CC BY
71
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 618.1-007.21-053.2 DOI: 10.178l6/pmj38570-77
СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО - ТЕРНЕРА И БЕРЕМЕННОСТЬ В.П. Черемискин*, А.В. Филянина
Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А Вагнера, Россия
SHERESHEVSKY - TURNER SYNDROME AND PREGNANCY
V.P. Cheremiskin*, A.V. Filyanina
E.A Vagner Perm State Medical University, Russian Federation
Синдром Тернера в большинстве случаев приводит к бесплодию. Однако в литературе описаны случаи физиологического наступления беременности при мозаичной форме синдрома Тернера. Благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям количество женщин, ставших матерями, увеличивается. Но эффективное лечение бесплодия невозможно без заместительной гормональной терапии. Женщина с синдрома Тернера в период беременности и родов должна находиться под наблюдением из-за повышенного риска возникновения акушерской и соматической патологии. Ключевые слова. Синдром Тернера, беременность, мозаичная, вспомогательные репродуктивные технологии.
Turner syndrome (TS) in most cases leads to infertility. However, the literature describes cases of physiological pregnancy in the mosaic form of TS. Thanks to accessory reproductive technologies, the number of women who have become mothers is increasing. But effective treatment of infertility is impossible without hormone replacement therapy. A woman with TS during pregnancy and childbirth should be under supervision because of the increased risk for obstetric and somatic pathology.
Keywords. Turner syndrome, pregnancy, mosaic, accessory reproductive technologies.
© Черемискин В.П., Филянина А.В., 2021
тел.+ 7 902 479 74 28
e-mail: 79024797428@yandex.ru
[Черемискин В.П. (контактное лицо) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1; Филянина А. В. - студентка].
© Cheremiskin V. P., Filyanina A.V., 2021.
tel. + 7 902 479 74 28
e-mail: 79024797428@yandex.ru
[Cheremiskin V.P. (contact person) - MD, PhD, Professor, Department of Obstetrics and Gynecology No. 1; Filyanina A.V. - student].
Синдром Шерешевского - Тернера (СШТ) - одна из причин полового инфанти% лизма у женщин. Принято считать, что пациентка с СШТ никогда не сможет забеременеть и выносить ребенка, но, по данным клинических случаев, описанных в литературе, оказывается, что вероятность наступления физиологической беременности составляет 3,6-7,6 % [1]. В 1960 г. F. Bahner et al. [2] впервые заявили о сохранной репродуктивной функции у пациентки с СШТ и с кариотипом 45, Х0.
Большинство женщин, родивших ребенка при СШТ, имеют структурные перестройки Х-хромосомы или мозаичный ка-риотип 45, X/46, XX [1]. Мозаичная форма СШТ составляет около 50 %. Генетики предполагают, что 60 % пациенток с моносомией Х-хромосомы, скорее всего, мозаики по Х-хромосоме, а 40 % из них - по Y-хро% мосоме. А значит, существует «скрытый», не выявляемый традиционными методами ци% тогенетики мозаицизм по Х-хромосоме, предположительная статистика которого составляет от 2,4 до 48 % [3-6]. Частота «скрытого» мозаицизма по Y-хромосоме колебалась от 0 до 61 % [7, 8]. В одном исследо% вании у 90 % пациенток с моносомией Х были выявлены дополнительные клеточные линии с Х- и Y-хромосомами [9]. Генетический анализ также определил у некоторых пациенток кариотип 45, Х0/46, XY. Это очень нужно для выполнения своевременной операции гонадэктомии для профилактики гонадобла-стомы и дисгерминомы [10]. Вероятность за% беременеть и родить генетически родного ребенка у женщин с мозаичным вариантом СШТ объясняется тем, что у них иногда имеет место спонтанный пубертат и менархе, регу% лярный менструальный цикл [11].
Важной проблемой является своевре% менная диагностика СШТ и репродуктивных
возможностей при нем, так как, несмотря на спонтанный пубертат и регулярный менструальный цикл, многие из этих девочек все же нуждаются в помощи для того, чтобы забеременеть через определенное количество времени с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Анализы позволяют изучить гормональный уровень, который поможет в определении функционального состояния репродуктивной системы. Предлагается оценивать уровень антимюллерова гормона (АМГ), который стабилен с периода среднего детства до ранней зрелости, в норме его уровень высокий [12]. Также нужно исследовать уровень ФСГ, в норме он должен составить менее 10 мМе/мл [13].
Пациенток и их родителей нужно проинформировать о возможностях репродуктивной медицины. Программы ЭКО могут осуществляться как с применением донор% ских яйцеклеток, так и с использованием яйцеклеток самой женщины. Но, независимо от того, чей материал используется - донора или самой пациентки, необходимо позаботиться о сохранении репродуктивной функции заранее, в подростковом возрасте. Беременность и роды также проводятся на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которая создает условия для успешного созревания яйцеклеток.
Нужно проводить стимуляцию овуляции с использованием ФСГ, человеческого мено-паузального гонадотропина или рекомби-нантного ЛГ, в течение фолликулярной фазы применяются антагонисты GnRH для профилактики пика ЛГ. СШТ характеризуется быстрой истощаемостью яичников, поэтому пациенток в возрасте 13-15 лет нужно направлять в клинику репродукции для витри-фикации ооцитов и/или криоконсервации ткани яичника. Криоконсервация ткани яич-
ника хорошо зарекомендовала себя как метод ВРТ для сохранения фертильности у девочек в периоды до начала и после начала полового созревания благодаря отсутствию необходимости проведения стимуля% ции. Витрификация ооцитов без лапароскопической ассистенции является менее инвазивным методом и хорошо подходит для юной пациентки после пубертата [11, 14].
По данным зарубежной статистики из% вестны результаты стимуляции яичников у семи пациенток с СШТ. У одной пациентки выявлена моносомия по Х-хромосоме, у остальных различные варианты мозаичной формы. Возраст пациенток от 18 до 26 лет. Уровень АМГ колебался от 0,4 до 3 нг/мл. По% лучено от 4 до 13 ооцитов, у всех пациенток заморожены зрелые яйцеклетки [15]. В другом исследовании выяснено, что технически био% псия яичников возможна у 47 из 57 девочек с СШТ в возрасте от 8 до 19 лет. У 15 из 57 пациенток фолликулы найдены при гистологическом исследовании. Обнаружены фолликулы в ткани яичников у 6 из 7 девочек с мо% заичной формой, у 6 из 22 - со структурными хромосомными перестройками, у 3 из 28 -с кариотипом 45, Х. У 8 из 13 девочек с фол% ликулами отмечено начало первой менструа% ции, и у 11 из 19 со спонтанным пубертатом найдены фолликулы. Чаще всего фолликулы обнаруживались у девочек в возрасте 12-16 лет. Низкий уровень ФСГ, высокий АМГ и выраженная стадия пубертата связаны с обнаружением фолликулов [16].
Применение данных методов ВРТ невозможно без ЗГТ, которую нужно начинать с 12-13 лет. Эстрогены призваны обеспечить развитие молочной железы и внутренних половых органов, пубертатный скачок роста и профилактику остеопороза. При от% сутствии признаков полового развития ре-
комендуется начинать ЗГТ с малых доз (1/10-1/8 взрослой дозы). Доказано, что при одновременном применении рекомбинатно-го гормона роста с малыми дозами эстрогенов у пациенток лучше решается ещё одна наболевшая проблема при СШТ - низкий рост [17]. В течение 2-3 лет дозу эстрогенов постепенно повышают. После 2 лет от начала монотерапии эстрогенами или с появлением менструальноподобной реакции терапию дополняют прогестином.
При проведении ЭКО нужно не забы% вать, что из-за малых размеров матки возможно провести перенос только одного эмбриона. Также при ЭКО в случае использования аутологичных ооцитов нужно назначить преимплантационную генетическую диагностику [11, 14].
Вероятность родить здорового ребенка составляет ориентировочно 40 % [18]. Фран% цузское исследование программы донорства ооцитов дает следующую статистику: 73 женщинам с СШТ проведен 151 перенос эмбрио% нов. У 38 % пациенток выявлена моносомия по Х%хромосоме, у оставшихся 62 % пациен% ток были различные мозаичные кариотипы. Наступило 39 беременностей, 23 из которых завершились родами с рождением живых де% тей; 11 - самопроизвольным выкидышем, в одном случае зарегистрирована эктопическая беременность. Зарегистрирован один случай материнской смертности у пациентки с эпилептическим статусом, и 3 беременности бы% ли закончены абортом по медицинским показаниям [19].
В Дании в период с января 1973 г. по декабрь 1993 г. провели исследование с участием 410 женщин фертильного возраста. 49 % пациенток имели моносомию по X-хро-мосоме, 23 % мозаичные кариотипы и струк% турную аномалию второй X-хромосомы, 19 %
обладали 45, Х/46, XX мозаицизмом и 9 % имели кариотип 46, XX и структурную анома% лию второй X-хромосомы. 33 женщины с 45, X, 27 - с мозаицизмом и 5 - с 46, XX и структурной аномалией второй X-хромосомы родили 64 ребенка. Две пациентки забеременели после ЭКО, в том числе женщина с 45, X после донорства яйцеклетки. Таким образом, у 31 женщины (7,6 %) была по крайней мере одна спонтанная беременность, но 48 % фертильных женщин с кариотипом 45, X/46, XX имели 45, X менее чем в 10 % клеток. Шесть из 25 обследо% ванных детей, включая трех братьев и сестер, имели хромосомные аберрации. Случаев синдрома Дауна не было, и только у двух детей бы% ли пороки развития. Но только женщины с 45, X/46, XX мозаицизмом или структурной аномалией второй X-хромосомы рожали живых детей после естественной беременности [1].
Приведем клинический случай. Пациентка, 25 лет, 1991 года рождения, беременность 26-27 недель, жаловалась на умеренную общую слабость, утомляемость, сонливость, появление синяков. В 5 лет был поставлен диагноз СШТ, мозаичный вариант 46, ХХ/45, Х. Наблюдалась у гинекологов, менархе в 12 лет, нарушений менструального цикла не было, ЗГТ не получала.
В мае 2004 г. впервые появилась желтуха, выявлено повышение трансаминаз. Была госпитализирована, определены антинуклеарные антитела. Биопсия печени подтвердила диагноз аутоиммунного гепатита. Назначено лечение глюкокортикостероидами (ГКС), на фоне которого показатели функциональных проб улучшились. В 2006 г. на фоне терапии развилась спленомегалия, сочетавшаяся с синдромом портальной гипертензии. Проведена ещё одна биопсия печени, подтвердившая формирование цирроза печени. Женщина продолжала принимать терапию ГКС.
В 2016 г. пациентка забеременела. В сроке 10 недель - угроза самопроизвольного аборта, лечение в стационаре, терапия: дицинон, утрожестан, но-шпа. В сроке 12 недель - скрининг УЗИ плода в норме. В сроке 24 недель - выявлено низкое расположение ушной раковины. Для проведения диагностических мероприятий женщину госпитализировали.
В анамнезе отмечены: эпилепсия в стадии ремиссии, ЖКБ, открытый аортальный проток. При объективном осмотре были определены характерные для СШТ «стигмы». Состояние удовлетворительное, вес 46 кг, телосложение нормостеническое. Живот увеличен в размере за счет беременной матки, участвует в акте дыхания, мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 98-7 см, пальпация затруднена. Выявлена спленомегалия. В общем анализе крови -гипохромная анемия средней степени тяжести. В биохимическом анализе крови сывороточное железо снижено, АЛТ и АСТ в норме. УЗИ брюшной полости выявило небольшое увеличение печени, признаки умеренного гепатоза, повышение эхогенно-сти. Портальные вены расширены. В желч% ном пузыре были найдены многочисленные мелкие конкременты. Выявлена спленомега-лия. Цирроз печени в стадии компенсации, класс А по Чайлд - Пью.
УЗИ плода на сроке беременности 2627 недель выявило отек мягких тканей плода и многоводие. СШТ и симптоматическая эпилепсия не влияли на течение беременности. Было принято решение поддерживать состояние матери и плода с помощью лекарственных препаратов. В сроке 37-38 недель пациентку родоразрешили операцией кесарева сечения и на свет появился здоровый мальчик весом 2400 г и ростом 46 см [20].
Другой клинический случай отражает наследование синдрома Тернера. Мать с СШТ забеременела и родила естественным путем двух девочек с СШТ. Старшая дочь самостоятельно забеременела в ходе подготовки к ЭКО. На момент последнего наблюдения срок беременности составил 17 недель. По данным УЗИ: плод мужского пола без грубых пороков развития. От пренаталь% ной диагностики плода женщина отказалась. У всех женщин выявлен простой мозаицизм с двумя клеточными клонами: первый клон 45, Х; а второй с кольцевой хромосомой Х в качестве второй половой хромосомы. Наследование СШТ в данном случае связано с передачей кольцевой хромосомы Х по линии матери [21].
Выводы
1. СШТ - серьезный диагноз, при котором большинство пациенток страдает бесплодием. Но по данным литературы выясне% но, что исключения возможны. Как правило, это женщины с мозаичной формой СШТ. Предполагается, что возможности генетической диагностики ещё не раскрыты до конца, и количество женщин с мозаичной формой СШТ на самом деле больше, чем мы думаем.
2. Женщины с мозаичной формой СШТ могут иметь беременность и рожать детей благодаря относительно хорошему состоянию (по сравнению с женщинами с моносо-мией Х%хромосомы) репродуктивной систе% мы. Но многие из них все-таки нуждаются в применении ВРТ - ЭКО с донорской или собственной яйцеклеткой, криоконсервации ткани яичника и витрификации ооцитов. Проведение данных мероприятий немыслимо без подготовки, которую необходимо начать в подростковом возрасте. Необходи-
мо своевременно выявлять таких девочек и проводить пункцию яичников в 13-15 лет с целью забора фолликулов, так как СШТ характеризуется повышенной истощаемо-стью яичников.
3. Обязательным условием успеха при использовании ВРТ является ЗГТ препаратами эстрогенов, которая создаст условия для созревания яйцеклеток. На сегодняшний день статистика отражает повышенный риск соматической и акушерской патологии у матери, выкидышей, случаев рождения больного ребенка как при использовании собственных ооцитов, так и при применении до% норских.
Библиографический список
1. Birkebaek N.H., Cruger D., Hansen J. Fertility and pregnancy outcome in Danish women with Turner syndrome. Clin Genet 2002; 61: 359.
2. Bahner F., Schwarz G., Heinz H., Walter K Turner syndrome with fully developed secondary sexual characteristics and fertility. Acta Endocrinol 1960; 35: 397.
3. Вяткина С.В. Комплексная характеристика нарушений половых хромосом у пациенток с синдромом Шерешевского - Тернера: автореф. дис. ... канд. биол. наук. СПб. 2003; 18.
4. Hassold T., Benham F., Zeppert M. Сytogenetic and molecular of sex chromosome monosomy. Am J Hum Genet 1988; 42: 534-541.
5. Nazarenko S.A., Timoshevsky V.A., Sukhanova N.N. High frequency of tissue-specific mosaicism in Turner syndrome patients. Clin Genet 1999; 56 (1): 59-65.
6. Wiktor A.E., Van Dyke D.L. Detection of low level sex chromosome mosaicism in Ullrich-Turner syndrome patients. Am J Med Genet 2005; 138 (3): 259-261.
7. Yorifuji T., Muroi J., Kawai M., Sasaki H., Momoi T., Furusho K. PCR/based detection of mosaicism in Turner syndrome patients. Hum Gen 1997; 99 (1): 62-65.
8. Coto E., Toral J., Menendez M. PCR-based study of the presence of Y-chromosome sequences in patients with Ulrich-Turner syndrome. Am J Med Gen1995; 57 (3): 393-396.
9. Fernandez-Garcia R., Garcia-Doval S., Costoya S., Pasaro E. Analysis of sex chromosome aneuploidy in 41 patients with Turner syndrome: a study of 'hidden' mosaicism. Clin Genet 2000; 58 (3): 201-208.
10. Курьянова Ю.Н., Уварова Е.В., Коган Е.А Комплексное молекулярно-генетическое обследование пациенток с синдромом Тернера. Репродуктивное здоровье детей и подростков 2019; 15 (1): 51-66.
11. Oktay K., Bedoschi G., Berkowitz K., Bronson R. Kashani B., McGovern P., Pal. L., Quinn G., Rubin K. Fertility preservation in women with turner syndrome: a comprehensive review and practical guidelines. J Ped Adolescent Gynecol 2016; 29: 409-416.
12. Visser J.A., Hokken-Koelega A.C., Zandwijken G.R., Limacher A., Ranke M.B., Fluck C.E. Anti-Mullerian hormone levels in girls and adolescents with Turner syndrome are related to karyotype, pubertal development and growth hormone treatment. Human Reprod 2013; 28: 1899-1907.
13. Aso K., Koto S., Higuchi A, Ariyasu D., Iza-wa M., Igaki J.M., Hasegawa Y. Serum FSH level below 10 mlU/mL at twelve years old is an index of spontaneous and cyclical menstruation in Turner syndrome. Endocr J 2010; 57(10): 909-913.
14. Кумыкова З.Х., Батырова З.К. Возможности сохранения и реализации репродуктивной функции у девочек с синдромом Тернера (аналитический обзор). Гинекология 2018; 20 (5): 56-58.
15. Talaulikar V.S, Conway G.S., Pimblett А, DaviesM.C. Outcome of ovarian stimulation for oocyte cryopreservation in women with Turner syndrome. Fertility and Sterility 2019; 111 (3): 505-509.
16. Borgstrom B., Hreinsson J., Rasmussen C., Sheikhi M., Fried G., Keros V., Fridström M., Hovatta O. Fertility preservation in girls with Turner syndrome prognostic signs of the presence of ovarian follicles. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 94 (1): 74-80.
17. Ross J.L., Quigley C.A., Cao D. Growth hormone plus childhood low-dose estrogen in Turner's syndrome. N Engl J Med 2011; 364 (13): 1230-1342.
18. Schwack M., Schindler A.E. Zbl. Gynecol. 2000; 122 (2): 103-105.
19. Andre H., Pimentel C., Veau S., Domin-Bernhard M., Letur-Konirsch H., Priou G., Eustache F.,Vorilhon S., Delepine-Panisset B., Fauque P., Scheffler F., Benhaim A., Blagosklonov O., Koscinski I., Ravel C. Pregnancies and obstetrical prognosis after oocyte donation in Turner Syndrome: A multicentric study. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2019; 238: 73-77.
20. Абдулганиева Д.И., Одинцова А.Х., Мухаметова Д.Д., Рамазанова А.Х., Бодряги-на Е.С., Хомяков А.Е. Беременность на фоне мозаичного синдрома Шерешевского -Тернера и цирроза печени в исходе аутоим% мунного гепатита 1-го типа. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 141 (5): 70-73.
21. Опарина Н.В., Соловова О.А., Кали-ненкова С.Г., Латыпов А.Ш., Близнец Е.А., Степанова АА, Черных В.Б. Семейный случай мозаичного варианта синдрома Шерешевского -Тернера с кольцевой Х хромосомой. Медицинская генетика 2019; 18 (11): 36-45.
References
1. Birkebaek N.H., Cruger D., Hansen J. Fertility and pregnancy outcome in Danish women with Turner syndrome. Clin Genet 2002; 61: 359.
2. Bahner F., Schwarz G., Heinz H., Walter K Turner syndrome with fully developed secondary sexual characteristics and fertility. Acta Endocrinol 1960; 35: 397.
3. Vyatkina S.V. Complex characteristics of sex chromosome abnormalities in patients with Shereshevsky-Turner syndrome: avtoref. dis. ... kand. biol. nauk. Saint Petersburg 2003; 18 (in Russian).
4. Hassold T., Benham F., Zeppert M. Cytogenetic and molecular of sex chromosome monosomy. AmJHum Genet 1988; 42: 534-541.
5. Nazarenko S.A., Timoshevsky V.A., Sukhanova N.N. High frequency of tissue-specific mosaicism in Turner syndrome patients. Clin Genet 1999; 56 (1): 59-65.
6. Wiktor A.E., Van Dyke D.L. Detection of low level sex chromosome mosaicism in Ullrich-Turner syndrome patients. Am J Med Genet 2005; 138 (3): 259-261.
7. Yorifuji T., Muroi J., Kawai M., Sasaki H., Momoi T., Furusho K. PCR%based detection of mosaicism in Turner syndrome patients. Hum Gen 1997; 99 (1): 62-65.
8. Coto E., Toral J., Menendez M. PCR-based study of the presence of Y-chromosome sequences in patients with Ulrich-Turner syndrome. Am J Med Gen 1995; 57 (3): 393-396.
9. Fernandez-Garcia R., Garcia-Doval S., Costoya S., Pasaro E. Analysis of sex chromosome aneuploidy in 41 patients with Turner syndrome: a study of 'hidden' mosaicism. Clin Genet 2000; 58 (3): 201-208.
10. Kufyanova Yu.N., Uvarova E.V., Kogan E.A Comprehensive molecular genetic examination
of patients with Turner syndrome. Reproduct. health of children and adolescents 2019; 15 (1): 51-66 (in Russian).
11. Oktay K., Bedoschi G., Berkowitz K., Bronson R. Kashani B., McGovern P., Pal. L., Quinn G., Rubin K. Fertility preservation in women with turner syndrome: a comprehensive review and practical guidelines. J Ped Adolescent Gynecol 2016; 29: 409-416.
12. Visser J.A, Hokken-Koelega AC., Zandwijken G.R., Limacher A,_ Ranke M.B., Flack C.E. Anti-Mullerian hormone levels in girls and adolescents with Turner syndrome are related to karyotype, pubertal development and growth hormone treatment. Human Reprod 2013; 28: 1899-907.
13. Aso K., Koto S., Higuchi A., Ariyasu D., Iza-wa M., Igaki J.M., Hasegawa Y. Serum FSH level below 10 mlU/mL at twelve years old is an index of spontaneous and cyclical menstruation in Turner syndrome. Endocr J 2010; 57(10): 909-913.
14. Kumykova Z.Kh., Batyrova Z.K Possibilities of preserving and realizing reproductive function in girls with Turner syndrome (analytical review). Gynecology 2018; 20 (5): 56-58 (in Russian).
15. Talaulikar V.S, Conway G.S., Pimblett A., DaviesM.C. Outcome of ovarian stimulation for oocyte cryopreservation in women with Turner syndrome. Fertility and Sterility 2019; 111 (3): 505-509.
16. Borgstrom B., Hreinsson J., Rasmussen C., Sheikhi M., Fried G., Keros V., Fridstrom M., Hovatta O. Fertility preservation in girls with Turner syndrome prognostic signs of the presence of ovarian follicles. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009; 94 (1): 74-80.
17. Ross J.L., Quigley C.A., Cao D. Growth hormone plus childhood low-dose estrogen in Turner's syndrome. N Engl J Med 2011; 364 (13): 1230-1242.
18. Schwack M., Schindler A.E. Zbl. Gynecol 2000; 122 (2): 103-105.
19. Andre H., Pimentel C., Veau S., Domin-Bernhard M., Letur-Konirsch H., Priou G., Eustache F., Vorilhon S., Delepine-Panisset B., Fauque P., Scheffler F., Benhaim A., Blagosklonov O., Koscinski I., Ravel C. Pregnancies and obstetrical prognosis after oocyte donation in Turner Syndrome: A multicentric study. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 2019; 238: 73-77.
20. Abdulganieva D.I., Odintsova A.Kh., Mukhametova D.D., Ramazanova A.Kh., Bodryagina E.S., Khomyakov A.E. Pregnancy against the background of Shereshevsky-Turner mosaic syndrome and liver cirrhosis as a result
of type 1 autoimmune hepatitis. Experimental and clinical gastroenterology 2017; 141 (5): 7073 (in Russian).
21. Oparina N.V., Solovova OA, Kalinenkova S.G., Latypov ASh., Bliznets E.A., Stepanova A.A., Chernykh V.B. A familial case of the mosaic variant of Shereshevsky-Turner syndrome with a circular X chromosome. Medical Genetics 2019; 18 (11): 36-45 (in Russian).
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Материал поступил в редакцию 31.03.2021
