CC BY
1СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕВОЧЕК ПУБЕРТАТНОГО ВОЗРАСТА
Арипова Фарида Собировна
Ташкентский педиатрический медицинский институт Гайбуллаева Динара Фатхуллаевна Ташкентская медицинская академия Карибаев Есгали Ергалиевич
Ташкентский педиатрический медицинский институт
Изучение синдрома пубертатной гиперандрогении может значительно расширить представления о патогенезе этого состояния и улучшить результаты лечения. Различные компоненты и симптомы повышенного уровня андрогенов могут появляться с течением времени и прогрессией заболевания. Все подростки с клиническими симптомами ГА должны динамически наблюдаться эндокринологом и гинекологом.
Многофакторность данной патологии у пациенток репродуктивного возраста диктует необходимость изучения патогенеза заболевания у девочек в пубертатном возрасте, поскольку, в конечном итоге, это влияет на здоровье, качество жизни и психоэмоциональное состояние жещины.
Ключевые слова: гиперандрогения, пубертатный период, синдром поликистозных яичников.
HYPERANDROGENIA SYNDROME IN PUBERTY GIRLS
Studying the syndrome of pubertal hyperandrogenism can significantly expand our understanding of the pathogenesis of this condition and improve treatment results. Various components and symptoms of elevated androgen levels may appear over time and as the disease progresses. All adolescents with clinical symptoms of GA should be closely monitored by an endocrinologist and gynecologist.
The multifactorial nature of this pathology in patients of reproductive age dictates the need to study the pathogenesis of the disease in girls at puberty, since, ultimately, it affects the health, quality of life and psycho-emotional state of the woman.
Key words: hyperandrogeniya, puberty, polycystic ovary syndrome.
BALOGAT YOSHIDA BOLGAN QIZLARDAGIGIPERANDROGENIYA SINDROMI
Pubertal giperandrogeniya sindromini o'rganish ushbu holatning patogenezi haqidagi tushunchamizni sezilarli darajada kengaytirishi va davolash natijalarini yaxshilashi mumkin. Ko'tarilgan androgen darajasining turli komponentlari va belgilari vaqt o'tishi bilan va kasallikning rivojlanishi bilan paydo bo'lishi mumkin. Giperandrogeniyaning klinik belgilari bo'lgan barcha o'smirlar endokrinolog va ginekolog tomonidan diqqat bilan kuzatilishi kerak.
Reproduktiv yoshdagi bemorlarda ushbu patologiyaning multifaktorial tabiati balog'at yoshidagi qizlarda kasallikning patogenezini o'rganish zarurligini taqozo etadi, chunki bu oxir-oqibat ayolning salomatligi, hayot sifati va psixo-emotsional holatiga ta 'sir qiladi.
Kalit so'zlar: giperandrogeniya, balog'atyoshi, polikistoz tuxumdon sindromi.
Синдром гиперандрогении (ГА) у женщин - одно из самых частых заболеваний репродуктивного возраста в гинекологии. Ассоциация с высоким риском метаболических нарушений, сердечно-сосудистых расстройств и бесплодием определяет актуальность его изучения. В настоящий момент этиология и патогенез синдрома остаются неясными. Манифестация гиперандрогении, как правило, происходит в возрасте полового созревания. В
представленном нами обзоре литературы приведены данные о течении и формировании гиперандрогении, об особенностях диагностики и лечения девочек-подростков с этим заболеванием.
Изучение заболеваний, протекающих с избытком андрогенов у женщин, является одной из самых актуальных проблем эндокринологии и гинекологии. Проявления синдрома гиперандрогении (ГА) наблюдаются на протяжении всей жизни женщины. Основные методы и критерии диагностики данного заболевания разработаны для репродуктивного возраста, однако его манифестация происходит в большинстве случаев в период полового созревания. Изучение синдрома пубертатной ГА может значительно расширить представления о патогенезе этого состояния и улучшить результаты лечения. Очевидной необходимостью является поиск клинических решений в этой области, обусловленный связью ГА с бесплодием и ожирением, а также доказанным высоким риском сахарного диабета 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний [1,2]. Разнообразие симптомов ГА, их персистенция и эволюция на протяжении разных возрастов от пубертата до менопаузы - приводит к снижению самооценки, тревожным расстройствам и ухудшению качества жизни [3]. Объединить все эти компоненты в общий междисциплинарный подход крайне сложно. Основной проблемой является отсутствие понимания патогенеза состояний, протекающих с иЗ-бытком андрогенов, а это в первую очередь является задачей эндокринологии. Как правило, под ГА у женщин подразумевается синдром поликистозных яичников (СПКЯ), определенный как сочетание двух признаков из трех: олигоовуляции, клинического/лабораторного избытка андрогенов и эхографической картины поликистоза яичников при ультразвуковом исследовании (4]. Данный синдром подразумевает наличие овариальной ГА неопухолевого характера. В действительности проблема функциональной ГА намного шире. В многочисленных работах [5] по изучению гормональных отклонений при СПКЯ показано, что у части пациенток имеет место повышение стероидов, синтез которых происходит преимущественно в ткани надпочечников. В работе S. К [6] на выборке из 213 пациенток с СПКЯ отмечалось значимое повышение ДЭА-сульфата: в 20% случаев среди белых женщин и в 30% у афроамериканок. Среди пациенток, удовлетворяющих критериям СПКЯ, проводились многочисленные исследования по изучению ответа уровня 17-оксипрогестерона на стимуляцию аналогами гонадотропин-рилизинг-гормонов и АКТГ. По данным М. МоЛе^еп, 69% пациенток с СПКЯ имеют гиперергический ответ 17-оксипрогестерона на стимуляцию гонадотропин-аналогичные данные получены J. Hirshfeld-Cytron и соавт. - 68% [7, 8]. Эти результаты не позволяют определить СПКЯ как исключительно овариальную ГА. Наиболее вероятно, что изменения стероидогенеза имеются как в ткани яичников, так и надпочечников. Интересно отметить, что в соответствии с современными представлениями «поликистозные яичники», исходно вошедшие в название синдрома, являются одним из необлигатных признаков для диагностики СПКЯ. Синдром ГА в целом можно определить как состояние, проявляющееся клинической картиной ГА и/или повышением уровня андрогенов в отсутствие гормонально-активных опухолей и известных заболеваний, приводящих к избытку стероидов. Основным предметом дискуссии являются заболевания, протекающие с избытком секреции андрогенов: не-классические формы врожденной дисфункции коры надпочечников (НК-ВДКН), СПКЯ, преждевременное адренархе и идиопатический гирсутизм. Распространенность СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет от 6 до 10% [9]. Частота НК-ВДКН также различается в зависимости от мощности дизайна проведенных работ в большинстве стран среди населения белой расы частота составляет 1:2000 (0,05%), в странах с высоким уровнем диагностики - до 1:300 (0,33%) [10]. Эти данные отражают основную проблему - наличие заболеваний с крайне высокой распространенностью в отсутствие оптимальных диагностических критериев и алгоритмов лечения. Как уже отмечалось, проявления ГА наблюдаются на протяжении всей жизни женщины. Последствия СПКЯ в менопаузальном
возрасте уже определены. Аналогичным образом необходимо вести исследования, направленные на идентификацию симптомов ГА в возрасте полового созревания. При обсуждении нормы и патологии проявлений ГА у девочек-подростков необходимо точно определить актуальные в настоящее время критерии диагностики СПКЯ и НК-ВДКН у взрослых.
Синдром поликистозных яичников.
Основные исследования по данной проблеме были проведены Институтом национального здоровья США (NIH) и Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии/Американским обществом репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM), в результате чего были определены критерии диагностики СПКЯ: в 1990 г. [11] и 2003 г. [12]. В 2006 г. эти данные были пересмотрены и дополнены Обществом по изучению избытка андрогенов и синдрома поликистозных яичников(AE-PCOS) [13]. Критерии диагностики СПКЯ основаны на выраженности и сочетании симптомов: повышение андрогенов в крови, клиническая ГА (андрогензависимая дермопатия, гирсутизм), олигоовуляция, ультразвуковая картина поликистозных яичников. Все три определения подразумевают исключение андрогенпродуцирующих опухолей и других известных заболеваний, протекающих с избытком андрогенов (ВДКН, гиперкортицизм, акромегалия и др.). Также во всех трех протоколах отмечается, что манифестация заболевания в большинстве случаев происходит в возрасте полового созревания, но критерии применимы только к женщинам репродуктивного возраста (табл. 1).
С практической точки зрения большое значение имеет понимание точных определений всех симптомов патологического гирсутизма (более 8 баллов ' по шкале Ферримана-Голлвея), олигоменореи и эхографических признаков поликистоза яичников[14]. Определение эхографических признаков поликистоза яичников было издано как отдельное пояснение к Роттердамскому консенсусу [15].
Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников.
Манифестация НК-ВДКН может происходить как в пубертатном, так и в репродуктивном возрасте; критерии диагностики данного заболевания одинаково правомерны для девочек после менархе и у взрослых женщин. Этиология ВДКН обусловлена мутациями в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза, - 21а-гидроксилазы, 3В-гидроксистероиддегидрогеназы (3В-ГСД), 11В-гидроксилазы и др. НК-ВДКН подразумевает не полную, а частичную потерю активно-сти ферментов, в связи с чем у пациентов отсутствуют признаки вирилизации наружных гениталий и проявления глюкокортикоидной недостаточности. Избыток продукции андрогенов приводит к преждевременному появлению лобкового оволосения, ускорению темпов роста, раннему закрытию зон роста. Это классический ход событий; на практике же единственным проявлением НК-ВДКН может являться бесплодие без каких-либо клинически значимых проявлений ГА. По данным H.Escobar-Morrele [16], доля пациенток с НК-ВДКН среди взрослых женщин в Испании с клиническими симптомами ГА составляет 2,2%. В Турции, по данным работы 2009 г., доля таких пациенток составляет 2,1% [17]. В более ранних исследованиях (1985) процент НК-ВДКН среди женщин с ГА несколько выше - 6% [18]. Диагностика НК-ВДКН основана на проведении пробы с АКТГ. Подавляющее число случаев нарушений стероидогенеза (более 95%) обусловлено снижением активности 21а-гидроксилазы.Клиническими критериями диагностики данной формы заболевания являются повышение уровня 17-оксипрогестерона: базального - более 2 нг/мл (6,9 нмоль/л) и стимулированного - более 10 нг/мл (36 нмоль/л) [19]. Эти данные общеприняты, но весьма условны - окончательным подтверждением диагноза является определение мутации в гене СУР2142. Следует отметить, что только полное секвенирование гена может исключить заболевание [20]. Выявление НК-ВДКН вследствие дефицита 3-ГСД 2-го типа является сложной диагностической задачей. Ведущим
диагностическим критерием является повышение 45 стероидов - ДГЭА-сульфата и 17-оксипрегненоло-на, клиническая картина вариабельна и, как правило, имеет минимальные симптомы. Очень часто пациенты, удовлетворяющие лабораторным критериям диагноза, не имеют мутаций в гене HSD3B2: по данным H. Lutfallah [21], из 55 пациентов с лабораторными изменениями, соответствующими этому диагнозу, только у 8 заболевание было подтверждено генетически. Возвращаясь к критериям Роттердамского кон-сенсуса, следует уточнить, что в связи с наибольшей распространенностью дефицита 21а-гидроксилазы в алгоритм диагностики СПКЯ входит исключение только этого варианта НК-ВДКН.
Патологические состояния, ассоциированные с синдромом гиперандрогении
Синдром ГА ассоциирован с повышенной частотой избытка массы тела и ожирения, инсулинорезистентностью и дислипидемией [22]. У женщин с избыточной массой тела распространенность СПКЯ составляет 20% [23]. Ожирение является независимым фактором, существенно ухудшающим прогноз в отношении соматического и репродуктивного здоровья у женщин с ГА. Дополнительный объем жировой ткани является мощным субстратом для периферического метаболизма андрогенов, а также источником гиперэстрогении, влияющей на уровни и пульсовую секрецию гонадотропинов [24].
Центральное ожирение с висцеральным распределением является причиной развития инсу-линорезистентности. Результаты исследований с применением математических методов моделирования инсулинорезистентности и эугликемического клэмпа показывают, что распространенность этого состояния при ГА составляет 50-70% и преимущественно поражает пациентов с избытком массы тела.
Повышение инсулина ассоциировано с избыточной продукцией андрогенов клетками теки яичников, низкой концентрацией сексстероидсвязывающего глобулина. Увеличение интенсивности овариального стероидогенеза при инсулинорезистентности наиболее вероятно связано с усилением ЛГ-зависимого синтеза андрогенов [5, 25].
Предполагаемые механизмы развития инсулинорезистентности при СПКЯ стали активно изучаться в 1980 г. Одним из наиболее вероятных механизмов формирования этого состояния является избыточное фосфорилирование рецептора инсулина.
По данным A. Dunaif [26], у 50% пациенток с СПКЯ развитие инсулинорезистентности обусловлено этим механизмом. Фосфорилирование сериновых остатков также является ключевым механизмом регуляции активности ферментов цитохрома Р45017, отвечающих за продукцию стероидов в гонадах и надпочечниках. Таким образом, нельзя исключить наличие общего механизма, приводящего к инсулинорезистентности и ГА при СПКЯ.
По данным разных экспертных комиссий, клинические рекомендации по оценке гиперинсулинемии и нарушенной толерантности к углеводам значительно различаются. Решение о проведении орального глюкозотолерантного теста(ОГТТ), определении инсулина натощак и на фоне стимуляции принимается врачом индивидуально (табл. 2). Не менее мощный вклад может оказывать чувствительность тканей к стероидам: в работе Nissar Shah описаны полиморфизмы рецептора андрогенов с уменьшением количества повторов CAG, приводящие к повышению чувствительности периферических тканей к действию этих гормонов [27].
Клинические сложности в реализации алгоритмов обследования пациенток с гиперандрогенией в возрасте полового созревания
Реализация всех этапов описанного общего алгоритма обследования доступна далеко не в каждой клинике. Проба с АКТГ для исключения НК-ВДКН выполняется достаточно редко. В настоящее время препараты АКТГ, как короткого, так и пролонгированного действия, не зарегистрированы в Российской Федерации, что значительно увеличивает количество больных с недиагностированной НК-ВДКН. В России доля НК-ВДКН у девочек с ГА составляет 5,6% [28]. По данным французских ученых 8,3% девочек с преждевременным
адренархе страдают НК-ВДКН, при этом еще 22% являются носителями гетерозиготных мутаций гена СУР2142 [29].
Еще одной немаловажной проблемой в диагностике ГА является низкая точность определения тестостерона и других андрогенов доступными в настоящий момент методами. Уровни тестостерона, характерные для женщин, подростков и детей, находятся в нижней границе диапазона имеющихся наборов радиоиммунного анализа. Именно в этом диапазоне чувствительность определения тестостерона является наиболее низкой [30].
Более точные методы, такие как тандемная масс-спектрометрия, не доступны для широкой практики[31]. Как правило, при наличии клинической картины ГА лабораторная диагностика позволяет выявить повышение тех или иных стероидов, но степень их повышения не коррелирует с тяжестью гирсутизма и андрогензависимой дермопатии, а также с выраженностью нарушений менструального цикла. Вычисление фракции свободного тестостерона, основанное на математическом моделировании констант диссоциации гормона с сексстероидсвязывающим глобулином и альбумином, позволяет получить более ценные в клиническом отношении данные [32].
Синдром гиперандрогении у подростков: особенности клинической картины и патогенеза.
Существует два временных промежутка, потенциально связанных с патогенетическими механизмами развития ГА: адренархе, во время которого происходит активация синтеза андрогенов сетчатой зоной коры надпочечников, проявляющаяся повышением ДЭА-сульфата, и менархе - период начала менструаций, когда в яичниках запускаются процессы фолликулогенеза и овуляции. Нормальное течение пубертата подразумевает отсутствие каких-либо клинических симптомов повышения продукции андрогенов до менархе [29]. При избыточной продукции ДЭА-сульфата у девочек происходит преждевременное (меньше 6 лет), ускоренное (с 6 до 9 лет) адренархе или отмечается «неправильное» течение пубертата, когда лобковое оволосение появляется своевременно (позже 9 лет), но предшествует телархе [33]. Любой из указанных вариантов отражает повышенную активность стероидогенеза надпочечниковой ткани. «Неправильное» течение пубертата сложно отнести к норме или патологии, поскольку его распространенность и ассоциация с заболеваниями репродуктивной системы не установлена. Однако во всех трех случаях имеется повышение риска развития СПКЯ и метаболических нарушений в репродуктивном возрасте [34].
Преждевременное и ускоренное адренархе являются состояниями, которые требуют проведения диагностического алгоритма исключения НК-ВДКН. Связь хронологически ускоренного адренархе и риска развития СПКЯ была показана в работах L. Ibanez [34] и R. Rosenfeld [35]. К факторам риска развития СПКЯ относятся: резкая прибавка массы тела во время менархе; появление черт «псевдоакромегалии» и «псевдокушингоидных» черт у девочек, выраженная андрогензависимая дермопатия; наличие родственников первой линии с клинической картиной ГА. Избыточный синтез андрогенов может происходить в яичниках и надпочечниках - двух органах, имеющих общий онтогенез. Система, контролирующая активность продукции стероидов, глюко- и минералокортикоидов, универсальна, однако экспрессия различных подтипов ферментов цитохрома P450C отличается в гонадах и надпочечниках [36].
Множество работ в области изучения патогенеза ГА было направлено на попытки выделения овариальной и надпочечникой форм ГА, в том числе у девочек-подростков. В работе Е.В. Панфиловой [281 проводились тесты с аналогами ЛГ-РГ и АКТГ у девочек-подростков. Было показано, что соотношение форм ГА распределяется следующим образом: функциональная овариальная ГА - 40,6%, сочетанная овариально-адреналовая ГА - 6,2%, оставшиеся пациенты имели функциональную надпочечниковую ГА. Следует отметить, что
проведение стимуляционных тестов является приоритетом научных исследований и не используется в клинической практике.
Немаловажным аспектом является то, что в возрасте полового созревания значительно меньшую значимость имеет определение соотношения уровня гонадотропинов. У девочек-подростков с неустановившимся менструальным циклом соотношение ЛГ/ФСГ повышено в 60-70% случаев без каких-либо клинических симптомов ГА [37]. Все приведенные факты свидетельствуют о разнообразии механизмов и множестве потенциальных путей формирования синдрома ГА. Клиническая картина ГА у детей аналогична описанной у взрослых, но большинство указанных критериев диагностики СПКЯ не может напрямую применяться у девочек младше 18 лет.
Основной дилеммой диагностики ГА у подростков является то, что в пубертате умеренная андрогензависимая дермопатия, себорея, нерегулярность менструаций и эхографическая картина мультифолликулярных яичников являются вариантами нормы. Прямая адаптация дефиниций СПКЯ к девочкам-подросткам, очевидно, приведет к гипердиагностические заболевания. Каждый из рассмотренных критериев имеет особенности при оценке в возрасте полового созревания. Первым по актуальности и сложности является вопрос о степени выраженности нарушений менструального цикла. Период становления менструальной функции соответствует отработке цикличности импульсной секреции гонадотропинов. Длительность этого периода ранее оценивалась максимально до 3-5 лет, но многие авторы (381 склоняются к сокращению этого срока до 1 года или не более 2 лет. В работе R. Homburg приводятся данные, демонстрирующие наличие выраженных гормональных нарушений у подростков с олигоменореей через 2 года после менархе: уровень тестостерона и ЛГ превышает 95-й перцентиль для этого возраста[39]. Гирсутизм имеют 36% девочек с олигоменореей, жирную себорею и акне - 21%. На основании этих данных автор предлагает считать наличие олигоменореи через 2 года после менархе проявлением СПКЯ. Критерии олигоменореи могут применяться у девочки не ранее чем через 1 год после менархе: отсутствие регулярных менструаций в период пубертата является результатом нормальной функциональной ановуляции в этом возрасте. В течение 1-го года после менархе только 40% циклов заканчиваются созреванием яйцеклетки [40]. По данным российских исследований 5,5% девочек из общей популяции Московского региона имеют нарушения менструального цикла по типу олигоменореи через 3 года после менархе [41].
Таким образом, становление менструальной функции занимает не менее 1 года, но наличие очевидной олигоменореи через 2-3 года после менархе является поводом для обследования и лечения, особенно в случае сочетания с симптомами ГА.
Вопрос о правомерности применения эхографических критериев поликистоза яичников также связан со сроками становления менструальной функции. Мультифолликулярная структура и увеличение объема, по сути, являются результатом хронической ановуляции. По мнению B. Salmi превышение объема яичников более 10 мл - надежный маркер СПКЯ, однако около четверти здоровых женщин имеют эхографическую картину яичников при УЗИ, что необходимо учитывать при диагностическом обследовании [42]. В связи с этим ультразвуковые признаки СПКЯ являются несколько менее диагностически значимыми у девочек-подростков.
Более важным является наличие гирсутизма и его прогрессирование в первые годы после менархе. Рост волос в андрогензависимых зонах у девочек в целом можно отнести к патологическому процессу, однако диагностически значимым принято считать число баллов более 8, как и у взрослых женщин [35].
Оценка выраженности себореи и акне производится по шкале Кремончини [43]. Оба эти признака при значительной степени выраженности (больше средней степени тяжести) могут быть определены как проявления ГА. Следует понимать, что наличие распространенных акне
у взрослой женщины на спине и груди обладают значительно большей диагностической ценностью по сравнению с аналогичной картиной у подростка.
Таким образом, смещение приоритетов и значимость диагностических критериев у подростков можно сформулировать следующим образом:
- диагностика функциональной ГА должна осуществляться не ранее чем через 1 -2 года после ме-нархе;
наибольшую диагностическую ценность имеют лабораторная гиперандрогенемия, гирсутизм, олигоменорея, продолжающиеся более 2 лет;
- ультразвуковая картина мультифолликулярных яичников у подростков должна оцениваться в совокупности с другими клиническими проявлениями;у детей больше внимания должно уделяться исключению НК-ВДКН.
Лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков
У взрослых пациенток тактика лечения в основном зависит от желания нежелания иметь детей в ближайшем обозримом будущем. В настоящий момент можно выделить три основных аспекта лечения ГА.
При наличии ГА и сопутствующего избыточного веса или ожирения первой линией терапии является изменение образа жизни и привычек питания. В некоторых работах была показана эффективность физических нагрузок в отношении восстановления овуляции у девочек-подростков[40,44,45]. В работе R. Pasquali 1989 г. удалось достичь значимого уменьшения выраженности гирсутизма при снижении массы тела на 10-15% от исходного и удержании этого результата более 6 мес. В работе К. Hoeger физические нагрузки позволили снизить индекс свободного тестостерона на 59% и увеличить уровень секс-стероидсвязывающего глобулина на 122%.Системное влияние гормональных контрацептивов на механизмы формирования ГА, безопасность и эффективность в отношении клинических проявлений сделало их методом выбора в лечении СПКЯ.
Основным показанием к их назначению у девочек пубертатного возраста является сочетание андрогензависимой дермопатии с олигоменореей или дисфункциональными маточными кровотечениями[39]. Возвращаясь к результатам работы К. Hoeger по лечению ГА у подростков, следует отметить, что снижение индекса свободного тестостерона на фоне лечения контрацептивами (30 мкг этинилэстрадио-ла/3 мг дроспиренона) составило 86%.
Наличие андрогензависимой дермопатии в отсутствие нарушений менструального цикла может послужить поводом к лечению только в случае психосоциальной дезадаптации девочки или в сочетании со значимым повышением андрогенов. Присутствие гирсутизма и эхографической картины поликистозных яичников требует индивидуального решения в каждом случае. В отсутствие олигоменореи можно рассматривать применение блокаторов рецепторов андрогенов. Одним из наиболее эффективных препаратов этого ряда является флутамид (в Российской Федерации препарат зарегистрирован для лечения рака предстательной железы у мужчин).
L. Ibanez изучал безопасность его применения у 190 девочек-подростков с ГА в течение 54 мес: токсических эффектов на функцию печени в низких дозах (125 мг/сут) не отмечалось [46]. Эти данные не подтверждены в крупных исследованиях и являются предположительными [47, 48].
Некоторое время назад велись споры об эффективности применения метформина у женщин с СПКЯ [49]. Результаты крупных исследований [50-52] показали отсутствие влияния бигуанидов на уровень циркулирующих андрогенов крови, гирсутизм и нарушения менструального цикла. Вопрос о применении метформина у подростков с ГА опять остался нерешенным. Физиологическая инсулинорезистентность, обусловленная максимальным уровнем секреции инсулиноподобного фактора роста 1 -го типа, гормона роста в этом возрасте, делают использование препаратов, повышающих чувствительность к инсулину
(сенситайзеров), более патогенетически оправданным, чем у взрослых. Однако вывод об их эффективности сделать в настоящий момент не представляется возможным. Следует отметить, что основным показанием к назначению метформина в России является нарушение толерантности к углеводам и СД2. Применение данного препарата у детей разрешено в возрасте от 10 лет.
Таким образом, синдром ГА является одним из самых частых заболеваний не только репродуктивного, но и пубертатного возраста, требующим адаптации критериев диагностики и определения тактики действий в отношении пациентов. Обследование девочек с ГА также требует исключения всех известных заболеваний, приводящих к избытку андрогенов, указанных в Роттердамском консенсусе. Различные компоненты и симптомы ГА могут появляться с течением времени и прогрессией заболевания. Все подростки с клиническими симптомами ГА должны динамически наблюдаться эндокринологом и гинекологом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Fauser B., Eijkemans M.J. Predicting pregnancy in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab
2009;94:9:3183-3184.
2. Futterweit W., Nestler J., Reaven G. American Association of Clinical Endocrinologists. Position Statement on Metabolic and Cardiovascular Consequences of Polycystic Ovary Syndrome. Endor Pract 2005;11:2:126-- 134.
mi
3. Ching H.L., Burke V., Stuckey B.G. Quality of life and psychological morbidity in women with polycystic ovary syndrome: body mass index, age and the provision of patient information are significant modifiers. Clin Endocrinol 2007;66:3:373--379.
4. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome.
5. Hum Reprod 2004; 19:1:41--47.Gilling-Smith C., Willis D.S. Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:4:1158- 1165.
6. Kumar A., Woods K.S., Bartollucci A.A., Azziz R. Prevalence of adrenal androgen excess in patients with PCOS. Clin Endocrinol (Oxford) 2005;62:6:644-649.\
7. Mortensen M., Ehrmann D., Littlejohn E., Rosenfield R. L. Asymptomatic volunteers with a polycystic ovary are a functionally distinct but heterogeneous population. J Clin Endocrinol Metab2009;94:5:1579-1586.
8. Hirshfeld-Cytron J., Barnes R.B., Ehrmann D.A. et al. Characterization of functionally typical and atypical types of polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:5:1587--1594.
9. Azziz R., Woods K.S., Reyna R. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin En-docrinol Metab 2004;89:6:2745- 2749.
10. Trakakis E., Basios G., Trompoukis P. et al. An update to 21-hy-droxylase deficient congenital adrenal hyperplasia. Gynecol En-docrinol 2010;26:1:63-71.
11. Zawadsky J.K., Dunaf A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach / Polycystic ovary syn-drome. Boston: Blackwell Scientific Publications 1992;377-384.
12. ESHRE/ASRM. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome.Fertil Steril 2004;81:1:19--25.
13. Azziz R., Carmina E., Dewailly D. et al. The androgen excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete taskforse report. Fertil Steril 2009;91:2:456--488.
14. Ferriman D., Gallwey J.D. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab 1961;21:1440-1447.
15. Balen A., Laven J.S., Tan S. L., Dewailly D. Ultrasound assessment of polycystic ovary: international consensus definitions. Hum Re-prod Update 2003;9:6:505-514.
16. Escobar-Morreale H. E., Sanchon R., San Millan J. L. A prospective study of the prevalence of nonclassical congenital adrenal hyperplasia among women presenting with hyperandrogenic symptoms and signs. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2:527-533.
17. Unluhizarci K., Kula M., Dundar M. et al. The prevalence of non-classic adrenal hyperplasia among Turkish women with hyperan-drogenism. Gynecol Endocrinol 2010;26:2:139--143.
18. Kuttenn E, Coullin P., Giratd F. et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med 1985;313:4:224-231.
19. Azziz R., Zacur HA. 21-Hydroxylase deficiency in female hyper-androgenism: screening and diagnosis. J Clin Endocrinol Metab1989;69:3:577-584.
20. Bider M., Bellanne-Chantelot C., Galand-Portier M.B. et al. Clinical and molecular characterization of a cohort of 161 unrelated women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to
21. hydroxylase deficiency and 330 family members. J Clin Endo-crinol Metab 2009;94:5:1570-1578.
22. Lutfallah H., Wang W., Mason J.1. et al. Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type I 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:6:2611-2622.
23. Bhattacharya S. M. Metabolic syndrome in females with polycystic ovary syndrome and international Diabetes Federation criteria. J Obstet Gynaecol Res 2008;34:1:62-66.
24. Luque-Ramez M., Alvarez-Blasco E, Mendieta-Azcona C. et al.Obesity is the major determinant of the abnormalities in blood pressure found in young women with the polycystic ovary syn-drome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:6:2141--2148.
25. Deplewski D., Rosenfield R. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endor Rev 2000;21:4:363-392.
26. Ciaraldi T.P., Aroda V., Mudaliar S. et al. Polycystic ovary syndrome is associated with tissue-specific differences in insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1:157- 163.
27. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endor Rev
1997;18:6:774-800.
28. Shah N.A., Antoine H.., Pall M. et al. Association of androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic ovary syndrome.J Clin Endocrinol Metab 2008;93:5:1939-- 1945.
29. Панфилова Е.В. Гормональные, метаболические И молекулярно-генетические аспекты синдрома гиперандрогении у девочек. М 2006.
30. Paris E., Tardy V., Chalancon A. et al. Premature pubarche in Mediterranean girls: high prevalence of heterozygous CYP21 mutation carriers. Gynecol Endocrinol 2010;26:5:319-324.
31. Cho L. W., Kilpatrick E.S., Jauagopal V. et al. Biological variation of total testosterone, free androgen index and bioavailable testosterone Bider M., Bellanne-Chantelot C., Galand-Portier M.B. et al. Clinical and molecular characterization of a cohort of 161 unrelated women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia due to
32. hydroxylase deficiency and 330 family members. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:5:1570-1578.
33. Lutfallah H., Wang W., Mason J.1. et al. Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type I 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:6:2611-2622.
34. Bhattacharya S. M. Metabolic syndrome in females with polycystic ovary syndrome and international Diabetes Federation criteria. J Obstet Gynaecol Res 2008;34:1:62-66.
35. Luque-Ramez M., Alvarez-Blasco E, Mendieta-Azcona C. et al.
36. Obesity is the major determinant of the abnormalities in blood pressure found in young women with the polycystic ovary syn-drome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:6:2141--2148.
37. Deplewski D., Rosenfield R. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endor Rev 2000;21:4:363-392.
38. Ciaraldi T.P., Aroda V., Mudaliar S. et al. Polycystic ovary syndrome is associated with tissue-specific differences in insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1:157- 163.
39. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endor Rev1997;18:6:774-800.
40. Shah N.A., Antoine H.., Pall M. et al. Association of androgen receptor CAG repeat polymorphism and polycystic ovary syndrome.J Clin Endocrinol Metab 2008;93:5:1939-- 1945.
41. Панфилова Е.В. Гормональные, метаболические и молекулярно-генетические аспекты синдрома гиперандрогении у девочек. М 2006.
42. Paris E., Tardy V., Chalancon A. et al. Premature pubarche in Mediterranean girls: high prevalence of heterozygous CYP21 mutation carriers. Gynecol Endocrinol 2010;26:5:319-324.
43. Cho L. W., Kilpatrick E.S., Jauagopal V. et al. Biological variation of total testosterone, free androgen index and bioavailable testosterone
44. in polycystic ovarian syndrome: implications for identifying hyperandrogenaemia. Clin Endocrinol (Oxford) 2008;68:3:390--394.
45. Stener-Victorin E., Holm G., Labrie F et al. Are there any sensitive and specific sex steroid markers for polycystic ovary syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2:810-819.
46. Гончаров Н.П., Кация Г.В. Обзор литературы: Современные методы определения тестостерона. Вестн репрод здоровья2008;1-2:31-37.
47. Collignon I., Porquer D. Investigation of female reproductive hormone dysfunctions. Biomeieux. France. Lyon. Brochure. 2-18.
48. Ihanez L., Dimartino-Nardi J., Potau N., Saenger P. Premature adrenarche - normal variant or forerunner of adult disease? En-doer Rev 2000;21:6:671-696.
49. Rosenfield R.L. Clinical Review: Indentifying children at risk for polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab.2007;92:3:787-796.
50. Penning T.M. Molecular endocrinology of hydroxysteroid dehydrogenases. Endor Rev 2010; 18:3:281-305.
51. Петеркова В.А., Семичева Т.В. Диагностика и лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков. М 2005.
52. Fleischman A., Gordon C. Adolescent menstrual abnormalities.
53. Pediatric Endocrinology 5' Edition. Informa Healthcare. New York (USA) 2007;2:349-360.
54. Homburg R., Lambalk C.B. Polycystic ovary syndrome in adolescence - a therapeutic conundrum. Hum Reprod 2004; 19:5:1039-1042.
55. Pasquali R., Antenucci D., Casmirri E: Clinical and hormonal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss. I Clin Endocrinol Metab 1989;68:173-179.
