CC BY
100
ДЕТСКАЯ ХИРУРГИЯ. 2016; 20(5)
DOI: 10.18821/1560-9510-2016-20-5-274-276
НАБЛЮДЕНИЕ ИЗ ПРАКТИКИ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК616.64-007-089
Меновщикова Л.Б.12, Калинченко Н.Ю.3, Тюльпаков А.Н.3, Гуревич А.И.2, Захаров А.И.2, Петрухина Ю.В.12, Склярова Т.А.2, Соттаева З.З.12, Текотов А.Н.12, Ерохина Н.О.12, Севергина Э.С.4
СИНДРОМ ПЕРСИСТЕНЦИИ МЮЛЛЕРОВЫХ ПРОТОКОВ У МАЛЬЧИКА С СИНДРОМОМ НЕПАЛЬПИРУЕМЫХ ЯИЧЕК С ДВУХ СТОРОН
1 Кафедра детской хирургии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва;
2 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» ДЗМ, 103001, г. Москва;
3 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, 117036, г. Москва;
4 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова», 119991, г. Москва
В статье представлены обзор литературы и клиническое наблюдение редкой патологии - синдрома персистенции мюллеровых протоков типа 2, связанного с нарушением чувствительности тканей к антимюллеровому гормону (АМГ) вследствие мутации в рецепторе к АМГ и подтвержденного при проведении молекулярно-генетического исследования. Ключевые слова: синдром персистенции мюллеровъо: протоков; нарушение формирования пола.
Для цитирования: Меновщикова Л.Б., Калинченко Н.Ю., Тюльпаков А.Н., Захаров А.И., Петрухина Ю.В., Склярова Т. А., Соттаева З.З., Текотов А.Н., Ерохина Н.О., Гуревич А.И., Севергина Э.С. Синдром персистенции мюллеровых протоков у мальчика с синдромом непальпируемых яичек с двух сторон. Детская хирургия. 2016; 20 (5): 274-276. DOI: 10.18821/1560-9510-2016-20-5-274-276
Для корреспонденции: Меновщикова Людмила Борисовна д-р мед. наук, проф. каф. детской хирургии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва. E-mail: snik2011@mail.ru
Menovshchikova L.B.1,2, Kalinchenko N.Yu.3, Tyul'pakovA.N.3, Gurevich A.I.2, Sakharov A.I.2, Petrukhina Yu.V.1,2, Sklyarova T.A.2, Sottaeva E.V.1,2, Tekotov A.N.1,2, Erokhina N.O.1,2, Severina E.S.4
PERSISTENT MULLERIAN DUCT SYNDROME IN A BOY WITH BILATERAL NON-PALPABLE TESTES
1N.I.Pirogov Russian National Medical Research University, 117997, Moscow;
2N.F.Filatov Children's City Hospital No 13, 103001, Moscow;
3Endocrinological Research Center, Moscow;
4I.M.Sechenov First Moscow Medical University, Moscow
The paper is a review of the literature and a report of a case of rare pathology - type 2 persistent Mullerian duct syndrome associated with impairment of tissue sensitivity to anti-Mullerian hormone due to mutation of its receptor confirmed by a molecular genetic study.
Keywords: persistent Mullerian duct syndrome; disorders of sex development.
For citation: Menovshchikova L.B., Kalinchenko N.Yu., Tyul'pakov A.N., Gurevich A.I., Sakharov A.I., Petrukhina Yu.V., Sklyarova T.A.,
Sottaeva E.V., Tekotov A.N., Erokhina N.O., Severina E.S. Persistent Mullerian duct syndrome in a boy with bilateral non-palpable testes.
Detskaya khirurgiya (Russian Journal of Pediatric Surgery). 2016; 20 (5): 274-276. (In Russ.). DOI: 10.18821/1560-9510-2016-20-5-274-276
For correspondence: Menovshchikova Lyudmila Botrisovna, dr.med.sci,, prof. Dpt. of Pediatric Surgery, N.I.Pirogov Russian National
Medical Research University, Moscow, 117997, Russian Federation. E-mail: snik2011@mail.ru
Conflict of interest. The authors decklare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 24 May 2016
Accepted 26 May 2016
Синдром персистенции мюллеровых протоков (СПМП) является одним из редких вариантов нарушения формирования пола, характеризующегося наличием у фенотипически правильно сформированных мальчиков с кариотипом 46,XY внутренних половых органов, соответствующих женскому полу (матка, фаллопиевы трубы, верхние 2/3 влагалища).
В зависимости от причины развития СПМП выделяют 2 формы синдрома: СПМП типа 1, обусловленный нарушением синтеза антимюллерового гормона (АМГ), продуцируемого клетками Сертоли, и СПМП типа 2, связанный с нарушением чувствительности тканей к АМГ вследствие мутации в рецепторе к АМГ.
Впервые СПМП описан Von Seemen в 1927 г. как случайно найденные дериваты мюллеровых протоков в грыжевом мешке у мальчика с кариотипом 46,XY. Аналогичный случай был описан Nilson в 1939 г. Однако патогенез заболевания был раскрыт намного позже в 1989 г., когда D. Guerrier и соавт. исследовали экспрессию АМГ в ткани яичек пациентов с СПМП и показали, что у некоторых пациентов уровень АМГ не определяется, что подтвердило гипотезу о дефиците АМГ как причине развития СПМП, тогда как у других пациентов уровень АМГ был в норме, что свидетельствовало о наличии у них периферической резистентности к АМГ.
RUSSIAN JOURNAL OF PEDIATRIC SURGERY. 2016; 20(5)
_DOI: 10.18821/1560-9510-2016-20-5-274-276
АМГ - это гликопротеин, синтезируемый клетками Сертоли с 7-8-й недели гестации. Биологический эффект АМГ заключается в подавлении развития дериватов мюллеро-вых протоков у плодов с кариотипом 46,ХУ Соответственно его недостаток или нечувствительность рецепторов к АМГ приводит к формированию женских внутренних половых органов у плода мужского пола. При отсутствии нарушений со стороны стероидо-генной функции тестикул у таких пациентов сохранена андрогенизация, что приводит к правильному формированию наружных половых органов, однако нередко наблюдается двусторонний крипторхизм. В зависимости от положения тестикул Оагепейе и соавт. выделили 3 клинических варианта СПМП: в 60- 70% случаев встречается ин-траабдоминальное расположение дериватов мюлле-ровых протоков и обоих яичек, последние находятся в позиции яичников, в 20-30% имеется паховая грыжа с одной стороны, содержимым которой являются яичко и мюллеровы структуры, и самый редкий вид (10%) - сочетание паховой грыжи, содержащей мюл-леровы структуры с поперечной эктопией яичка, когда один грыжевой мешок содержит все внутренние половые органы.
Диагноз СПМП может быть заподозрен при обнаружении дериватов мюллеровых протоков в ходе оперативного лечения по поводу паховых грыж, крипторхизма у мальчиков, а также как случайная находка при проведении ультрасонографии, магнитно-резонансной томографии, мультиспиральной компьютерной томографии. Методом подтверждающей диагностики при подозрении на СПМП является диагностическая лапароскопия и молекулярно-ге-нетическое исследование генов АМГ и/или рецептора к АМГ.
Оба типа СПМП наследуются по аутосомно-ре-цессивному типу. Ген АМГ (АМН) располагается на коротком плече хромосомы 19 (19р13.3) и состоит из 5 экзонов протяженностью 2,8 кб, кодируя протеин, содержащий 560 аминокислот. Ген рецептора к АМГ (AMHR2) располагается на длинном плече хромосомы 12 (12q13.13), состоит из 11 экзонов и кодирует протеин, состоящий из 573 аминокислот.
По данным литературы, в ряде описанных случаев была выявлена малигнизация оставленных мюллеровых структур, поэтому в настоящее время рекомендуется полное их удаление при СПМП для снижения риска злокачественных заболеваний.
В настоящей статье мы хотим представить клиническое наблюдение синдрома персистенции мюллеровых ходов у ребенка с дефектом гена AMHR2. По нашим данным, это первое описание молекуляр-но-генетически верифицированного диагноза нечувствительности рецептора к АМГ в России.
В отделение урологии и плановой хирургии ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова в возрасте 1,5 года поступил мальчик с направляющим диагнозом «двусторонний крипторхизм, абдоминальная форма».
В предоперационном периоде ребенок был обследован соответственно мультидисциплинарному диаг-
Диагностический протокол
Осмотр, пальпация
,_►-;-
Односторонний паховый
Двусторонний паховый
Двусторонний абдоминальный
УЗИ яичек + допплерография
Гормональный статус . базовый Т, ЛГ, ФСГ . проба с ХГЧ
Односторонний абдоминальный
Эндокринолог Генетик (кариотип)
Диагностическая лапароскопия
Рис. 1. Диагностический протокол обследования детей с «синдромом непальпируемых яичек».
ностическому алгоритму обследования детей с синдромом непальпируемых яичек, принятому в нашей клинике (рис. 1).
При осмотре: наружные половые органы сформированы правильно, по мужскому типу, гонады в мошонке и паховых каналах пальпаторно не определялись. УЗИ: правое яичко достоверно не определялось, левое располагалось у внутреннего пахового кольца в брюшной полости; исследование гормонального статуса и проведение пробы с хорионическим гонадотропином (ХГЧ): в гормональном статусе отклонений не выявлено: фолли-кулостимулирующий гормон (ФСГ) - 0,81 мЕд/л (Ы 0,6-6,12 мЕд/л), лютеинизирующий гормон (ЛГ) -0,03 мЕд/л 0,07-0,70 мЕд/л), тестостерон (Т) - менее 0,13 нмоль/л 0-0,44 нмоль/л); при проведении пробы с ХГЧ получен удовлетворительный подъем уровня Т до 35,8 нмоль/л, что свидетельствовало о наличии тестикулярной ткани и сохранности стеро-идогенной функции.
Параллельно определен кариотип, соответствующий нормальному мужскому полу, - 46,ХУ
Консилиумом специалистов было принято решение о проведении диагностической лапароскопии. В ходе ревизии были выявлены гонады, визуально напоминающие яичники с фолликулами, в малом тазу определялось образование, схожее по строению и расположению с гипоплазированной маткой, от которой к гонадам шли образования, похожие на маточные трубы с характерными фимбриями (рис. 2 на вклейке). Интраоперационно выполнена диагностическая цистоскопия, визуализирован урогениталь-ный синус, последний катетеризирован, при визуальном контроле лапароскопии катетер определяется в полости образования, расцениваемого как матка.
Полученные данные поставили перед нами ряд вопросов: почему внутренние половые органы соответствуют женскому полу? Низводить или удалять визуализируемые гонады? Удалять все визуализируемые органы или только гонады? С учетом интраоперационных данных и возникших вопросов от дальнейшего оперативного вмешательства решено отказаться, принято решение о дообследовании.
Повторно проведено цитогенетическое исследование GTG-методом анализа хромосом в лимфоцитах периферической крови - подтвержден нормальный мужской кариотип 46,ХУ Исследованы уровни ингибина В - 98,4 пг/мл (К < 352 пг/мл), АМГ -
ДЕТСКАЯ ХИРУРГИЯ. 2016; 20(5)
DOI: 10.18821/1560-9510-2016-2016-20-5-274-276
199,5 нг/мл (К 7,4-243 нг/мл). Оба показатели в пределах референсных значений. На основании результатов проведенной ранее лапароскопии - невозможности исключить овотестисы с одной или обеих сторон в сочетании с нормальным уровнем АМГ, ингибина В и положительным ответом при пробе с ХГЧ, что свидетельствовало о наличии тестикуляр-ной ткани, рекомендовано проведение биопсии гонад для уточнения гистологии гонад: при наличии овариальной ткани - двусторонняя гонадэктомия, при наличии исключительно тестикулярной ткани -низведение гонад.
Исследование полученного биопсийного материала показало: семенные канальцы сформированы, но отличаются маленьким размером и слабой извилистостью, в преобладающем большинстве канальцев просвет отсутствует, клеточные элементы представлены сперматогониями и незрелыми клетками Сертоли. Определяются сперматогонии со светлой цитоплазмой и крупным округлым эухроматиновым ядром, на периферии цитоплазмы может находиться небольшое количество вакуолей. Это быстро обновляющиеся клетки. Они могут располагаться одиночно или кооперативно. Клетки другого типа - мелкие темные сперматогонии с компактным ядром. Клетки этого типа долгоживущие, медленно делящиеся резервные клетки. Наличие клеток в канальцах вариабельно, распределение в канальцах неравномерное: в части канальцев клеток мало, в других больше, клетки беспорядочно расположены или в редких случаях образуют два или несколько рядов, превалируют темные клетки. Клетки Лейдига практически отсутствуют. Инволютивные изменения не выражены, в некоторых участках строма неравномерно расширена, наблюдаются незначительные признаки склероза стромы. Оболочка утолщена, неравномерное кровенаполнение. Заключение: гипоплазия яичка. Гистологическая картина соответствует строению яичка новорожденного.
С учетом гистологических данных выполнена ор-хипексия обоих яичек (рис. 3 на вклейке). В динамике: оба яичка в мошонке, слева без особенностей, справа отмечается обеднение кровотока.
Учитывая наличие у ребенка с кариотипом 46,XY одновременно мужских наружных половых органов и женских внутренних органов при отсутствии признаков дисгенезии гонад, был заподозрен диагноз: синдром персистенции мюллеровых протоков. Нормальный уровень АМГ в крови пациента позволил заподозрить 2 тип СПМП, обусловленный дефектом в рецепторе АМГ. При проведении молекулярно-ге-нетического исследования у пациента была выявлена одна из наиболее частых мутаций в гене AMHR2 в гомозиготном состоянии: c.l330_1356delCTGGGCA ATACCCCTACCTCTGATGAG р.Ь444_Б^е1.
Цель демонстрации данного случая - обратить внимание на редкий вид синдрома нарушения формирования пола, крайне аккуратно подходить к определению показаний к органоуносящим операциям, проводя полный комплекс обследований и взвешивая все данные.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 3-5 см. в REFERENCES)
1. Окулов А.Б., Бровин Д.Н., Шираков К.К., Володько Е.А., Годлевский Д.Н., Даниленко О.С., Поварнин О.Я. Диагностика и хирургическая коррекция при персистенции Мюллеровых протоков у детей. Детская хир. 2015; (2): 50-3.
2. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Синдром персистенции Мюллеровых протоков (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2011; (4): 20-2.
REFERENCES
1. Okulov A.B., Brovin D.N., Shirakov K.K., Volod'ko E.A., Godlevs-kiy D.N., Danilenko O.S., Povarnin O.Ya. Diagnosis and surgery of the persistent mullerian duct syndrome in children. Detskaya khir. 2015; (2): 50-3. (in Russian)
2. Chernykh V.B., Kurilo L.F. The persistent mullerian duct syndrome (literature review). Problemy reproduktsii. 2011; (4): 20-2. (in Russian)
3. Divya Renu, B Ganesh Rao. Persistent mullerian duct syndrome. Indian. J. Radiol.Imaging. 2010; 20(1): 72-4.
4. Guerrier D., Tran D., Vanderwinden J.M., Hideux S., Van Outryve L., Legeai L. et al. The persistent mullerian duct syndrome: a molecular approach. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989; 68: 46-52.
5. Von Seemen H. Pseudohermaphroditisms masculinus internus-kryptochismus-Hernia inguinalis congenita. Bruns'Beitr. Klin. Chir. 1927; 141: 370-9.
Поступила 24 мая 2016 Принята в печать 26 мая 2016
