CC BY
760
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
СИНДРОМ МИЛЛЕРА-ДИКЕРА
К.Ю. Мухин, И.С. Безрукова, Н.С. Тягун, М.Б. Миронов, АА. Алиханов, АС. Петрухин
MILLER-DIEKER SYNDROME
K.Yu. Mukhin, I.S. Bezrukova, N.S. Tyagun, M.B. Mironov, AA Alikhanov, AS. Petrukhin
Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
Синдром Миллера-Дикера — редкое наследственное заболевание, обусловленное микроделециями в участке 17р133 и характеризующееся классической лиссэнцефалией в сочетании с лицевым дисморфиз-мом. Заболевание было описано в 1960-е годы: J. Miller (1963) и H. Dieker и соавт. (1969). Для всех пациентов характерна тяжелая задержка моторного и психического развития. Эпилептические приступы наблюдаются более чем у 90% больных; в 75% случаев начинаются на первом полугодии жизни и резистентны к терапии. Прогноз неблагоприятный, эффективное лечение не разработано. Представлено описание собственного наблюдения синдрома Миллера-Дикера.
Ключевые слова: синдромМиллера-Дикера,лиссэнцефалия, эпилепсия.
Miller-Dieker syndrome is a rare hereditary disease, caused by microdeletions in 17р13.3 and manifested by classical lissencephaly combined with facial dismorphism. The disease was described in 1960-s: J. Miller (1963), H. Dieker and others (1969). All patients show a severely arrested motor and mental development. Epileptic seizures are observed in over 90% of cases; in 75% of patients they start in the first half-year of life and are resistant to therapy. Prognosis is poor, no effective treatment has been developed. The authors present their own observations of Miller-Dieker syndrome. Key words: Miller-Dieker syndrome, lissencephaly, epilepsy.
Синдром Миллера-Дикера (СМД) — редкое генетическое заболевание, обусловленное микроделециями в участке 17р13.3 и характеризующееся классической лиссэнцефалией в сочетании с лицевым дисморфизмом. Классическая лиссэн-цефалия (тип 1, форма Бильшовского) проявляется малыми размерами мозга, утолщением коры, состоящей из 4 аномальных слоев с формированием только первичных и нескольких вторичных извилин [7]. Впервые заболевание было описано в 1960-е годы: J. Miller (1963) и H. Dieker и соавт. (1969).
Причиной синдрома Миллера-Дикера считается микроделеция дистальной части короткого плеча 17 хромосомы (локус 17р13.3), которая встречается у подавляющего большинства пациентов [3]. В 80% случаев СМД возникает в результате делеции de novo, а в 20% — один из родителей является носителем сбалансированной мутации на хромосоме 17 (инверсия или сбалансированная транслокация с хромосомой группы 13—15) [8]. В участке 17р13.3 был картирован ген LIS1, оказывающий прямое влияние на процессы нейрональной миграции в
коре головного мозга и мозжечке. Потеря одного аллеля LIS1 приводит к остановке и нарушению клеточной миграции с формированием лиссэнцефалии.
В некоторых случаях классической лиссэнцефалии возникает XLIS гемизиготная (у мальчиков) или гетерозиготная (у девочек) мутация в гене DCX, кодирующем белок даблкортин на Х хромосоме: Xq22-23 [8]. Данная мутация может быть спонтанной или возникает в результате передачи по материнской линии. Женщины, носительницы гена DCX, могут быть клинически здоровы или имеют подкорковую ленточную гетеротопию. При этом, у 50% их дочерей может также обнаруживаться синдром «двойной коры», а у 50% сыновей — классическая лиссэнцефалия [4].
Классическая лиссэнцефалия (I тип, форма Бильшовского) — тяжелая мальфор-мация головного мозга человека, при которой поверхность больших полушарий сглажена; морфологически определяются лишь первичные и единичные вторичные извилины; кора утолщена (10—20 мм) и состоит из 4 примитивных слоев. Этими слоями являются: молекулярный, поверхностный
© Коллектив авторов, 2008.
К.Ю. Мухин, И.С. Безрукова, Н.С. Тягун, М.Б. Миронов, АА. Алиханов, А.С. Петрухин
Синдром Миллера-Дикера
Рус. жур. дет. невр.: т. III, вып. 3, 2008.
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
клеточный (с большими пирамидными клетками Беца, которые в норме должны располагаться в более глубоких слоях), губчатый и глубокий клеточный (с большим количеством эктопированных нейронов) [6, 11. 12]. Большинство нейронов в обоих клеточных слоях ориентированы аномально — косо или апикальными дендритами вниз. Глубокий клеточный слой состоит из эктопированных нейронов, остановившихся в процессе внутриутробной миграции из терминальных слоев на 12 нед. геста-ции [12]. В связи с этим, у больных классической лиссэнцефалией кора при нейрови-зуализации напоминает таковую у плода 13 нед. гестации. Классификация различных вариантов лиссэнцефалии представлена в табл. 1.
В общей популяции распространенность заболевания составляет от 1 до 4 случаев на 100.000. У пациентов с классической лиссэнцефалией частота встречаемости СМД достигает 30% [1]. СМД проявляется классической лиссэнцефалией в сочетании с краниофациальными аномалиями. Для больных СМД характерна лиссэнцефа-лия 1-П степени: тотальная агирия или аги-рия с участками пахигирии, в основном, в лобно-височных областях. Больные имеют характерный внешний вид: высокий выступающий лоб, впалые виски, короткий нос с широкой переносицей и вздернутым кончиком, маленькая нижняя челюсть, тонкая выступающая кпереди верхняя губа. Другие нарушения встречаются несколько реже: эпикант, гипертелоризм, низко посаженные ротированные назад уши. При рождении окружность головы может быть нормальной или уменьшенной, однако в дальнейшем рост головы замедляется, поэтому у большинства пациентов старше года наблюдается микроцефалия [2,9].
В пренатальном периоде наблюдается задержка внутриутробного развития и снижение двигательной активности плода.
Беременность часто протекает на фоне многоводия. У новорожденных констатируется генерализованная гипотония, которая с возрастом сменяется нарастающей спа-стичностью и тетрапарезом с позой опи-стотонуса. ОоЬЫ и соавт. (2002) у 3 из 4 обследованных больных обнаружили атро-фические изменения мышц конечностей, обусловленные поражением мотонейронов передних рогов спинного мозга [6]. По-видимому, в этих случаях может идти речь о сочетании лиссэнцефалии со спинальной мышечной атрофией. Для всех пациентов характерна тяжелая задержка моторного и психического развития. В большинстве случаев из приобретенных навыков у детей отмечаются только короткие и непостоянные эпизоды слежения глазами и улыбка. В редких случаях появляется возможность контроля головы и способность переворачиваться на бок. Тяжелые псевдобульбар-ные нарушения в сочетании с глубокой умственной отсталостью обусловливают большие проблемы с уходом и питанием пациентов.
Эпилептические приступы — кардинальный признак СМД и наблюдаются более чем у 90% больных. В 7 5 % случаев приступы начинаются на первом полугодии жизни, причем, у 50% пациентов — в первые 3 мес. Типично начало заболевания с массивных билатеральных миоклонических приступов или инфантильных спазмов без типичной гипсаритмии на ЭЭГ. На первых месяцах жизни инфантильным спазмам могут предшествовать тонические приступы или короткие эпизоды иктальных апноэ [6]. У больных СМД старше 1 года наиболее частым типом приступов являются короткие генерализованные тонические спазмы, нередко возникающие серийно. В старшем возрасте характерна комбинация фокальных и псевдогенерализованных приступов. Констатируются атипичные абсансы, мио-клонические пароксизмы, а также фокальные моторные (чаще тонические) и ауто-моторные, вторично-генерализованные тонико-клонические приступы. Приступы резистентны к терапии АЭП.
Из экстраневральных нарушений часто встречаются врожденные пороки сердца (тетрада Фалло, дефект межжелудочковой перегородки, стеноз клапана легочного ствола), пороки органов мочеполовой системы (крипторхизм, гипоспадия), нарушения закладки конечностей (полидакти-
Таблица 1. Классификация различных вариантов лиссэнцефалии (ТЗоЬупв & [,с\'сп1с1\ 2003).
Микролиссэнцефалия.
Классическая лиссэнцефалия и подкорковая ленточная гетеротопия, включая синдром Мнллера-Днкера.
Лиссэнцефалия с агенезией мозолистого тела.
Лиссэнцефалия с гипоплазией мозжечка.
Лиссэнцефалия по типу «булыжника» («булыжниковый комплекс»), включая синдром Волкера-Варбурга.
лия, клинодактилия, камподактилия) и позвоночного столба.
При ЭЭГ исследовании у больных синдромом Миллера-Дикера практически отсутствует пространственная организация основной активности, а также ЭЭГ различия сна и бодрствования. Отличительным ЭЭГ признаком в межприступном периоде является диффузная быстрая активность (15—20 Гц) с амплитудой 50— 100 мкВ и акцентом в лобно-центральных отведениях [10]. Быстрая активность появляется обычно после 6 мес и комбинируется с дельта волнами. Сочетание альфа-бета и тета-дельта активности с их «наложением» друг на друга при записи ЭЭГ создает ложное впечатление наличия пик-волновых комплексов или даже гипсаритмии. Впервые на данный феномен обратили внимание Gastaut и соавт. (1987), предостерегая нейрофизиологов от трактовки этих паттернов как эпилептиформных [5]. У больных после 1 — 1,5 лет диффузная быстрая активность постепенно становится доминирующей. Она не блокируется при записи с открытыми глазами и слабо модифицируется во сне [6]. Эпилептиформная активность в межприступном периоде проявляется диффузными разрядами высокоамплитудных комплексов острая-медленная волна с амплитудой выше 500 мкВ [10].
Основным методом верификации лис-сэнцефалии при СМД является магнитно-резонансная томография. Главный признак лиссэнцефалии при МРТ исследовании — изображение коры головного мозга в виде песочных часов. Кора при нейрови-зуализации напоминает мозг плода 13 нед. гестации. Поверхность полушарий почти полностью гладкая, за исключением нескольких борозд на нижней и боковой поверхности мозга; характерно утолщение коры до 10—20 мм (агирия-пахигирия). При LISI, классическом генотипе СМД, морфологические изменения максимально выражены в теменно-затылочных отделах коры; при генотипе XLIS (DCX) — в лобных и частично височных [4]. При мутации XLIS обычно выражена гипоплазия червя мозжечка. В стволе наблюдается эктопия ядер олив, гипоплазия пирамид [11]. У 40% больных СМД обнаруживаются церебральные кальцификаты, локализованные по средней линии, которые, как правило, отсутствуют при изолированной лиссэнцефа-
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
лии. Однако следует помнить, что при лиссэнцефалии, обусловленной цитомегало-вирусной инфекцией, могут обнаруживаться перивентрикулярные кальцификаты, не имеющие отношения к СМД [11].
Представляем клинический случай синдрома Миллера-Дикера.
Больная К.Д., 3 года. В возрасте ребенка 12 мес семья впервые обратилась за консультацией в Центр Детской Неврологии и Эпилепсии. Жалобы на частые эпилептические приступы и тяжелую задержку психомоторного развития.
Из анамнеза заболевания известно, что в 2,5 мес девочка была госпитализирована в отделение реанимации в связи с внезапно возникшей в ночное время серией эпизодов следующего характера: «сжималась», наблюдалось тоническое напряжение тела с клоническими подергиваниями дисталь-ных отделов конечностей. Приступы протекали серийно, с потерей сознания; длительность каждого эпизода — около 2 мин. Был назначен депакин хроно 300 в дозе 300 мг/сут, на фоне приема которого отмечалось урежение приступов. В возрасте 6 мес появились эпизоды подергивания век, заведения глазных яблок вверх, нередко сопровождающиеся запрокидыванием головы назад. Также с частотой до 5 раз в сутки отмечались приступы, начинающиеся с кивка с последующим тоническим напряжением правой руки. В возрасте 8 мес был назначен синактен-депо, и приступов не отмечалось в течение 3 мес. На момент первичной консультации у ребенка наблюдались симметричные тонические экстен-зорные приступы по типу спазмов, длительностью по 3 с, возникающие сериями до 20 мин. Нередко приступы начинались с икоты. Был назначен фенобарбитал в дозе 50 мг/сут и депакин хроно — 500 мг/сут. Отмечалось урежение частоты приступов, но ремиссии достигнуто не было. В настоящее время у пациентки возникает 2 типа эпилептических приступов: первый тип — заведение глаз с вертикальным нистагмом и легким запрокидыванием головы, до 5 раз в сутки; второй тип — заведение глаз с тоническим напряжением туловища и конечностей: сгибание ручек в локтевых суставах и заведение их за голову, иногда с приведением к животу ножек, ежедневно, обычно после пробуждения. В лечении применя-
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
лась комбинация вальпроатов с суксилепом (250 мг/сут) и топамаксом (125 мг/сут) без существенного эффекта.
Из анамнеза жизни известно, что ребенок от второй беременности (первая беременность — выкидыш). Беременность протекала с постоянной угрозой прерывания. Роды на 36 нед гестации. Родилась с весом 2500 г, окружность головы 33 см. Развивалась с выраженной задержкой психического и моторного развития. Семейный анамнез не отягощен.
При осмотре определяется выраженный краниофациальный дисморфизм: микроцефалия, выступающий лоб, впалые виски, низко посаженные оттопыренные ушные раковины, короткий нос с широкой переносицей и вздернутым кончиком, маленькая нижняя челюсть, эпикант (рис. 1), укорочение дистальных фаланг пальцев рук (рис. 2). В неврологическом статусе обращает на себя внимание практически полное отсутствие развития ребенка: голову контролирует с трудом, не сидит, не переворачивается, не ползает. Взгляд прослеживает, периодически возникает «комплекс оживления» при виде матери; инструкции не выполняет; речь полностью отсутствует. Псевдо-бульбарный парез, глотает только жидкую пищу. Сходящееся косоглазие. Гипомимия. Тетрапарез, более выраженный в ногах, при диффузно сниженном мышечном тонусе. Сухожильные рефлексы равномерно повышены, зона расширена; определяются патологические стопные и кистевые пирамидные симптомы. Брюшные рефлексы угнетены. Тазовые функции не контролирует. В контакт не вступает, игрушками не интересуется.
По результатам видео-ЭЭГмониторинга основная активность фоновой записи резко замедлена. Биоэлектрическая активность головного мозга представлена высокоамплитудными диффузными медленными волнами в сочетании с медленными комплексами пик/полипик-волна, острая-медленная волна, амплитудой до 950 мкВ; преимущественно, низкой степени синхронизации. Отмечается амплитудное преобладание эпилептиформной активности в задних отделах, максимально выраженное по правым затылочным электродам с реверсией фазы; амплитуда уменьшается по мере приближения к лобным отделам, где эпи-лептиформные проявления минимальны (рис. 3). Индекс представленности эпилеп-
тиформных проявлений в состоянии бодрствования и во сне достигает 100%. В состоянии бодрствования зарегистрированы тонические эпилептические спазмы, исходящие из правых затылочных отведений.
Рис. 1. Фото пациен тки К.Д. Выраженный краниофациальный дисморфизм: микроцефалия, выступающий лоб, впалые виски, низко посаженные оттопыренные ушные раковины, короткий нос с широкой переносицей и вздернутым кончиком, маленькая нижняя челюсть, эпикант.
При проведении МРТ (рис. 4) была выявлена тотальная агирия-лиссэнцефалия (фетальный мозг). Кортикальная складчатость резко обеднена. Основные борозды и
Рис. 2. Фото пациентки К.Д. Укорочение дистальных фаланг пальцев рук.
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
извилины не сформированы. Кора патологически утолщена; в субкортикальном белом веществе регистрируется диспласти-ческая дисмиелинизация, объем белого вещества снижен. Боковые желудочки дисп-ластически расширены.
Таким образом, наличие у обследованной больной определенных краниофаци-альных аномалий, эпилепсии с ранним дебютом (преобладание тонических аксиальных приступов), выраженной задержки психомоторного развития, специфических изменений ЭЭГ в сочетании с классической лиссэнцефалией дало основание к установлению диагноза синдрома Миллера-Дике-ра. Диагноз был верифицирован при моле-кулярно-генетическом исследовании: мутация LISI. Мать ребенка отказалась от обследования и проведения МРТ.
В диагностике СМД необходимо применение клинических, электроэнцефалогра-
фических и нейровизуализационных методов. Верификация диагноза осуществляется при молекулярно-генетическом исследовании: обнаружение мутаций LISI и XLIS, что на практике применимо далеко не всегда. С практической точки зрения, диагноз синдрома Миллера-Дикера может быть установлен при сочетании классической лиссэнцефалии со специфическими кра-ниофациальными симптомами. Возможна пренатальная диагностика лиссэнцефалии при СМД. УЗИ исследование мозга плода отчетливо демонстрирует сглаженность кортикального слоя (агирия) и утолщение коры (пахигирия). К сожалению, пренатальная диагностика возможна лишь начиная с 26 нед. гестации; до этого времени кора визуализируется как нормальная [1].
Дифференцировать синдром Миллера-Дикера необходимо с другими заболеваниями, сопровождающимися лиссэнцефа-
Кплр -
1V:U241"
Зимм/с 'JPMKK/™ I.Ol'n - JiSm
Рис. 3. Пациентка К.Д. Видео-ЭЭГ мониторинг. Вариант модифицированной гипсаритмин. Биоэлектрическая активность головного мозга представлена высокоамплитудными диффузными медленными волнами в сочетании с мультирегиональной эпилептиформной активностью в виде медленных комплексов острая-медленная волна, амплитудой до 950 мкВ; в большинстве своем низкой степени синхронизации. Отмечается амплитудное преобладание эпилептиформной активности в задних отделах; амплитуда уменьшается по мере приближения к лобным отделам, где эпилептиформные проявления минимальны.
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ТОМ III ВЫПУСК 3 2008
лией (табл. 1), а также с изолированной лис-сэнцефалией. Лиссэнцефалия или изолированная пахигирия могут встречаться при таких заболеваниях, как врожденная цито-мегаловирусная инфекция (сочетание с перивентрикулярными кальцификатами),
Рис. 4. МРТ пациентки К.Д. Тотальная агирия-лиссэн-цефалия (фетальный мозг).
Аксиальный срез Т2 FSE (TR-2350/TE-250). Кортикальная складчатость резко обеднена. Основные борозды и извилины не сформированы. Кора патологически утолщена; в субкортикальном белом веществе регистрируется диспласти-ческая дисмиелинизация; объем белого вещества снижен. Боковые желудочки диспластически расширены.
синдром Целльвегера, суданофильная лей-кодистрофия, врожденный нефроз [1]. Лиссэнцефалия II типа («булыжниковая») встречается при синдроме Волкера-Вар-бурга (церебро-окуло-мышечный синдром), наследуемом по аутосомно-рецес-сивному типу [8].
Специфического лечения не существует. Необходим постоянный уход за пациентами, профилактика интеркуррентных заболеваний и возникновения аспирационной пневмонии (проблемы с кормлением). В лечении эпилептических приступов применяются вальпроаты, топирамат, левети-рацетам, фенобарбитал. Бензодиазепины достаточно эффективны, но могут вызывать нарушения дыхания. Gobbi и соавт. (2002) отмечали урежение частоты приступов при комбинации АКТГ с клоназепамом [6]. Прогноз при синдроме Миллера-Дикера неутешительный. Большинство детей умирают в младенческом или раннем детском возрасте. Рекомендуется проводить карио-типирование родителям и МРТ исследование, особенно матерям: выявление подкорковой ленточной гетеротопии. При этом, если один из родителей пробанда больного СМД является носителем сбалансированной мутации на хромосоме 17, то вероятность рождения второго больного сибса составляет 33% [4].
Библиография
1. Aicardi J. Diseases of the Nervous System in Children // 2-nd edition, Mac Keith Press, Cambridge, 1998. — P. 89—100.
2. Dieker H., Edwards R.H., ZuRhein G., Chou S.M., Hartman H.A., Opitz J.M. The lissencephaly syndrome // Birth Defects. — 1969. — V.5. — P.53—64.
3. Dobyns W.B., Curry C.J.R., Hoyme H.E., Turlington L., Ledbetter D.H. Clinical and molecular diagnosis of Miller-Dieker syndrome // Am. J. Hum. Genet. — 1991. — V.48. — P. 584—594.
4. Dobyns W.B., Leventer R. Lissencephaly: the clinical and molecular genetic basis of diffuse malformations of neuronal migration // In: Disorders of neuronal migration / Eds. P.G. Path. — Mac Keith Press. — 2003. — P.24—57.
5. Gastaut H., Pinsard N., Raybaud Ch., Aicardi J., Zifkin B.G. Lissencephaly (agyria — pachygyria): clinical findings and serial EEG studies // Dev. Med. Child Neurol. — 1987. — V.29. — P.167—180.
6. Gobbi G., Genton P., Pini A., Gurrieri F., Livet M.-O. Epilepsies and chromosomal disorders // In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 3 edition / Eds. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet, P. Genton, C.A. Tassinari, P. Wolf — London: John Libbey, 2002. — P. 431—455.
7. Guerrini R., Andermann F., Canapicchi R., Roger J., Zifkin B.G., Pfanner P. Dysplasias of cerebral cortex and epilepsy. — Philadelphia, Lippincott — Raven, 1996. — P. 256.
8. Lyon G., Kolodny E.H., Pastores G.M. Neurology of Hereditary Metabolic Diseases of Children // 3-d edition, McGraw-Hill, NY, 2006. — P. 414—415.
9. Miller J.Q. Lissencephaly in 2 siblings // Neurology. — 1963. — V.13. — P. 841—850.
10. Mori K., Hashimoto T., Tayama M., Miyazaki M., Fukuda K., Endo S., Kuroda Y. EEG and sleep polygraphic studies on lissencephaly (agyria-pachygyria) // Brain Dev. — 1994. — V.16(5). — Р. 365—373.
11. Osborn A.G., Blaser S.I., Salzman K.L. u coaBT. Diagnostic imaging brain // Salt Lake City, AMIRSYS, 2004. — I-10. — P.54—57.
12. Stewart R.M., Richman D.P., Caviness V.S. Lissencephaly and pachygyria: an architectonic and topographical analysis // Acta Neuropathologica. — 1975. — V.31. — P.1 — 12.
