CC BY
95
ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ
© Коталевская Ю.Ю., Демикова Н.С., 2009
Ю.Ю. Коталевская1, Н.С. Демикова2 СИНДРОМ КАБУКИ: СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
1ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», 2 ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», Москва
Синдром Кабуки (СК) — редкое врожденное заболевание, проявляющееся характерными чертами лица и умственной отсталостью. Описан случай СК из практики Московской областной медико-генетической консультации. Проведено сравнение фенотипических проявлений у пробанда с данными литературы. Обсуждаются проблемы клинической диагностики СК и важность описания фенотипа у различных пациентов для определения диагностической значимости клинических проявлений и повышения эффективности диагностики синдрома.
Ключевые слова: синдром Кабуки, фенотипические проявления, критерии диагностики.
Kabuki's syndrome (KS) is rare congenital disease presented as characteristic face features and mental retardation. Authors describe KS case from Moscow region (practice of regional genetic consultation centre) and compare clinical presentations of described patient with literature data. They discuss problems of KS clinical diagnosis and prove importance of phenotype description in different cases for improvement of clinical presentations diagnostic role and for better efficacy of KS diagnosis. Key words: Kabuki's syndrome, phenotypical presentations, diagnostic criteria.
Синдром Кабуки (СК) (синонимы - синдром грима Кабуки, синдром Niikawa-Kuroki) (OMIM 147920) - редкое врожденное заболевание, проявляющееся характерными чертами лица и умственной отсталостью. СК был впервые описан одновременно двумя группами ученых из Японии: Niikawa et al. [1] и Kuroki et al. [2] в 1981 г. К настоящему времени из зарубежной литературы известно чуть более 300 описаний СК у детей из разных стран мира. Частота СК колеблется в диапазоне от 1/32 000 до 1/100 000 рождений. Название СК обусловлено характерными лицевыми особенностями у больных, имеющими сходствос гримом актеровяпонскоготеатраКабуки. Лицевые аномалии включают длинные глазные щели, эктро-пион нижних век, арковидные брови с разреженной латеральной частью, длинные ресницы, иногда голубые склеры, широкую переносицу, приплюснутый кончик носа, большие оттопыренные ушные раковины, иногда с преау-рикулярными выростами. Кроме этого, для больных с СК характерны скелетные аномалии, особенности дерматоглифики, низкий рост. Почти все больные отстают в умственном развитии от слабой до умеренной степени тяжести. Помимо часто встречающихся симптомов, в
отдельных случаях описаны многочисленные другие аномалии, включающие аномалии почек и мочевыводящих путей, крипторхизм и паховые грыжи у мальчиков, гир-сутизм, нарушение пигментации кожи и др.
Этиология СК до сих пор остается неизвестной. Большинство случаев спорадические, но описаны семьи с передачей заболевания от родителей к детям, на основании чего предполагается аутосомно-доминантный тип наследования [3]. Описаны различные цитогенетические аномалии у пациентов с клинически установленным СК, включающие кольцевую Х хромосому [4], транслокации [5, 6], инверсии [7] и дупликации [9, 10]. У 6 неродственных пациентов обнаружена дупликация 8р22-8р23.1, а так же суб мик рос ко пи чес кая ин вер сия в дан ном райо не у всех 6 пациентов и у 2 матерей, чьи дети имели СК [11].
В настоящем сообщении представлено описание случая СК из практики и сравнительный анализ фенотипических проявлений СК на основе данных литературы.
В медико-генетическую консультацию обратилась семья с ребенком в возрасте 2 месяцев. Пробанд - мальчик, от II беременности (I беременность от другого партнера закончилась выкидышем в раннем сроке), настоя-
Контактная информация
Коталевская Юлия Юрьевна - врач-генетик медико-генетической лаборатории ГУ МОНИКИ Адрес: 129110 г. Москва, ул. Щепкина, 61/2 Тел.: (495) 631-32-81, E-mail: kotalevskaya@mail.ru Статья поступила 03.03.09, принята к печати 23.10.09
щая беременность протекала с угрозой прерывания в III триместре. Возраст матери на момент рождения ребенка 25 лет, отца - 28 лет, родители здоровы, брак неродственный. Роды I, в 38 недель путем операции кесарева сечения. Ребенок родился в асфиксии, масса тела при рождении 3860 г, рост - 52 см, окружность головы - 35 см. Выписан домой под наблюдение педиатра, невролога. Находился на естественном вскармливании до 1 месяца. В 2 месяца ребенок осмотрен врачом-неврологом по месту жительства и направлен к генетику.
При первичном осмотре генетиком в возрасте 2 месяцев отмечалось правильное телосложение, рост 55 см (1025-я перцентиль), масса тела 5000 г (25-50-я перцентиль), субэктеричность кожных покровов с мраморным рисунком, цианоз носогубного треугольника, пастозность лица, отечность век, пастозность кистей и стоп. Лицевые диз-морфии включали грубые черты лица, длинные ресницы, гипертелоризм глаз, эпикант. Обращали на себя внимание множественные гемангиомы на волосистой части головы, в области затылка, на правой половине грудной клетки, на спине. Также при осмотре были выявлены пупочная грыжа, микропенис, водянка яичек. Со стороны внутренних органов патологии не выявлено. По данным нейросо-нографии - признаки гипоксии мозга. Кариотип пробанда 46,ХУ - нормальный мужской.
Пов тор ный ос мотр про во дил ся в воз рас те 1 год 3 месяцев. При осмотре: рост 78 см (25-50-я перцентиль), масса тела 11 кг (50-75-я перцентиль). Лицевые микроаномалии имели сходство с характерными для СК специфическими чертами лица: длинные глазные щели, длин ные рес ни цы, ги пер те ло ризм, эпи кант, ар ко видные брови с разреженной латеральной частью, широкий приплюснутый кончик носа, оттопыренные кончики ушей (см. ри су нок), а так же вы яв ле ны схо дя ще еся косоглазие и миопия средней степени.
У больного отмечаются характерные выпуклые подушечки (фетальные подушечки) на пальцах рук. На коже туловища и нижних конечностей отмечаются большое количество пятен цвета «кофе с молоком» разно го раз ме ра, мно же ст вен ные мел кие ге ман ги о мы, на
Рисунок. Фенотип пробанда (пояснения в тексте).
грудной клетке след от оперативного вмешательства по поводу удаления крупной гемангиомы. Со стороны половой сис те мы - мик ро пе нис. По ос таль ным сис те мам без особенностей. К данному возрасту у ребенка отмечалась задержка психического развития. Таким образом, на основании указанных выше фенотипических проявлений ре бен ку был пос тав лен ди аг ноз СК.
Проб ле ма ди аг нос ти ки та ких синд ро мов, как СК, заключается в отсутствии четких диагностических критериев и лабораторных методов, подтверждающих диагноз, и, следовательно, формирование диагностического заключения базируется в основном на фенотипическом сходстве больных, т.е. на основе так называемой «портретной» диагностики, что, безусловно, вносит большую долю субъективизма в постановку диагноза. В связи с этим с целью по вы ше ния эф фек тив нос ти ди аг нос ти ки в таких случаях особую важность приобретают изучение и детальный анализ фенотипических проявлений для выделения «ядра» признаков, т.е. наиболее характерных признаков синдрома. Учитывая редкость заболевания и широкий спектр фенотипических проявлений, очевидно, что каждый новый случай синдрома важен для уточ не ния кли ни чес кий кар ти ны за бо ле ва ния, в частности выделения частых и редких признаков с последующей оценкой их диагностической значимости.
Мы провели сравнение фенотипических признаков, вы яв лен ных у про бан да, с объ е ди нен ны ми дан ны ми литературы. В таблице приведены клинические прояв-ле ния у на ше го па ци ен та и час то ты вы яв ля е мых при СК фенотипических признаков по результатам двух исследований, в одном из которых данные получены при обследовании 23 больных [12], а в другом частоты признаков определены по доступным данным литературы (около 300 больных) [9].
К частым признакам СК можно отнести лицевые аномалии (длинные глазные щели, эктропион нижнего века, арковидные брови с разреженностью боковых отделов, широкая переносица с приплюснутым кончиком носа, высокое арковидное нёбо и/или расщелина нёба, большие оттопыренные уши), брахи-/клинодактилию V, гиперподвижность суставов, фетальные подушечки пальцев, умственную отсталость, склонность к инфекциям, постнатальную задержку роста.
Как видно, из 12 частых признаков у нашего паци-ен та вы яв ле ны 7 приз на ков, что сви де тель ству ет о высокой степени сходства фенотипов. Кроме типичных про яв ле ний, у про бан да име ют ся и симп то мы, встре чающиеся при СК с более низкими частотами. К ним относятся голубые склеры, длинные густые ресницы, патология по ло вой сис те мы. В то же вре мя у на ше го боль но го от су т ству ют нев ро ло ги чес кие на ру ше ния, та кие как мышечная гипотония, в основном в неонатальный период, нарушение питания, судороги, микроцефалия, пороки внутренних органов, нарушение слуха.
Особого внимания с точки зрения изучения и рас-ши ре ния на ших предс тав ле ний о кли ни чес кой кар тине СК заслуживают редко встречающиеся признаки. У нашего больного к ним относятся изменения на коже в виде нарушения пигментации (пятна цвета «кофе с
Ю.Ю. Коталевская, Н.С. Демикова
131
Таблица
Основные клинические проявления при СК
Признаки Частота признака, % Собственное наблюдение
23 больных [12] все известные случаи [9]
Пол (М/Ж) 52/48 54/46 мужской
Длинные глазные щели 96 99 +
Эктропион нижних век 65 94 -
Арковидные брови с разреженной латеральной частью 83 85 +
Густые ресницы н/д н/д +
Голубые склеры 29 25 +
Широкая переносица/приплюснутый кончик носа 83 79 +
Большие оттопыренные уши 83 80 +
Расщелина нёба и/или язычка 63 56 -
Высокое арковидное нёбо 63 60 +
Патология зубов н/д 56 -
Постнатальная задержка роста 54 68 -
Умственная отсталость, задержка психического развития 100 88 +
Гипотония в неонатальный период 79 43 -
Постнатальная задержка роста 54 68 -
Судороги 14 13 -
Микроцефалия 48 27 -
Брахидактилия/клинодактилия V 100 79 -
Врожденный вывих бедра 29 15 -
Гипермобильность суставов 75 67 -
Сколиоз/аномалии позвоночника, ребер 50 29 -
Фетальные подушечки пальцев 96 79 +
Врожденные пороки сердца 35 40 -
Патология половой системы 29 13 +
Патология почек и мочевой системы 30 20 -
Глухота 41 18 -
Частые инфекции 52 61 -
Пятна цвета «кофе с молоком» - н/д +
Преждевременное телархе у девочек 17 25 -
н/д - нет данных.
молоком») и множественные гемангиомы на различных участках тела. Этот признак отмечается только в описании синдрома в каталоге менделирующих заболеваний МакКьюсика (ОМ1М) [13]. Надо сказать, что в литературе регулярно регистрируются новые редкие признаки, встречающиеся у пациентов с СК. Так, во Франции описаны 20 пациентов с редко встречающимися и атипичными признаками СК. У 4 из 20 (4/20) пациентов была описана хроническая и/или тяжелая диарея, дефекты диафрагмы (3/20), псевдоартрозы ключицы (2/20), витилиго (2/20) и устойчивая гипогликемия (2/20) [14]. К другим редким находкам относятся тяжелая аутоиммунная тромбоцитопе-ния, атрофия червя мозжечка, микрополигирия (большое число мелких и аномально расположенных извилин больших полушарий), врожденный гипотиреоз, врожденные пороки сердца, гипогаммаглобулинемия и признаки мио-патии [14], преждевременное телархе, раннее половое раз-
витие и эпилепсия [15, 16]. В 2008 г. впервые у пациента с СК из Бразилии описано наличие лишних зубов на верхней челюсти, тауродантизм и другая патология зубов [17]. В единичных случаях описаны мезокардия [17], онкопато-логия (острый лейкоз, лимфома Беркитта) [18]. Очевидно, что только накопление данных по фенотипическим проявлениям СК поможет понять, входят ли эти симптомы в клиническую картину болезни или являются сочетанной патологией.
В зак лю че нии сле ду ет под че рк нуть, что тща тельное описание фенотипов пациентов с СК может быть полезным для изучения клинической картины СК, под-т ве рж де ния ди аг но за у де тей с со че та ни ем час то встречающихся и характерных симптомов с редкими и/или минимальными клиническими проявлениями заболе-ва ния, а так же для диф фе рен ци аль ной ди аг нос ти ки и определения тактики ведения больного.
ЛИТЕРАТУРА
1. Niikawa N, Matsuura N, Fuhushima Y et al. Kabuki make-up syndrome: a syndrome of mental retardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. J. Pediatr. 1981; 99: 565-569.
2. Kuroki Y, Suzuki Y, Chyo H et al. A new malformation syndrome of long palpebral fissures, large ears, depressed nasal tip, and skeletal anomalies associated with postnatal dwarfism and mental retardation. J. Pediatr. 1981; 99: 570-573.
3. Halal F, Gledhill R, Dudkiewicz A. Autosomal dominant inheritance of the Kabuki make-up (Niikawa-Kuroki) syndrome. Am. J. Med. Genet. 1989; 33: 376-381.
4. McGinniss MJ, Brown DH, Burke LW et al. Ring chromosome X in a child with manifestations of Kabuki syndrome. Am. J. Med. Genet. 1997; 70: 37-42.
5. Donadio A, Garavelli L, Banchini G et al. Kabuki syndrome and diaphragmatic defects: a frequent association in non-Asian patients? Am. J. Med. Genet. 2000; 91: 164-165.
6. Galan-Gomez E, Cardesa-Garcia JJ, Campo-Sampedro FM et al. Kabuki make-up (Niikawa-Kuroki) syndrome in five Spanish children. Am. J. Med. Genet. 1995; 59: 276-282.
7. Fryns JP, Van den Berghe H, Schrander-Stumpel C. Kabuki (Niikawa-Kuroki) syndrome and paracentric inversion of the short arm of chromosome 4. Am. J. Med. Genet. 1994; 53: 204-205.
8. Shah Maulik, Bogucki Brian, Mavers Melissa et al. Cardiac conduction abnormalities and congenital immunodeficiency in a child with Kabuki syndrome: Case report. BMC Medical Genetics. 2005; 6: 28.
9. Matsumoto N, Niikawa N. Kabuki make-up syndrome: a review. Am. J. Med. Genet. 2003; 117: 57-65.
10. Lo IF, Cheung LY, Ng AY et al. Interstitial Dup(1p) with findings of Kabuki make-up syndrome. Am. J. Med. Genet. 1998; 78: 55-57.
11. Milunsky JM HXL. Unmasking Kabuki syndrome: chromosome 8p22-23.1 duplication revealed by comparative genomic hybridization and BAC-FISH. Clin Genet. 2003; 64: 509--516.
12. Sanlaville D, Genevieve D, Bernardin C et al. Failure to detect an 8p22-8p23.1 duplication in patients with Kabuki (Niikawa-Kuroki) syndrome. Eur. J. Hum. Genet. 2005; 13: 690-693.
13.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim. cgiid=147920
14. Genevieve D, Amiel J, Viot G et al. Atypical findings in Kabuki syndrome: report of 8 patients in a series of 20 and review of the literature. Am. J. Med. Genet. 2004; 129A (1): 64-68.
15. Adam MP, Hudgins L. Kabuki syndrome: a review. Clin. Genet. 2004; 67: 209-219.
16. Rocha CT, Peixoto IT, Fernandes PM et al. Dental findings in Kabuki make-up syndrome: a case report. Spec. Care Dentist. 2008; 28 (2): 53-57.
17. Sert Ahmet, Atabek Mehmet Emre, Pirgon Ozgur. Two new Kabuki cases of Kabuki make-up syndrome. Marmara Medical Journal. 2006; 19 (2): 86-89.
18. Ijichi O, Kawakami K, Matsuda Y et al. A case of Kabuki make-up syndrome with EBV+Burkitt's lymphoma. Acta Paediatr. Jpn. 1996; 38 (1): 66-68.
РЕФЕРАТЫ
ИНТРАНАЗАЛЬНЫЕ КОРТИКОСТЕРОИДЫ И ПОДАВЛЕНИЕ ФУНКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Аллергический ринит (АР) - часто встречающееся заболевание, которое нередко сочетается с бронхиальной астмой (БА) и атопическим дерматитом (АД). Часто АР лечится интраназальными кортикостеро-идами (ИНКС), что может ускорить начало проявления побочных эффектов некоторых лекарств, которые используются для лечения других аллергических заболеваний. Одним из методов, позволяющих оценить системные эффекты кортикостероидов, является оценка их воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовую систему (ГГНС). Однако неизвестно, какой из тестов является наилучшим для обнаружения клинически значимой супрессии ГГНС у детей. У детей, получавших ингаляционные кортикостероиды, уровень кортизола в плазме по утрам был вдвое выше, чем днем или вечером, и время начала пикового уровня кортизола запаздывало. Утреннее определение уровня кортизола в плазме - слишком малочувствительный метод для определения надпочечниковой недостаточности у детей. 24-часовое определение кортизола в плазме - хороший тест, поскольку это неинвазивное определение уровня биологически активного свободного кортизола за целый день. Для исследовательских целей предпочтительно интегрированное 24-часовое определение концентрации кортизола в плазме. Исследования, где изучалось подавление ГГНС интраназальными кортикостероидами,
показывают что в целом ИНКС оказывают минимальное воздействие на ГГНС. Обзор литературы обнаружил одно исследование, где констатировалось уменьшение экскреции кортизола с мочой при лечении взрослых как будесонидом, так и флютиказона пропионатом. Другие исследования с флютиказона пропионатом или будесо-нидом не показали их воздействия на ГГНС у детей. В исследовании на здоровых добровольцах бекламетазо-на пропионат вызывал снижение экскреции кортизола с мочой. Однако при длительном наблюдении за детьми не было выявлено воздействия на ГГНС. Мометазона фуро-ат интенсивно изучался в 20 недавних исследованиях на взрослых и детях. Никакого воздействия на ГГНС ни у взрослых, ни у детей не было отмечено. Применение назального спрея флютиказона фуроата не было ассоциировано с подавлением ГГНС. Маловероятно, чтобы дети были более чувствительными к кортикостерои-дам, чем взрослые. Нет смысла проводить рутинный мониторинг функции надпочечников у детей, которые лечатся ИНКС, если только эти препараты не используются одновременно с ингаляционными кортикосте-роидами или с гормональными мазями при возможном сочетании АР с БА и/или АД.
Bruni FM, De Luca G, Venturoli V, Boner AL. Neuroimmunomodulation. 2009; 16(5): 353-362.
