4): 475-81. DOI: https://doi.org/10.1093/ageing/afr047
29. Lealdini V., Trufelli D.C., Ferreira da Silva F.B., Costa Normando S.R., Camargo E.W., de Matos L.L., Affonso Fonseca F.L., Santi P.X., Del Giglio A. Applicability of modified Glasgow Prognostic Score in the assessment of elderly patients with cancer: a pilot study. J. Geriatr. Oncol. 2015; 6 (6): 479-83. DOI: https://doi.org/10.1016/jjgo.2015.09.001
30. Aguirre L.E., Jan I.Z., Fowler K., Waters D.L., Villareal D.T., Armamento-Villareal R. Testosterone and adipokines are determinants of physical performance, strength, and aerobic fitness in frail, obese, older adults. Int. J. Endocrinol. 2014; 2014: 507395. DOI: https://doi. org/10.1155/2014/507395
31. Boxer R.S., Dauser D.A., Walsh S.J., Hager W.D., Kenny A.M. The association between vitamin D and inflammation with the 6-minute walk and frailty in patients with heart failure. J. Am. Geriatr. Soc. 2008; 56 (3): 454-61. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2007.01601.x
32. Alemán H., Esparza J., Ramirez F.A., Astiazaran H., Payette H. Longitudinal evidence on the association between interleukin-6 and C-reactive protein with the loss of total appendicular skeletal muscle in free-living older men and women. Age Ageing. 2011; 40 (4): 469-75. DOI: https://doi.org/10.1093/ageing/afr040
33. Ferrucci L., Penninx B.W., Volpato S., Harris T.B., Bandeen-Roche K., Balfour J., Leveille S.G., Fried L.P., Guralnik J.M. Change in muscle strength explains accelerated decline of physical function in older women with high interleukin-6 serum levels. J. Am. Geriatr. Soc. 2002; 50 (12): 1947-54. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1532-5415.2002.50605.x
34. Canon M.E., Crimmins E.M. Sex differences in the association between muscle quality, inflammatory markers, and cognitive decline. J. Nutr. Health Aging. 2011; 15 (8): 695-8. DOI: https://doi.org/10.1007/ s12603-011-0340-x
35. Bourdel-Marchasson I., Laksir H., Puget E. Interpreting routine biochemistry in those aged over 65 years: a time for change. Maturitas. 2010; 66 (1): 39-45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2010.02.004
36. Nilsson J., Jovinge S., Niemann A., Reneland R., Lithell H. Relation between plasma tumour necrosis factor-a and insulin sensitivity in elderly men with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998; 18 (8): 1199. DOI: https://doi.org/10.1161/01. ATV. 18.8.1199
37. Frayling T.M., Rafiq S., Murray A., Hurst A.J., Weedon M.N., Henley W., Bandinelli S., Corsi A.-M., Ferrucci L., Guralnik J.M., Wallace R.B., Melzer D. An interleukin-18 polymorphism is associated with reduced serum concentrations and better physical functioning in older people. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2007; 62 (1): 73-8. DOI: https:// doi.org/10.1093/gerona/62.1.73
38. Giovannini S., Onder G., Liperoti R., Russo A., Carter C., Capolu-ongo E., Pahor M., Bernabei R., Landi F. Interleukin-6, C-reactive protein, and tumor necrosis factor-alpha as predictors of mortality in frail, community-living elderly individuals. J. Am. Geriatr. Soc. 2011; 59 (9): 1679-85. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2011.03570.x
39. Van Epps P., Oswald D., Higgins P.A., Hornick T.R., Aung H., Banks R.E., Wilson B.M., Burant C., Graventstein S., Canaday D.H. Frailty has a stronger association with inflammation than age in older veterans. Immun. Ageing. 2016; 13: 27. DOI: https://doi.org/10.1186/s12979-016-0082-z
40. Walker K.A., Walston J., Gottesman R.F., Kucharska-Newton A., Palt P., Windham B.G. Midlife systemic inflammation is associated with frailty in later life: the ARIC study. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2019; 74 (3): 343-9. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/gly045
41. Yao X., Li H., Leng S.X. Inflammation and immune system alterations in frailty. Clin. Geriatr. Med. 2011; 27 (1): 79-87. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cger.2010.08.002
42. Van den Biggelaar A.H., Huizinga T.W., de Craen A.J., Gussek-loo J., Heijmans B.T., Frölich M., Westendorp R.G. Impaired innate immunity predicts frailty in old age. The Leiden 85-plus study. Exp. Gerontol. 2004; 39 (9): 1407-14. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.exger.2004.06.009
43. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3 (2): 133-46. DOI: https://doi.org/10.1038/nri1001
44. Compte N., Zouaoui Boudjeltia K., Vanhaeverbeek M., De Bruecker S., Tassignon J., Trelcat A., Pepersack T., Goriely S. Frailty in old age is associated with decreased interleukin 12/23 production in response to toll-like receptor ligation. PLoS One. 2013; 8 (6): e65325. DOI: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0065325
45. Thomasini R.L., Pereira D.S., Pereira F.S.M., Mateo E.C., Mota T.N., Guimaräes G.G., Pereira L.S.M., Lima C.X., Teixeira M.M., Teixeira Jr A.L. Aged-associated cytomegalovirus and Epstein-Barr virus reactivation and cytomegalovirus relationship with the frailty syndrome in older women. PLoS One. 2017; 12 (7): e0180841. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.pone.0180841
46. Noppert G.A., Aiello A.E., O'Rand A.M., Cohen H.J. Investigating pathogen burden in relation to a cumulative deficits index in a representative sample of US adults. Epidemiol. Infect. 2018; 146 (15): 1968-76. DOI: https://doi.org/10.1017/S095026881800153X
47. Aiello A.E., Haan M., Blythe L., Moore K., Gonzalez J.M., Ja-gust W. The influence of latent viral infection on rate of cognitive decline over 4 years. J. Am. Geriatr. Soc. 2006; 54 (7): 1046-54. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1532-5415.2006.00796.x
48. Readhead B., Haure-Mirande J.-V., Funk C.C., Richards M.A., Shannon P., Haroutunian V., Sano M., Liang W.S., Beckmann N.D, Price N.D., Reiman E.M., Schadt E.E., Ehrlich M.E., Gandy S., Dudley J.T. Multiscale analysis of independent Alzheimer's cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus. Neuron. 2018; 99 (1): 64-82.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.05.023
49. Lu Y., Tan C.T.Y., Gwee X., Yap K.B., Fulop T., Pan F., Larbi A., Ng T.P. Pathogen burden, blood biomarkers, and functional aging in community-dwelling older adults. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2021; 76 (10): 1864-73. DOI: https://doi.org/10.1093/gerona/glab057 PMID: 33640984.
50. Артемьева О.В., Ганковская Л.В. Роль полиморфных вариантов генов врожденного иммунитета при долголетии и возраст-ассоци-ированных заболеваниях. Иммунология. 2022; 43 (3): 333-342. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-333-342
51. Dai L., Liu D., Guo H., Wang Y., Bai Y. Association between polymorphism in the promoter region of Interleukin 6 (174 G/C) and risk of Alzheimers disease: a meta-analysis. J. Neurol. 2012; 259 (3): 414-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s00415-011-6164-0
52. Hurme M., Lehtimaki T., Jylha M., Karhunen P.J., Hervonen A. Interleukin-6 -174G/C polymorphism and longevity: a follow-up study. Mech. Ageing Dev. 2005; 126 (3): 417-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. mad.2004.10.001
53. Hou H., Wang C., Sun F., Zhao L., Dun A., Sun Z. Association of interleukin-6 gene polymorphism with coronary artery disease: an updated systematic review and cumulative meta-analysis. Inflamm. Res. 2015; 64 (9): 707-20. DOI: https://doi.org/10.1007/s00011-015-0850-9
54. Walston J., Arking D.E., Fallin D., Li T., Beamer B., Xue Q., Ferrucci L., Fried L.P., Chakravarti A. IL-6 gene variation is not associated with increased serum levels of IL-6, muscle, weakness, or frailty in older women. Exp. Gerontol. 2005; 40 (4): 344-52. DOI: https://doi. org/10.1016/j.exger.2005.01.012
55. Zhang P., Wu X., Li G., He Q., Dai H., Ai C., Shi J. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphisms and susceptibility to ischemic heart disease: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (14): e6569. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006569
56. Zhao Y., Li Z., Zhang L., Zhang Y., Yang Y., Tang Y., Fu P. The TNF-alpha -308G/A polymorphism is associated with type 2 diabetes mel-litus: an updated meta-analysis. Mol. Biol. Rep. 2014; 41 (1): 73-83. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-013-2839-1
57. Saleh A., Sultan A., Elashry M.A., Farag A., Mortada M.I., Ghan-nam M.A., Saed A.M., Ghoneem S. Association of TNF-a G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients. Immunol. Investig. 2022; 51 (3): 546-57. DOI: https://doi.org/10.1080/08 820139.2020.1851709
58. Mekli K., Nazroo J.Y., Marshall A.D., Kumari M., Pendleton N. Proinflammatory genotype is associated with the frailty phenotype in the English Longitudinal Study of Ageing. Aging Clin. Exp. Res. 2016; 28 (3): 413-21. DOI: https://doi.org/10.1007/s40520-015-0419-z
59. Mekli K., Marshall A., Nazroo J., Vanhoutte B., Pendleton N. Genetic variant of Interleukin-18 gene is associated with the Frailty Index in the English Longitudinal Study of Ageing. Age Ageing 2015; 44 (6): 938-42. DOI: https://doi.org/10.1093/ageing/afv122
60. Lio D., Candore G., Crivello A., Scola L., Colonna-Romano G., Cavallone L., Hoffmann E., Caruso M., Licastro F., Caldarera C.M., Bran-zi A., Franceschi C., Caruso C. Opposite effects of interleukin 10 common gene polymorphisms in cardiovascular diseases and in successful ageing: genetic background of male centenarians is protective against coronary heart disease. J. Med. Genet. 2004; 41 (10): 790-4. DOI: https://doi. org/10.1136/jmg.2004.019885
61. Juarez-Cedillo T., Vargas-Alarcon G., Martinez Rodriguez N., Juarez-Cedillo E., Fragoso J.M., Escobedo-de-la-Pena J. Interleukin 10 gene polymorphisms and frailty syndrome in elderly Mexican people: Sa-dem study. Mol. Genet. Genomic Med. 2019; 7 (9): e918. DOI: https://doi. org/10.1002/mgg3.918
Сведения об авторах
Артемьева Ольга Владимировна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. иммунологии старения Института изучения старения РГНКЦ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: artemyevaov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Authors' information
Olga V. Artemyeva - PhD, Leader Researcher of Lab. of Immunology of Aging, Institute of Aging Research, RSRCC of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: artemyevaov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-9957-6063
Греченко Вячеслав Владимирович - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. иммунологии старения Института изучения старения РГНКЦ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: grechenko_v@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2582-3372
Громова Татьяна Вячеславовна - канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. иммунологии старения Института изучения старения РГНКЦ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: tvlevashova@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4839-5860
Ганковская Людмила Викторовна - д-р мед. наук, проф., проф. каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; зав. лаб. иммунологии старения Института изучения старения РГНКЦ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пиро-гова Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: lvgan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1271-3078
Vyacheslav V. Grechenko - PhD, Leader Researcher of Lab. of Immunology of Aging, Institute of Aging Research, RSRCC of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: grechenko_v@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2582-3372
Tatyana V. Gromova - PhD, Researcher of Lab. of Immunology of Aging, Institute of Aging Research, RSRCC of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: tvlevashova@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4839-5860
Lyudmila V. Gankovskaya - MD, PhD, Prof., Prof. of Immunology Chair, Med.-Biol. Faculty of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia; Head of Lab. of Immunology of Aging, Institute of Aging Research, RSRCC of N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: lvgan@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1271-3078
