CC BY
60
Детская андрология и эндокринология
Меновщикова Л.Б.1, 2, Калинченко Н.Ю.3, Тюльпаков А.Н.3, Гуревич А.И.2, Захаров А.И.2, Петрухина Ю.В.1, 2, Склярова Т.А.2, Соттаева З.З.1, 2, Текотов А.Н.1, 2, Ерохина Н.О.1, 2, Севергина Э.С.4
1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
2 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы
3 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
4 ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Для корреспонденции
Меновщикова Людмила Борисовна -доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Адрес: 123001, г. Москва, ул. Садовая-Кудринская, д. 15 Телефон: (916) 685-89-46 E-mail: snik2011@mail.ru
Редкая форма нарушения формирования пола у мальчика с синдромом непальпируемых яичек с двух сторон (клинический случай)
В статье приводится клиническое наблюдение редкой патологии - синдрома персис-тенции мюллеровых протоков 2-го типа, связанного с нарушением чувствительности тканей к антимюллерову гормону (АМГ) вследствие подтвержденной при проведении молекулярно-генетического исследования мутации в рецепторе к АМГ Ключевые слова: синдром персистенции мюллеровых протоков, нарушение формирования пола
Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 1. С. 59-65.
Статья поступила в редакцию: 10.11.2016. Принята в печать: 25.12.2016.
Menovschikova L.B.1, 2, Kalinchenko N.Yu.3, Tyulpakov A.N.3, Gurevich A.I.2, Zakharov A.I.2, Petrukhina Yu.V.1, 2, Sklyarova T.A.2, Sottaeva Z.Z.1, 2, Tekotov A.N.1, 2, Erokhina N.O.1, 2, Severgina E.S.4
1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
2 Filatov Pediatric State Clinical Hospital, Moscow
3 Endocrinology Research Center, Moscow
4 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
A clinical case of a boy with the rare form of sex development disorder with the bilateral syndrome of impalpable testes
The article presents the clinical case of rare pathology - persistent mullerian duct syndrome of the second type associated with insensitivity of the target organ to AMG, due to a mutation of AMH-receptor confirmed by the molecular genetic studies. Keywords: persistent mullerian duct syndrome, sex development disorder
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (1): 59-65.
Received: 10.11.2016. Accepted: 25.12.2016.
В настоящей статье представлено клиническое наблюдение ребенка, поступившего в клинику в возрасте 1,5 лет с направляющим диагнозом «двусторонний крипторхизм, абдоминальная форма», постановка правильного диагноза которому была непроста.
Цель демонстрации данного случая -обратить внимание на редкий вид синдрома нарушения формирования пола, необходимость крайне аккуратного подхода к выставлению показаний к органоунося-щим операциям, проводя полный комплекс обследований и взвешивая все данные.
С 2005 г. обследование детей с такой патологией в нашей клинике проводится согласно клиническим протоколам ведения детей с нарушением формирования
пола. Алгоритм представлен на рис. 1. При осмотре было выявлено, что наружные половые органы сформированы правильно, по мужскому типу, яички в мошонке и паховых каналах при пальпации не определяются. При ультразвуковом исследовании правое яичко в мошонке и паховом канале достоверно не определялось, слева у внутреннего пахового кольца обнаружено образование, напоминающее гонаду. Кариотипирование выявило нормальный мужской кариотип - 46,ХУ. Отклонений в гормональном статусе не обнаружено: ФСГ - 0,81 (Ы 0,6-6,12), ЛГ - 0,03 (Ы 0,07- 0,70), тестестерон <0,13 (Ы 0-0,44). Проба с хорионическим гонадотропином человека была положительной - получен удовлетворительный подъем уровня тес-
Рис. 1. Диагностический протокол обследования детей с синдромом непальпируемых яичек 60 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2017, №1
тостерона до 35,8 нмоль/л, что свидетельствовало о присутствии тестикулярной ткани и сохранности стероидогенной функции яичек.
Ребенку, согласно заключению консилиума специалистов, была проведена диагностическая лапароскопия, результаты которой оказались неожиданными. При ревизии выявленные гонады визуально напоминали яичники с фолликулами, от которых в малый таз уходили образования, которые внешне соответствовали маточным трубам, переходящим в ги-поплазированную матку (рис. 2а, 2б). По задней поверхности матки визуализировался извитой тяж, напоминающий се-мявыносящий проток (рис. 2в). Учитывая данные находки, было принято решение об интраоперационном проведении диагностической цистоскопии, в ходе которой визуализирован урогенитальный синус. Проведена катетеризация синуса с визуальным интраабдоминальным контролем -катетер определялся в полости образования, расцениваемого как влагалище.
Полученные данные поставили перед нами ряд вопросов: почему внутренние половые органы соответствуют женскому полу? Низводить или удалять визуализируемые гонады? Удалять все визуализируемые органы или только гонады? Учитывая интраоперационные находки и возникшие вопросы, от дальнейшего оперативного вмешательства решено отказаться, принято решение о дообследовании.
Повторно проведено цитогенетичес-кое исследование GTG-методом анализа хромосом в лимфоцитах периферической крови - подтвержден нормальный мужской кариотип 46,ХУ.
Исследованы уровни ингибина В -98,4 пг/мл (норма <352), антимюлле-рова гормона (АМГ) - 199,5 нг/мл (7,4243 нг/мл) - оба показателя в пределах ре-ференсных значений для особи мужского пола соответствующего возраста.
Учитывая данные лапароскопии, невозможность исключить наличие овотестиса
Рис. 2. Лапароскопическая картина органов малого таза: а (слева): 1 - левая гонада, 2 - маточная труба; б (справа): 1 - правая гонада, 2 - маточная труба; в (малый таз): 1 - матка, 2 - семявыносящий проток по задней поверхности матки
а
б
в
Рис. 3. Внешний вид ребенка после всех операций
с одной или с обеих сторон в сочетании с нормальным уровнем АМГ, ингибина В и положительным ответом на пробе с ХГЧ, рекомендовано проведение биопсии гонад. По результатам гистологического исследования предполагалось определить дальнейшую тактику ведения пациента: при наличии овариальной ткани - двусторонняя гонадэктомия, при наличии исключительно тестикулярной ткани - низведение гонад.
По данным полученного биопсийного материала выявлено, что гистологическая картина соответствует строению яичка новорожденного: семенные канальцы сформированы, но отличаются маленьким размером и слабой извилистостью, в большинстве канальцев просвет отсутствует, клеточные элементы представлены сперматогониями и незрелыми клетками Сертоли. Определяются сперматогонии со светлой цитоплазмой и крупным округлым эухроматиновым ядром, на периферии цитоплазмы находится небольшое количество вакуолей, что типично для быстро обновляющихся клетки. Наличие клеток в канальцах было вариабельно, распределение в канальцах неравномерное: в части канальцев клеток мало, в других больше, клетки беспорядочно расположены или (редко) образуют 2 или
несколько рядов, превалируют темные клетки. Клетки Лейдига практически отсутствуют. Инволютивные изменения не выражены, в некоторых участках строма неравномерно расширена, имеют место незначительные признаки склероза стро-мы. Оболочка утолщена, неравномерное кровенаполнение. Данные биопсии позволили нам произвести орхиопексию с двух сторон (рис. 3). При катамнестическом обследовании через 6 мес оба яичка определялись в мошонке, левое без особенностей, справа отмечается обеднение кровотока.
Итак, каков же диагноз? Матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища являются производными мюллеровых протоков. Получив нормальный результат уровня АМГ в крови ребенка генетически мужского пола гонад с тестикуляр-ной тканью, можно было бы исключить синдром персистенции мюллеровых протоков (СПМП). Однако наличие дериватов мюллеровых протоков (матка, фаллопиевы трубы, верхние 2/3 влагалища) свидетельствовало о правомочности постановки подобного диагноза.
В зависимости от причины развития СПМП, выделяют две формы синдрома: СПМП 1-го типа, обусловленный нарушением синтеза АМГ, продуцируемого клетками Сертоли, и СПМП 2-го типа, связанный с нарушением чувствительности тканей к АМГ, вследствие мутации в рецепторе к АМГ.
Впервые СПМП описан Von Seemen в 1927 г. как случайная находка дериватов мюллеровых протоков в грыжевом мешке у мальчика с кариотипом 46,XY. Аналогичный случай был описан Nilson в 1939 г. Однако патогенез заболевания был раскрыт намного позже в 1989 г., когда D. Guerrier и соавт. исследовали экспрессию АМГ в ткани яичек пациентов с СПМП и показали, что у некоторых пациентов уровень АМГ не определяется, что подтвердило гипотезу о дефиците АМГ как причине развития СПМП, тогда как у других пациентов
уровень АМГ был в норме, что свидетельствовало о наличии у них периферической резистентности к АМГ
Антимюллеров гормон - это гликопро-теин, синтезируемый клетками Сертоли с 7-8-й недели внутриутробного развития эмбриона. Биологический эффект АМГ заключается в подавлении развития дериватов мюллеровых протоков у плодов с кариотипом 46,ХУ. Соответственно, его недостаток или нечувствительность рецепторов к АМГ приводит к формированию женских внутренних половых органов у плода мужского пола. Учитывая отсутствие нарушений со стороны стероидоген-ной функции тестикул, у таких пациентов сохранена андрогенизация, что приводит к правильному формированию наружных половых органов, однако нередко наблюдается двусторонний крипторхизм. В зависимости от положения тестикул С1агепеКе и соавт. выделили 3 клинических варианта СПМП: у 60-70% пациентов встречается интраабдоминальное расположение дериватов мюллеровых протоков и обоих яичек, у 20-30% - имеется паховая грыжа с одной стороны, содержимым которой являются яичко и мюллеровы структуры, и у 10% -сочетание паховой грыжи, содержащей мюлллеровы структуры, с поперечной эктопией яичка, когда один грыжевой мешок содержит все внутренние половые органы.
Диагноз СПМП может быть заподозрен при обнаружении дериватов мюллеровых протоков в ходе оперативного лечения по поводу паховых грыж, крипторхизма у мальчиков, а также как случайная находка при проведении ультрасонографии, магнитно-резонансной томографии, муль-
тиспиральной компьютерной томографии. Методом подтверждающей диагностики при подозрении на СПМП является проведение диагностической лапароскопии и молекулярно-генетического исследования генов АМГ и/или рецептора к АМГ
Оба типа СПМП наследуются по ауто-сомно-рецессивному типу. Ген АМГ располагается на коротком плече хромосомы 19 (19р13.3) и состоит из 5 экзонов протяженностью 2,8 кВ, кодируя протеин, содержащий 560 аминокислот. Ген рецептора к АМГ (AMHR2) располагается на длинном плече хромосомы 12 (^13.13), состоит из 11 экзонов и кодирует протеин, состоящий из 573 аминокислот.
По данным литературы, в ряде описанных случаев была выявлена малигнизация оставленных мюллеровых структур, поэтому в настоящее время рекомендуется полное их удаление при СПМП для снижения риска злокачественных заболеваний.
При проведении молекулярно-генети-ческого исследования у нашего пациента была выявлена одна из наиболее частых мутаций в гене AMHR2 в гомозиготном состоянии: c.1330_1356delCTGGGCAATAC CCCTACCTCTGATGAG p.L444_E452del. По нашим данным, это первое описание моле-кулярно-генетически верифицированного диагноза нечувствительности рецептора к АМГ в России.
Таким образом, диагноз нашего пациента звучит, как синдром персистенции мюллеровых протоков 2-го типа. Учитывая риск малигнизации дериватов мюллеровых протоков, в настоящее время планируется проведение операции по удалению указанных структур.
Сведения об авторах
Меновщикова Людмила Борисовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, сотрудник нефроурологического центра ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: snik2011@mail.ru
Калинченко Наталья Юрьевна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения тиреоидологии, репродуктивного и соматического развития ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (Москва)
Тюльпаков Анатолий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением наследственных эндокринопатий детского возраста ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России (Москва)
Гуревич Анжелика Иосифовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры лучевой диагностики детского возраста ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, заведующая отделением лучевой диагностики ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Захаров Андрей Игоревич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением урологии ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: pedurology@yandex.ru
Петрухина Юлия Владимировна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детской хирургии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, сотрудник нефроурологического центра ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы
E-mail: petrukhina-j@mail.ru
Склярова Татьяна Андреевна - кандидат медицинских наук, врач-детский хирург отделения урологии ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Соттаева Зулейха Зейтуновна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детской хирургии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, сотрудник нефроурологического центра ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы Текотов Алексей Николаевич - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детской хирургии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, сотрудник нефроурологического центра ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова» Департамента здравоохранения г. Москвы
Ерохина Надежда Олеговна - аспирант кафедры детской хирургии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России E-mail: nadegdaerokhina@yandex.ru
Севергина Эльвира Серафимовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Литература
1. Окулов А.Б., Бровин Д.Н., Шираков К.К., Володько Е.А. и др. ции Мюллеровых протоков у детей // Дет. хир. 2015. № 2. Диагностика и хирургическая коррекция при персистен- С. 50-53.
2. Черных В.Б., Курило Л.Ф. Синдром персистенции Мюллеровых протоков (обзор литературы) // Пробл. репродукции, 2011. № 4. С. 20-22.
3. Divya Renu, B Ganesh Rao. Persistent mullerian duct syndrome // Indian J. Radiol. Imaging. 2010. Vol. 20 (1). Р. 72-74.
4. Guerrier D., Tran D., Vanderwinden J.M., Hideux S. et al. The persistent mullerian duct syndrome: a molecular approach // J. Clin. Endocr. Metab. 1989. Vol. 68. P. 46-52.
5. Von Seemen H. Pseudohermaphroditismus masculinus internus-kryptochismus-Hernia inguinalis congenital // Bruns' Beitr Klin. Chir. 1927. Vol. 141. P. 370-379.
References
1. Okulov A., Brovin D., Shirakov K., Volod'ko E., Godlevskiy D. Diagnosis and surgery of the persistent mullerian duct syndrome in children. Detskaya khirurgiya [Pediatric Surgery]. 2015; 2: 50-3. (in Russian)
2. Chernykh L.V., Kurilo L.F. The persistent mullerian duct syndrome (literature review). Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2011; 4: 20-2. (in Russian)
3. Divya Renu, Ganesh Rao B. Persistent mullerian duct syndrome Indian. J Radiol Imaging. 2010; 20 (1): 72-4.
4. Guerrier D., Tran D., Vanderwinden J.M., Hideux, S., et al. The persistent mullerian duct syndrome: a molecular approach. J Clin Endocr Metab. 1989; 68: 46-52.
5. Von Seemen H. Pseudohermaphroditismus masculinus inter-nus-kryptochismus-Hernia inguinalis congenita. Bruns' Beitr Klin Chir. 1927; 141: 370-9.
