CC BY
167Синдром гиперстимуляции яичников
Введение
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является необычным, но серьезным осложнением, связанным с контролируемой стимуляцией яичников во время вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). СГЯ происходит примерно в 1% - 5% циклов. Тем не менее, истинную частоту трудно определить, поскольку отсутствует строгое определение консенсуса. В Соединенном Королевстве в настоящее время
Классификация СГЯ
СГЯ можно классифицировать в зависимости от степени тяжести: легкая,
наблюдается увеличение частоты ЭКО, примерно 2% всех родов результат оплодотворения in vitro.
Фармакологическое стимулирование яичников требует тщательного баланса между получением достаточного количества ооцитов, чтобы оптимизировать показатели успеха, избегая при этом рисков гиперстимуляции.
умеренная, тяжелая и критическая. Его также можно разделить, в зависимости от периода начала заболевания, на ранний (в течение 7
Таблица 1. Классификация СГЯ в зависимости от степени тяжести
Степень Клинические проявления
Легкая Вздутие живота Легкая боль в животе Легкая тошнота / рвота Диарея Размер яичников обычно < 8 см
Средняя Умеренная боль в животе Тошнота +/- Рвота УЗИ признаки асцита Размер яичников обычно 8 - 12 см
Тяжелая Асцит +/- гидроторакс Легкая дыхательная недостаточность Олигоурия (< 300 мл/день) Гемоконцентрация (Гематокрит > 45%) Гипонатриемия (Натрий < 135 ммоль/л) Гипопротеинемия (Альбумин 35 г/л)
Критическая Напряженный асцит Большой гидроторакс Тяжелая дыхательная недостаточность Аритмии Гематокрит > 50% Лейкоцитоз > 25 тыс Олигоурия / анурия Тромбэмболия ОРДС
дней после забора ооцитов) и поздний (через 10 дней после забора ооцитов). Раннее начало СГЯ связано с экзогенным введением ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) для созревания яйцеклеток у пациенток с чрезмерной реакцией яичников на стимуляцию. Позднее начало СГЯ происходит в результате эндогенного ХГЧ при ранней беременности. СГЯ часто более выражен и не предсказуем предшествующим ответом яичников на стимуляцию (табл. 1).
Патофизиология
Ключевым физиологическим
изменением, лежащим в основе клинического проявления СГЯ, является повышенная проницаемость сосудов. Это приводит к экстравазации жидкости из внутрисосудистого русла в «третье пространство». Существует много гипотез, предложенных для объяснения этой повышенной проницаемости сосудов, однако наиболее важными факторами являются, во-первых, секреция вазоактивных медиаторов из яичника и, во-вторых, активация системы ренин-ангиотензина внутри яичников. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) представляет собой
вазоактивный гликопротеин, секретируемый гранулезными клетками гиперстимулированных яичников. VEGF, как известно, стимулирует пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток, способствует ангиогенезу яичников и увеличивает проницаемость сосудов, частично опосредованную через путь оксида азота.
Недавние исследования показывают, что уровни VEGF напрямую коррелируют с тяжести СГЯ. Предполагается, что ХГЧ является решающим фактором развития СГЯ путем активации внутри яичников системы ренин-ангиотензина, которая играет роль в регуляции проницаемости сосудов,
пролиферации эндотелия, ангиогенеза и простагландинов. В дополнение к этому, ХГЧ
увеличивает высвобождение VEGF-A путем взаимодействия с рецептором VEGF 2. Смещение жидкости в «третье пространство» может вызвать глубокое внутрисосудистое истощение и гемоконцентрацию. Наступает электролитный дисбаланс, включающий гипонатриемию, гиперкалиемию и дефицит оснований. Гиповолемия приводит к снижению перфузии почек и печени, что приводит к олигоурии/анурии и изменениям
коагуляционного каскада. Внутрисосудистая гемоконцентрация и гиперэстрогенное состояние значительно повышают риск тромбоэмболии (рис. 1).
Факторы риска СГЯ
Частота СГЯ может быть снижена путем выявления женщин с факторами риска, которым проводится контролируемая стимуляция яичников (КСЯ). Факторы риска СГЯ могут быть ранее существовавшими или могут развиваться позже в результате проводимого лечения.
Возраст менее 30 лет (молодые женщины очень отзывчивы к лечению, так как они имеют увеличенное количество
фолликулов и рецепторов гонадотропина, которые
чувствительны к стимуляции), низкий ИМТ, поликистоз яичников (из-за большого количества антральных фолликулов) и СГЯ в анамнезе. Афроамериканские женщины подвергаются высокому риску по сравнению с другими этническими группами. Высокий уровень антимуллеровского гормона (АМГ), продуцируемый гранулезными клетками, является лучшим предиктором. Большое количество антральных фолликулов (АФ), > 24, является фактором риска, однако он подвержен изменчивости между
исследованиями. Быстро растущий уровень эстрадиола, большое количество фолликулов (> 14 с диаметром 8-12 мм), отмеченных во время лечения, большое количество ооцитов (> 20) и
использование ХГЧ для лютеиновой поддержки по сравнению с прогестероном являются другими факторами риска, но они могут обеспечить небольшую вероятность развития СГЯ.
Повышенные уровни VEGF
демонстрируют хорошие результаты в качестве предикторов СГЯ, но в настоящее время результаты противоречат друг другу. Треть случаев тяжелого СГЯ отмечалась в ЭКО без каких-либо факторов риска. Это подчеркивает важность повышенного внимания во время КСЯ и необходимость надлежащего консультирования пациенток.
Существует доказательство, что СПЯ, повышенные значения АМГ, пиковые уровни эстрадиола, многофокусное развитие и большое количество извлеченных ооцитов связаны с повышенным риском СГЯ (Уровень доказательств В).
Профилактика
Ключевым краеугольным камнем в профилактике СГЯ является идентификация этих факторов риска. Хотя полная профилактика все еще невозможна, стратификация риска и последующая индивидуальная обработка значительно уменьшат частоту СГЯ. Профилактика классифицируется как первичная и вторичная. Первичная профилактика направлена на предоставление индивидуализированного лечения пациентам с известными ранее факторами риска, в то время как вторичная профилактика фокусируется на пациентах, у которых развиваются факторы риска при стимуляции яичников.
Первичная профилактика
Терапия метформином для
профилактики синдрома поликистозных яичников (СПЯ):
Метформин является безопасным и эффективным сенсибилизирующим
инсулином, который снижает риск СГЯ путем ингибирования секреции VEGF. Недавний
Кокрановский обзор показал, что метформин снижает риск СГЯ на 63% и увеличивает частоту беременностей без изменения коэффициента рождаемости. Рекомендуется ежедневная доза 500-2000 мг, 4 месяца до стимуляции яичников и поддержание дозировки до забора яйцеклеток, положительного теста на беременность или до 12 недель беременности.
Снижение дозы ХГЧ (цикл внутриматочной инсеминации): СПЯ
является известным фактором риска в развитии СГЯ, и целенаправленная работа на однофоликулярную овуляцию в
стимулированных циклах ограничивает частоту СГЯ. Доза используемых гонадотропинов снижается до 75 МЕ ежедневно в течение первых 13 дней. За этим следует небольшое увеличение 37,5 МЕ в течение 7 дней или до тех пор, пока не будет отмечен ответ яичников. Это называется повышающим режимом и связано с низким риском развития СГЯ, низким риском отмены цикла и увеличением скорости однофазного развития. Ограничивающая стимуляция для сохранения лидирующего фолликула не более 12 мм также связана с уменьшением частоты СГЯ.
Сокращение длительности приема гонадотропина при ЭКО / ИКСИ: это
достигается за счет использования протоколов мягкой стимуляции, когда использование ФСГ (фолликулостимулирующих гормонов)
откладывается до середины поздней фолликулярной фазы. Применение ФСГ в день индукции ХГЧ увеличивает риск СГЯ и ее следует избегать.
Использование протоколов
антагонистов гонадотропин-рилизинг
гормона (ГнРГ): недавний Кокрановский обзор 2016 года показал, что протоколы антагонистов связаны с уменьшением риска СГЯ без существенной разницы в частоте рождаемости по сравнению с агонистами.
Мета-анализ в 2014 году, изучающий влияние протоколов антагонистов ГнРГ у женщин с СПЯ, не показал общей разницы в частоте СГЯ между группами антагонистов и агонистов, однако снижение было отмечено, когда легкий СГЯ был исключен из анализа, а случаи среднего и тяжелого СГЯ были объединены вместе.
Имеются убедительные доказательства для протоколов стимуляции яичников с использованием антагонистов ГнРГ с целью снижения риска СГЯ (Уровень доказательств
А).
Альтернативные препараты для запуска овуляции: использование ХГЧ для активации овуляции и его связь с риском СГЯ в настоящее время хорошо известны. Этот риск одинаковый как для мочевого ХГЧ (мХГЧ), так и для рекомбинантного ХГЧ (рХГЧ). Даже при низкой дозе 5000 МЕ нельзя исключить риск СГЯ. Существуют альтернативы ХГЧ для запуска овуляции:
a) Агонисты ГнРГ - недавний мета-анализ показал положительное влияние на репродуктивный результат без увеличения частоты СГЯ. Однако оптимальная поддержка лютеиновой фазы еще должна быть установлена. До тех пор, пока это не будет известно, безопасная альтернатива после запуска овуляции с агонистами ГнРГ заключается в том, чтобы планово заморозить все эмбрионы и перенести в последующий естественный или стимулированный цикл. При выборе этого лечения добавляются дополнительные расходы и неудобства для пациента.
b) Рекомбинантный ЛГ (лютеинизирующий гормон) - использование рекомбинантного ЛГ в недавнем Кокрановском обзоре не уменьшало частоту тяжелого СГЯ. Кроме того, частота беременности был ниже, а затраты выше.
Индивидуализированные режимы лечения: это связано с выявлением пациенток
с высоким уровнем риска за счет использования биомаркеров, в частности сочетания уровней АМГ и АФ. Затем режим лечения адаптируется в соответствии с их уровнями, тем самым уменьшая частоту СГЯ.
Ограничение использования ХГЧ для поддержки лютеиновой фазы: использование прогестерона, вместо ХГЧ,
продемонстрировало уменьшение вдвое риска СГЯ и значительное увеличение частоты родов. Поэтому для поддержки лютеиновой фазы рекомендуется использовать прогестерон вместо ХГЧ.
Созревание in vitro (IVM): после извлечения незрелых ооцитов IVM является безопасной альтернативой, но она широко не используется, поскольку скорость
беременности и имплантации не такая высокая, как при ЭКО. Однако из-за недавних улучшений в методах криоконсервации улучшились и клинические исходы. Таким образом, IVM является безопасной альтернативой.
Ингибиторы ароматазы: в
Кокрановском обзоре не было отмечено различий в частоте СГЯ с использованием ингибиторов ароматазы, таких как летрезол. Следовательно, его не стоит использовать рутинно.
Вторичная профилактика
Заморозка всех ооцитов / эмбрионов:
этот метод включает криоконсервацию всех ооцитов / эмбрионов после забора и перенос ооцитов позднее в не стимулированном цикле. Это не уменьшит количество случаев раннего начала СГЯ, но криоконсервация уменьшит частоту позднего начала СГЯ. Использование агонистов ГнРГ в качестве альтернативы для запуска овуляции наряду с криоконсервацией устраняет риск СГЯ. Имеются данные, свидетельствующие о других преимуществах переноса эмбриона в не стимулированный цикл, включая сниженный риск
преждевременных родов, СЗРП, низкий вес при рождении и перинатальную смертность. По последним данным наблюдается небольшое увеличение числа крупных детей для гестационного возраста.
Выжидательная тактика: выжидание -стратегия, в которой использование гонадотропинов задерживается вместе с ХГЧ в течение нескольких дней, пока уровень эстрогена в сыворотке не снизится до приемлемых значений. Продолжительность задержки обычно составляет 3 - 4 дня, стоит так же рассмотреть отмену цикла, когда выжидание более 4 дней не достигло безопасных условий для запуска овуляции. Полученные ооциты после длительного выжидания имеют более низкое качество, а последующая имплантация и показатели беременности хуже. Хотя он широко используется, он не является общепринятой техникой. Кокрановский обзор не показал никаких доказательств полезности использования выжидания для предотвращения СГЯ (Уровень доказательств С).
Отмена цикла: гарантированный метод устранения СГЯ — это отмена цикла и задержка введения ХГЧ. Тем не менее, существует связанная с этим финансовая и эмоциональная нагрузка для пациентки с этой превентивной стратегией.
Альбумин и гидроксиэтилкрахмал (ГЭК):
было сообщено, что введение 25% альбумина во время забора ооцитов может помочь уменьшить частоту СГЯ путем связывания и дезактивации вазоактивных медиаторов. Кокрановский обзор обнаружил лишь ограниченные доказательства пользы, и поэтому рутинное использование альбумина не рекомендуется. ГЭК - безопасная альтернатива альбумину, и Кокрановский мета-анализ предполагает статистически значимое снижение частоты тяжелых СГЯ. Необходимы дальнейшие исследования,
прежде чем его рутинное использование станет
рекомендацией. Стоит обратить внимание, что в РФ использование препаратов ГЭК не
рекомендовано при данной патологии.
Агонисты допамина: агонисты допамина действуют путем инактивации рецептора VEGF2 и предотвращения увеличения проницаемости сосудов. Каберголин 0,5 мг принимается ежедневно со дня инъекции ХГЧ в течение 8 дней. Существует небольшое количество доказательств того, что агонисты допамина уменьшают частоту возникновения, но не тяжести СГЯ, при одинаковой частоте беременности с рутинным применением.
Стратегии по профилактики СГЯ
Рекомендуется Будущие исследования Не рекомендуется
Уменьшение дозы гонадотропина Метформин Каберголин Антагонисты ГнРГ, как триггер овуляции Выжидание ГЭК Индивидуализированный подход при СПЯ Использование ГнРГ Рекомбинантного ЛГ ХГЧ для лютеиновой поддержки Инфузия альбумина Ингибиторы ароматазы
Клиническая картина
СГЯ имеет разнообразное клиническое течение и может включать поражение нескольких органов и систем, включая желудочно-кишечный тракт, мочеполовую, дыхательную, ЦНС и сердечно-сосудистую системы. К клиническим особенностям СГЯ относятся следующие:
Напряженность передней брюшной стенки, боль, тошнота и рвота
Обычно первыми симптомами являются вздутие живота и боль в животе. Они часто являются единственными симптомами и связаны увеличенные яичников, которые иногда могут достигать размера 25 см. При тяжелой форме СГЯ вздутие живота может быть вторичным по отношению к увеличению давления в брюшной полости из-за асцита. В связи с этим развивается тошнота, рвота, летаргия и потеря аппетита. Острая боль в животе может развиться из-за
внутрибрюшинного кровотечения или разрыва кист яичников.
Перитонит развивается редко, вторичной по отношению к крови в результате разрыва кисты и высвобождения медиаторов воспаления.
Асцит
При критическом СГЯ, напряжений асцит может вызвать сердечно-сосудистые нарушения путем ограничения венозного возврата (преднагрузка), оказывая давление на нижнюю полую вены и таким образом уменьшая последующий сердечный выброс.
Гипотония
Гипотония дополнительно усугубляется внутрисосудистым истощением жидкости, вторичным по отношению к уменьшенной почечной перфузии и переходу жидкости из внутрисосудистого русла в «третье пространство».
Дыхательная недостаточность
Одышка является наиболее частым респираторным симптомом и редко может быть следствием отека легких, плеврального выпота, перикардиального выпота или ателектаза. ОРДС взрослых - редкое и опасное для жизни состояние, которое невозможно вылечить сразу, и которое может привести к интерстициальному фиброзу и остановке сердца.
Тромбоэмболия
Сниженная мобильность, истощение внутрисосудистой жидкости,
гемоконцентрация и изменения в каскаде свертывания все предрасполагают к тромбоэмболии с предрасположенностью к частям верхней половины тела и артериальной системе, которая может присутствовать с неврологическими симптомами, такими как головокружение, потеря зрения или боль в шее.
Риск венозной тромбоэмболии в первом триместре «нормальной» беременности составляет 0,2 / 1000 беременных, увеличиваясь до 0,8 / 1000 для беременности с ЭКО и далее до 16,8 / 1000, когда беременность с ЭКО осложняется СГЯ.
Диагностика
Врачи должны иметь высокий уровень подозрения на СГЯ у всех пациенток, проходящих индукцию овуляции и контролируемую стимуляцию яичников.
Оценка пациентов
Все пациенты с симптомами должны быть подвергнуты полной клинической оценке, а также стратификации риска и пересмотру протокола стимуляции. Оценка должна охватывать характер, продолжительность и тяжесть симптомов, и наличие сопутствующих заболеваний. Осмотр должен включать оценку жизненно важных признаков, массы тела и окружности брюшной полости. Необходимо учитывать наличие асцита, плеврального выпота и венозного тромбоза. Как правило,
избегают обследований малого таза, чтобы предотвратить травму расширенных яичников.
Обследование
Обследования первой линии, которые могут помочь в диагностике, включают анализ крови и УЗИ органов малого таза. Исследования крови должны включать гемоглобин, гематокрит, мочевину, креатинин, альбумин, ферменты печени и С-реактивный белок. Гематокрит > 45%, натрий натрия < 135 ммоль/л, калий > 5,0 ммоль/л и повышенный уровень креатинина указывают на тяжесть заболевания. УЗИ проводится для оценки увеличения яичников, размера и количества лютеиновых кист и степени скопления жидкости в области таза / брюшной полости. Рентгенограмма грудной клетки показана только при наличии симптомов / признаков патологии органов грудной клетки, и, как правило, ЭКГ и ЭХО-КГ используются для исключения чрезмерного выпота.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз при СГЯ включает инфекцию / абсцесс малого таза, внематочную беременность, аппендицит и осложнения кист яичников, такие как перекрут, кровотечение или разрыв кисты.
Лечение
Профилактика и раннее распознавание являются ключевыми факторами в сокращении тяжести СГЯ. Большинство симптомов являются единичными и обычно разрешаются в течение 2 недель после начала, и часто бывает достаточно консервативного лечения. Однако варианты лечения варьируются в зависимости от тяжести симптомов. Необходимо обучение пациенток и их информированность, и должен быть предоставлен 24-часовой контактный номер с письменной информацией.
Лечение обычно связано с инфузионной терапией для поддержания внутрисосудистой перфузии и симптоматической терапией. Редкий, но опасный для жизни риск тяжелой
гиповолемии связан с артериальной или венозной тромбоэмболией; поэтому профилактическое назначение НМГ оправдано в случаях тяжелого СГЯ с момента постановки диагноза в первом триместре беременности.
Амбулаторное лечение
Пациентки с легкой или средней тяжестью СГЯ могут лечиться амбулаторно. Женщинам должна быть дана четкая письменная информация о том, когда обращаться за помощью. Консультирование пациенток, анальгезия и адекватная гидратация являются основой лечения. Питье должно поддерживаться на уровне не менее 1 литра в день, и нет никаких доказательств, чтобы рекомендовать растворы электролитов по сравнению с водой для гидратации. Женщинам рекомендуется пить до жажды и записывать свой вес каждый день. Боль облегчается с помощью простой аналгезии, такой как парацетамол и кодеин. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) следует избегать, так как они могут еще больше ухудшать функцию почек и могут также мешать имплантации. Тошноту и рвоту следует лечить с помощью противорвотных препаратов, которые считаются безопасными во время беременности. Пациентки должны регулярно оцениваться. Женщинам следует осознавать, что их симптомы могут прогрессировать, если происходит
беременность, из-за эндогенного ХГЧ. Длительный постельный режим повышает риск тромбоэмболии и его следует избегать.
Стационарное лечение
Показания для госпитализации включают в себя трудноизлечимую рвоту, боль в животе, не облегчаемую простой анальгезией, прогрессирование вздутия живота,
дыхательная недостаточность, олигурия и ухудшение анализов крови, в основном гематокрит > 45%. Анальгезия и противорвотные средства аналогичны
амбулаторному лечению могут также вводиться парентерально.
Инфузионная терапия
Чтобы предотвратить полиорганную недостаточность и обеспечить перфузию тканей и органов, необходимо поддерживать адекватный внутрисосудистый объем. Существует острая потребность в восполнении объема у пациенток, поступивших в больницы, однако введение жидкости может способствовать увеличению асцита. Поэтому необходим строгий контроль водного баланса. Начальная гидратация может начинаться с быстрой инфузии в 1000 мл нормального физиологического раствора, за которым следует солевой раствор, если есть адекватный диурез и нормализация гемоконцентрации. Инфузию поддерживают со скоростью 125150 мл/час, чтобы обеспечить адекватный диурез> 20 - 30 мл/час. Если кристаллоиды не могут поддерживать адекватный диурез, они могут быть заменены коллоидными растворами. Наиболее часто используемый коллоид это 25% альбумина в дозе 50 грамм, вводимый в течение 4 часов. Его можно повторить с интервалом 4-12 часов по мере необходимости. Использование Дексатрнов связано с развитием ОРДС, и, следовательно, их стоит не использовать. Диуретики в сочетании с коллоидами можно рассмотреть, как только будет адекватно восполнен внутрисосудистой объем, а гематокрит составит < 38%. Внутривенная инфузия должна быть прекращена, а объем питья увеличен после возникновения достаточного диуреза и разрешения симптомов.
Парацентез
Парацентез является важным
компонентом лечения тяжелой формы СГЯ. Выполнение парацентеза с использованием ультразвуковой диагностики через переднюю брюшную стенку или трансвагинально,
сокращает продолжительность пребывания в больнице. Парацентез уменьшает
внутрибрюшное давление и улучшает перфузию органов.
Размещение тонкого дренажа позволяет полностью дренировать и избежать повторного парацентеза. Торакоцентез рассматривается после тщательной оценки степени дыхательной недостаточности. Для лечения плеврального выпота может потребоваться оставление дренажа. Раннее удаление скопления жидкости и добавление кислорода снижает риск гипоксии.
Тромбопрофилактика
Женщины с тяжелой формой СГЯ имеют высокий риск тромбоэмболических
осложнений. СГЯ в первом триместре имеет риск 4 в соответствии с
рекомендациями Королевской коллегии акушеров и гинекологов (Великобритания) и,
следовательно, имеет все показания к тромбопрофилактике. Тромбопрофилактика включает предотвращение дегидратации, использование компрессионного трикотажа и использование НИГ (низкомолекулярного гепарина). Оптимальная продолжительность лечения пока
неясна и поэтому нуждается в индивидуализации.
Интенсивная терапия
Критический СГЯ требует
многодисциплинарного вмешательства и поддержки интенсивной терапии для лечения почечной недостаточности или легочных осложнений. Ведение критического СГЯ включает мониторинг центрального венозного давления / легочного давления. Почечная недостаточность может быть скорректирована дофамином низкой дозы, но иногда может потребоваться и диализ. Терапия дыхательной недостаточности может включать инсуфляцию
кислорода и даже вспомогательную вентиляцию, когда консервативные методы лечения не срабатывают. Прерывание беременности может быть рассмотрено в крайне редких и опасных для жизни вариантах СГЯ.
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение рассматривается только в редких случаях, когда СГЯ осложняется эктопической беременностью или переркутом яичника. Поскольку
гиперстимулированные яичники являются полнокровными, имеющими множество сосудов, оперативное лечение должно проводиться только опытными хирургами.
Заключение
СГЯ является серьезным осложнением контролируемой стимуляции яичников. В идеале женщины, подверженные риску этого расстройства, должны быть идентифицированы до стимуляции, и следует выбирать протоколы
стимуляции, которые минимизируют риск СГЯ. Использование протоколов антагониста ГнРГ с агонистом ГнРГ (с или без ХГЧ с низкой дозой) для инициирования окончательного созревания ооцитов является особенно эффективной стратегией. Другие стратегии, которые показывают некоторую выгоду, включают использование каберголина и
криоконсервацию всех эмбрионов, а не подсадку. Если стратегии профилактики СГЯ неэффективны и пациент испытывает тяжелый СГЯ, рекомендуется инфузионная терапия, симптоматическая терапия, парацентез и профилактическое назначение НМГ.
Kumar P, Sait SF, Sharma A, Kumar M. Ovarian hyperstimulation syndrome. Journal of Human Reproductive Sciences. 2011;4(2):70-75
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline. Fertil Steril. 2016 Dec;106(7):1634-1647
Комментарий эксперта
Маршалов Дмитрий Васильевич - врач анестезиолог-реаниматолог высшей категории ГУЗ "Саратовская городская клиническая больница №1 им. Ю.Я. Гордеева", руководитель городского центра клинической гемостазиологии и трансфузиологии, доцент кафедры симуляционных технологий и неотложной медицины ФГБОУ ВО "Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского" Минздрава России, канд.мед.наук.
Первая успешная процедура
экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) была выполнена в 1977 году, и в 1978 году родился первый ребенок «из чашки Петри» -девочка по имени Луиза Браун. И только в 2010 году создатель первого в мире центра ЭКО ученый-физиолог Роберт Джеффри Эдвардс получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за разработку технологии искусственного оплодотворения. Следует сказать, что вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) не только дают возможность
бесплодным парам обрести родительское счастье, но и таят в себе «серьезные» осложнения, такие как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). Впервые синдром был описан в 1943 году как «syndrome d'hyperluteinisation massive des ovaries», а первый летальный исход СГЯ зафиксирован в 1951, как видите, задолго до первого успешного ЭКО. Летальные исходы СГЯ продолжают регистрироваться ежегодно.
Согласно данным регистра ВРТ
российской ассоциация репродукции человека,
12
комбинированная частота умеренного и тяжелого СГЯ в расчете на лечебный цикл составила 0,57%. Тем не менее, приведенные данные, основанные на числе
госпитализированных пациенток, вряд ли следует считать объективными, так как с одной стороны в число этих пациенток могут быть включены женщины с риском развития синдрома, в то время как другие случаи госпитализации не учтены. Постоянное наращивание плана рождаемости во всех регионах России с организацией доступности и приоритетности ЭКО для женщин с бесплодием неизбежно будет сопровождаться увеличением СГЯ. В связи с этим, мне хотелось бы выделить несколько проблем:
Первая - стремление достичь целевых показателей плана зачастую находит свое отражение в игнорировании идентификации факторов риска СГЯ и включению в программу ЭКО заведомо «опасных» пациенток. Следует отметить, что треть случаев тяжелого СГЯ отмечалась в ЭКО без каких-либо факторов риска. Это подчеркивает важность повышенного внимания во время стимуляции яичников и необходимость надлежащего консультирования пациенток.
Далее мы сталкиваемся с второй проблемой - отсутствие достаточного количества квалифицированных специалистов, а нам непременно хотелось, чтобы они были еще и опытными. Как следствие, надлежащее консультирование пациенток и подготовка их к ВРТ не могут быть выполнены на 100%.
Третья проблема - наличие большого количества методов первичной и вторичной профилактики свидетельствует об их низкой эффективности. Положительные результаты применения, практически каждой из представленных технологий, имеют
доказательность низкого и, только в редких случаях, умеренного качества. Представляется, что внедрение некоторых методик является следствием моды. Ярким примером является метформин, якобы показавший свою эффективность в профилактике инсульта, рака,
синдрома поликистозных яичников и преэклампсии. Десять лет назад публиковались данные об увеличении частоты преэклампсии и мертворождения при использовании метформина у беременных с диабетом 2 типа. СГЯ также, как преэклампсия остается «болезнью теорий», сотни публикуемых ежегодно статей до сих пор не раскрыли патогенеза этого «необычного» осложнения. Таким образом, предотвратить развитие СГЯ пока не представляется возможным.
Для анестезиологов-реаниматологов СГЯ интересен с позиции синдрома полиорганной дисфункции, однако, в публикуемых клинических руководствах, раздел
интенсивной терапии представлен лишь симптоматической терапией. Стратегия лечения заключается в реагировании по отклонению, а не по предвидению. Инфузионная терапия начинается при жизнеугрожающей гемоконцентрации;
парацентез при олигурии, переходящей в анурию, дыхательной недостаточности, артериальной гипотензии, т.е. при уже развившейся полиорганной недостаточности. Анализируя последний The Management of Ovarían Hyperstimulation Syndrome. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 5 от 2016 года следует отметить, что нового в стратегии лечения СГЯ за последнее десятилетие не появилось.
Наша рабочая группа в течение многих лет занимается изучением проблемы СГЯ. Накопленный практический опыт лечения пациенток с тяжелым и критическим СГЯ позволяет сделать выводы об идентичности патогенеза, течения, стратегии лечения СГЯ и синдрома внутрибрюшной гипертензии (ВБГ).
Принятая классификация тяжести СГЯ отражает последовательность вовлеченности в процесс органных нарушений. Дебютом клинической картины СГЯ является желудочно-кишечная симптоматика. Тошнота, диарея, вздутие живота присутствуют практически в 100% случаев. Биохимические маркеры печеночной дисфункции наблюдаются
в 25-45% случаев, т.е. у каждой третьей пациентки. Результаты биопсии печени у пациенток с СГЯ показали значительные морфологические нарушения на
ультраструктурном уровне. Описаны случаи рецидивирующего течения холестаза при пролонгировании гестации вплоть до III триместра беременности.
Описанный в литературе процесс развития синдрома ВБГ, независимо от этиологического фактора, также указывает на первичность повреждения ЖКТ. Компрессия мезентериальных вен приводит к абдоминальной венозной гипертензии; снижается мезентериальный кровоток; вследствие низкого перфузионного давления развивается ишемия кишечника; растет региональное PCO2, внутрижелудочный ацидоз; возрастает интерстициальный отек и проницаемость, в результате чего повышается транслокация бактерий; прогрессивно растет концентрация провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNFa); нередко возникают язвенные кровотечения и некротический энтероколит; развивается паралитический или механический илеус; перитонеальная адгезия. Вследствие снижения спланхнического кровотока нарушается порто-коллатеральный кровоток; развивается висцеральный отек печени; снижается метаболизм глюкозы; прогрессирует лактат ацидоз; растет концентрация токсических метаболитов.
При возрастании тяжести СГЯ до умеренной развиваются нарушения
мочевыделительной функции почек. До недавнего времени это объяснялось выраженной гиповолемией и сдавлением паренхимы почек увеличенными яичниками. S. Maslovitz и соавт. в своей работе впервые указал на связь динамики внутрибрюшного давления (ВБД) при СГЯ и нарушений показателей почечного кровотока, диуреза и азотистого баланса.
Известно, что уже при достижении уровня ВБД более 10-12 мм рт.ст. возникает компрессия паренхимы почек; снижается
эффективность ренального кровотока; развивается тубулярная дисфункция; снижается диурез (олигурия и анурия); возрастает преренальная азотемия, концентрация антидиуретического гормона, ренина, ангиотензина, альдостерона, что потенцирует артериальную вазоконстрикцию.
Дальнейшее прогрессирование СГЯ сопровождается респираторными
нарушениями. Затрудненное дыхание встречается в 92% случаев, но с развитием плеврального выпота его можно связать лишь в 21% случаев СГЯ. Объяснение лежит в патофизиологии ВБГ: поджатие диафрагмы приводит к внешнему сдавлению легочной паренхимы; функциональные объемы легких при этом значимо уменьшаются, а дыхательное мертвое пространство увеличивается; развиваются компрессионные ателектазы; растет внутрилегочный шунт, снижается вентиляционная диффузия; нарастает гиперкапния, снижается транспорт кислорода; за счет увеличения внесосудистой воды легких нарастает альвеолярный отек, что повышает риск развития ОРДС; активация легочных нейтрофилов приводит к воспалительной инфильтрации легких и увеличению частоты легочных инфекционных осложнений.
При росте ВБД дальнейшее краниальное смещение диафрагмы приводит к кардиальной компрессии; продолжает расти плевральное и внутригрудное давление; снижается кровоток в нижней полой вене, венозный возврат, преднагрузка; снижается глобальный конечно-диастолический объем сердца и глобальная, право-лево желудочковая фракция выброса; возрастает общее периферическое сосудистое сопротивление, резистентность сосудов легких, давление в легочной артерии, что также неблагоприятно влияет на баланс внесосудистой воды легких; венозный стаз увеличивает частоту венозных тромбозов и легочного тромбоэмболизма.
Кардиоваскулярные эффекты ВБГ усиливаются при гиповолемии. При СГЯ также отмечают значимое снижение венозного возврата,
сердечного выброса и рост сосудистого сопротивления. Самой серьезной проблемой при СГЯ являются тромботические осложнения, при тяжелых формах СГЯ встречающиеся в 10% случаев.
ВБГ неблагоприятно влияет и на центральную нервную систему. Высокое внутригрудное давление затрудняет венозный отток по внутренним яремным венам, следствием чего является увеличение внутричерепного давления. Закономерным является повышение цереброваскулярной резистентности и снижение церебрального перфузионного давления. При СГЯ в литературе также описаны случаи развития доброкачественной внутричерепной
гипертензии.
ВБГ также нарушает маточный кровоток, что неблагоприятно влияет на вынашивание беременности. При проведении анализа зависимости неблагоприятных исходов беременности и выраженности ВБГ при СГЯ была выявлена сильная положительная корреляционная связь - r = 0,726, p < 0,001.
Таким образом, сопоставляя
симптоматику и осложнения СВБГ с критериями, используемыми для
классификации тяжести СГЯ, можно констатировать, что они практически идентичны.
На развитие ВБГ влияют четыре группы факторов: первая и вторая группы это факторы, способствующие увеличению содержимого брюшной полости и накоплению патологической жидкости или газа. При СГЯ к ним относятся увеличенные яичники, асцит, кишечный илеус и пневматоз кишечника. Зависимость ВБД от объема брюшной полости нелинейна. Согласно нашим данным, именно растяжимость передней брюшной стенки является определяющим фактором
прогрессирования внутрибрюшной
гипертензии при СГЯ. Комплайнс брюшной стенки уменьшается по мере увеличения содержимого живота. Следует отметить, что интенсивность роста ВБД в ответ на
увеличение внутрибрюшного объема напрямую зависит от исходного комплайнса брюшной стенки женщины. Так, более интенсивный прирост ВБД будет наблюдаться у первобеременных, астеников, женщин с наличием рубцовых изменений на передней брюшной стенке и спаечным процессом в брюшной полости. Молодой возраст и астенический тип телосложения являются факторами риска развития тяжелой формы СГЯ.
В третью группу входят факторы, способствующие снижению растяжимости передней брюшной стенки. К факторам, способствующим снижению растяжимости передней брюшной стенки и накоплению патологической жидкости в брюшной полости также относится синдром «капиллярной утечки», свойственной для СГЯ. В свою очередь, факторы способствующие прогрессированию «капиллярной утечки» выделяются в отдельную - четвертую группу. К ним относится: ацидоз, коагулопатия, бактериемия, сепсис, агрессивная инфузионная терапия и политрансфузия. Кроме того, что все эти факторы мы наблюдаем при тяжелой и критической форме СГЯ, сам патогенез СГЯ связан с повышенной сосудистой проницаемостью.
Дополнительным подтверждением
состоятельности концепции патогенетической роли ВБГ в формировании неблагоприятных исходов при СГЯ являются данные эффективности абдоминальной декомпрессии.
Благотворные физиологические эффекты лапарацентеза были зарегистрированы при лечении массивного асцита, в том числе у пациенток с СГЯ. Еще в 1967 году С.М. Knauer и H.M. Lowe выявили, что выполнение парацентеза у больных циррозом печени привело к снижению ВБД и увеличению ударного объема сердца. Аналогичные результаты в 1975 году получили М. Guazzi и соавт., подтвердившие, что парацентез приводит к увеличению венозного возврата и улучшению наполнения камер сердца. I. Thaler
и соавт. были первыми, кто описал преимущества парацентеза у пациенток с СГЯ и сообщили о значительном клиническом улучшении состояния после удаления асцитической жидкости. Значимое улучшение почечного кровотока и увеличение диуреза после парацентеза у пациенток с СГЯ описано многими авторами. S.L. Padilla и соавт. в своем исследовании эффектов парацентеза при тяжелой форме СГЯ отметили снижение выраженности легочной симптоматики, купирование тяжелой дыхательной недостаточности. После эвакуации
асцитической жидкости у больных с СГЯ также отмечено снижение гематокрита и лейкоцитоза. Выполнение парацентеза у беременных выявило увеличение маточной перфузии. Положительную динамику, оцениваемых авторами показателей у больных с СГЯ, можно объяснить только эффектом снижения ВБД вследствие удаления жидкости. Однако было отмечено, что в большинстве случаев статистически значимое снижение ВБД регистрировалось при удалении жидкости не менее 2000 мл. В тоже время улучшение почечного кровотока и мочевыделительной функции почек происходило при удалении гораздо меньших объемов жидкости. Этот результат наводит на мысль, что эффект парацентеза зависит не от объема удаленной жидкости, а от декомпрессии как таковой.
Одной из задач лечения СГЯ является предотвращение прогрессирования тяжести заболевания. Рекомендуемыми ранее критериями для выполнения парацентеза являлись жалобы на одышку, вздутие живота, абдоминальные боли, олигурия и неэффективность проводимого лечения. В руководстве «The management of ovarian hyperstimulation syndrome, Green-top guideline, № 5» от 2006 года одним из показаний к
проведению лапарацентеза являлось повышение ВБД более 20 мм рт.ст (Уровень рекомендаций - III). Если СГЯ рассматривать с позиций синдрома ВБГ, то ранняя декомпрессия, даже при умеренной форме СГЯ, когда асцит еще невыраженный, вероятно будет обоснована. В последние годы произошла переоценка значимости ВБГ при СГЯ. В руководствах «Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS). Diagnosis and Management. Guideline № 9» и «The Prevention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome. Sogc clinical practice guideline № 315» рекомендуется выполнение ранней декомпрессии, даже в амбулаторных условиях (Уровень рекомендаций 2В-II). Было доказано, что проведение кульдоцентеза способствовало предотвращению
прогрессирования СГЯ до его тяжелых форм.
Таким образом, анализ литературных данных подтверждает гипотезу о потенциальной роли ВБГ в развитии тяжелых форм СГЯ и его осложненных исходов. Сравнение патофизиологии и клинической картины указывает, что клиника тяжелого СГЯ и связанная с ним органная дисфункция, практически идентична синдрому ВБГ, широко описанному при критических состояниях в различных областях медицины. Классическая триада, включающая респираторные нарушения, уменьшение венозного возврата, нарушение перфузии внутренних органов присутствует и при тяжелом СГЯ и при синдроме ВБГ. Следовательно, и принципы терапии СГЯ должны соответствовать принципам терапии синдрома ВБГ. Проблема ВБГ и ее влияния на течение и исходы СГЯ остается недостаточно освещенной как в отечественной, так и в зарубежной литературе, что стимулирует к дальнейшим исследованиям в данной области.
