Щиголев К.А. Синдром Альпорта - наследственное заболевание в офтальмохирургии /К.А. Щиголев, К.О Киреева //Вестник оперативной хирургии и топографической анатомии. - 2024. - Т. 5, №2 (12). - С. 52-55
УДК 159.9.07
СИНДРОМ АЛЬПОРТА - НАСЛЕДСТВЕННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ В
ОФТАЛЬМОХИРУРГИИ
ЩИГОЛЕВ К.А., КИРЕЕВА К.О. Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Россия
Аннотация
Наследственный фактор в развитии патологии зрения занимает особое место. Врач-офтальмолог, работая с пациентами любой возрастной категории, в условиях стационара и поликлинической службы может столкнуться с моногенными, хромосомными и мультифакториальными заболеваниями. В статье описано одно из редких генетический заболеваний - синдром Альпорта, описаны основные аспекты этиопатогенеза данного синдрома с позиций современных представлений генетики, а также детально описаны морфологические изменения в органах и тканях, в том числе в структурах глазного яблока. В основе заболевания лежит почечное поражение, которое обусловлено мутацией в генах, кодирующих коллаген IV типа. Распространенность данной патологии составляет 1 случай на 5000 населения - тем не менее, последствия наследственного нефрита представляют серьезную проблему для системы здравоохранения. Опасность развития грозных осложнений, таких как нефротический синдром, артериальная гипертензия и хроническая почечная недостаточность, снижающих качество жизни пациента и формирующих дополнительную нагрузку на систему здравоохранения, определяет актуальность исследования данной темы. В ряде случаев при данном заболевании нарушаются слух и зрение. У пациентов с синдромом Альпорта описаны такие офтальмологические патологии, как лентиконус, катаракта, нарушения рефракции, а также поражения сетчатки и роговицы. Офтальмопатология при синдроме Альпорта, как правило, требует хирургической коррекции.
Ключевые слова: синдром Альпорта, лентиконус, катаракта, сетчатка, роговица, коллаген IV типа, базальная мембрана
ALPORT SYNDROME IS A HEREDITARY DISEASE IN OPHTHALMIC SURGERY
SHCHIGOLEVK.A., KIREEVA K.O. South-Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russia
Abstract
The hereditary factor in the development of vision pathology occupies a special place. An ophthalmologist, working with patients of any age category, in hospital and outpatient settings, may encounter monogenic, chromosomal and multifactorial diseases. The article describes one of the rare genetic diseases - Alport syndrome, describes the main aspects of the etiopathogenesis of this syndrome from the standpoint of modern concepts of genetics, and also describes in detail the morphological changes in organs and tissues,
* Сведения об авторах:
Щиголев Кирилл Александрович, e-mail: shchigolev.k@mail.ru, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, лечебный факультет, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Киреева Ксения Олеговна, e-mail: kireevaa.ks15@gmail.com, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, лечебный факультет, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
including the structures of the eyeball. The disease is based on renal damage, which is caused by a mutation in the genes encoding type IV collagen. The prevalence of this pathology is 1 case per 5,000 population -however, the consequences of hereditary nephritis pose a serious problem for the healthcare system. The danger of developing serious complications, such as nephrotic syndrome, arterial hypertension and chronic renal failure, which reduce the patient's quality of life and create an additional burden on the healthcare system, determines the relevance of the study of this topic. In some cases, this disease affects hearing and vision. In patients with Alport syndrome, ophthalmological pathologies such as lenticonus, cataracts, refractive errors, as well as lesions of the retina and cornea have been described. Ophthalmopathology in Alport syndrome, as a rule, requires surgical correction.
Keywords: Alport syndrome, lenticonus, cataract, retina, cornea, type IV collagen, basement membrane
Актуальность. Наследственный фактор в развитии патологии зрения занимает особое место. Врач-офтальмолог, работая с пациентами любой возрастной категории, в условиях стационара и поликлинической службы может столкнуться с моногенными, хромосомными и мультифакториальными заболеваниями.
Синдром Альпорта относится к категории моногенных заболеваний с выраженной генетической гетерогенностью. Развитие лентиконуса является одним из самых ярких проявлений синдрома, хоть и не относится к наиболее часто встречающимся проявлениям болезни.
Синдром Альпорта представляет собой наследственное заболевание с разным типом наследования и вариабельностью клинических проявлений. Данную патологию определяют как неиммунную наследственно обусловленную гломерулопатию с развитием гематурии и/или протеинурии с прогрессирующим снижением функции почек и возможностью развития зрительных и слуховых нарушений [2]. По данным Atkin C.L. и соавторов (1988), приблизительная частота распространения данной патологии составляет 1:5000 [17]. Характерным является дебют синдрома Альпорта с появления мочевого синдрома в виде микрогематурии, макрогематурии,
протеинурии. Поражение почек может привести к развитию нефротического синдрома, артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности [5]. Опасность развития грозных осложнений, снижающих качество жизни пациента и формирующих дополнительную нагрузку на систему здравоохранения, определяет актуальность исследования данной темы. Синдром Альпорта является генетически гетерогенным заболеванием [11]. Развитие синдрома связано с мутацией в генах COL4A3, COL4A4, COL4A5, отвечающих за синтез цепей
коллагена IV типа, который входит в состав базальных мембран [12, 13]. Классическим считают X-сцепленный доминантный вариант наследования синдрома Альпорта. В данном случае имеет место мутация в гене COL4A5, локализованном на длинном плече Х-хромосомы (Хq22.2) [2], что является наиболее распространенным вариантом наследования синдрома Альпорта [5]. Стоит отметить, что X-сцепленный доминантный вариант синдрома Альпорта чаще проявляется у мужчин [13]. Аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования при данном заболевании выявляются реже [5]. Аутосомный характер наследования связан с мутациями в генах COL4A3 и COL4A4 [8], расположенных во 2 хромосоме ^36) [23]. В международной базе данных в настоящее время зарегистрировано около 1000 возможных мутаций в гене COL4A5, среди которых большая часть представлена однонуклеотидными полиморфизмами [4]. Среди проявлений синдрома Альпорта, которые может выявить педиатр или врач-генетик путем фенотипической (портретной) диагностики при осмотре - ряд стигм дизэмбриогенеза: синдактилия, высокое небо, гипертелоризм глаз и сосков, искривленные и укороченные V пальцы на руках, сандалевидная щель на стопах и прочие. Кроме того, у пациентов могут выявляться изменения дерматоглифики [2]. Начальные этапы диагностики синдрома Альпорта связаны, в том числе, с применением на практике генеалогического метода и построением родословной пробанда для установления возможного характера наследования, что позволяет врачу заподозрить наследственный характер патологии. Подтверждение наличия генной мутации проводится путем молекулярно-генетической диагностики. Семьям, где есть случаи рождения детей с синдромом Альпорта, рекомендовано
проведение медико-генетического
консультирования [2].
Генетические изменения, являющиеся причиной развития синдрома Альпорта, сопровождаются ультраструктурными нарушениями в базальных мембранах. Известно, что коллаген IV типа входит в состав базальной мембраны клубочков почек. Вследствие мутации гена, кодирующего данный белок, происходит ослабление гистогематического барьера нефрона. Клинически это проявляется микро- и макрогематурией, а также протеинурией [16]. Протеинурия чаще возникает у мужчин с Х-сцепленной формой заболевания. Белок в крови повышается с возрастом вплоть до значений нефротического синдрома [1]. Нарушение слуха при данном синдроме связано с двусторонней нейросенсорной тугоухостью, которой страдают примерно 55% пациентов. Но данная патология развивается вместе с почечной недостаточностью, не является врожденной и связана с тем, что вследствие мутации снижается натяжение базилярной мембраны, на которой внутри улитки располагается кортиев орган, воспринимающий звуковые раздражения. В результате все это приводит к нарушению генерации нервных сигналов. Данная патология необратима и является важной социальной проблемой, так как нарушает межличностные связи и приводит к инвалидизации [15]. Глазные симптомы являются менее распространенными, но более специфичными, чем потеря слуха при синдроме Альпорта, так как при некоторых других наследственных заболеваниях почек гематурия сочетается с нарушением слуха [19]. Среди различных вариантов поражения органа зрения особое место занимает такое яркое клиническое проявление, как передний лентиконус. Но могут иметь место и прочие офтальмологические нарушения [19]. Стоит отметить, что частота выявления глазных симптомов при синдроме Альпорта варьирует в разных исследованиях: например, в работе Storey H. и соавторов (2013) среди пациентов с аутосомно-рецессивным характером наследования синдрома офтальмопатология была выявлена у 56% (10 из 18) [8]. Шебалкиной К.В. и соавторами (2022) по результатам клинического исследования среди глазных проявлений синдрома Альпорта у детей были отмечены различные варианты нарушения рефракции, кератопатии, ангиопатии ретины, а
также катаракта. В целом, глазная патология в данной работе была отмечена у 5% пациентов
[5].
Особое место в структуре глазных проявлений синдрома Альпорта занимает патология хрусталика и, в частности, образование лентиконуса. Передний лентиконус может определяться в виде конической деформации соответствующей поверхности хрусталика с локальной проминенцией в переднюю камеру глаза [3]. Формирование переднего лентиконуса связано с выпячиванием хрусталика в области истончения его капсулы [14]. Также при заболевании могут наблюдаться задний лентиконус, спонтанный разрыв капсулы хрусталика [7]. Suranyi E. и соавторами (2019) описано уменьшение диаметра хрусталика у некоторых пациентов с наследственным нефритом и отсутствием классических глазных проявлений по сравнению со здоровыми лицами
[6].
Среди изменений роговицы при синдроме Альпорта имеются данные об обнаружении в ряде случаев истончения ее стромы, уменьшения количества кератоцитов [18], неравномерного утолщения слоя Боумена с накоплением в нем мукополисахаридов, а также о вовлечении в патологический процесс эндотелия и эпителиальной базальной мембраны [9]. В литературе присутствует описание случаев образования эрозий роговицы [10, 22] и задней полиморфной дистрофии роговицы при наследственном нефрите [21]. Типичным проявлением синдрома Альпорта является развитие нарушений рефракции -миопии и астигматизма [20]. Романенко С.Я. и соавторами (2017) у пациента с синдромом Альпорта было описано наличие признаков синдрома пигментной дисперсии [3]. Также при данном наследственном синдроме может поражаться сетчатка [13].
Выводы. В настоящее время продолжается изучение этиопатогенеза синдрома Альпорта с позиций современных представлений генетики, а также уделяется пристальное внимание детальному описанию морфологических изменений в органах и тканях, в том числе развивающихся в структурах глазного яблока. Поражение органа зрения при синдроме Альпорта, как правило, требует хирургической коррекции, а изучение данной темы актуально для офтальмохирургии.
Список литературы
1. Длин В.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Альпорта у детей / В.В. Длин, М.С. Игнатова, Н.Е. Конькова //Нефрология. - 2015. - Т. 19, №3. - С. 86-89.
2. Игнатова М.С. Наследственные заболевания почек, протекающие с гематурией / М.С. Игнатова, В.В. Длин // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - Т. 59, №3. - С. 82-90.
3. Факоэмульсификация переднего лентиконуса с имплантацией интраокулярной линзы Acrysof JQ Toric у больного с синдромом Альпорта / С.Я. Романенко [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. - №6. - С. 100-102.
4. Шагам Л.И. Молекулярно-генетические основы патогенеза синдрома Альпорта / Л.И. Шагам, Д.В. Шенцева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - Т. 58, №6. - С. 25-28.
5. Шебалкина К.В. Сравнительная характеристика пациентов с синдромом Альпорта с разными типами наследования / К.В. Шебалкина, Э.К. Петросян, П.В. Шумилов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2022. - Т. 67, №2. - С. 43-50.
6. Alport patients without classic ocular symptoms have smaller lens diameter / E. Suranyi [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2019. -Vol. 25. - P. 2274-2277.
7. Clear lens extraction in Alport syndrome with combined anterior and posterior lenticonus or ruptured anterior lens capsule / A. Gupta [et al.]. // J. Cataract Refract. Surg. - 2011. - Vol. 37, №11. - P. 2075-2078.
8. COL4A3/COL4A4 mutations and features in individuals with autosomal recessive Alport syndrome // H. Storey [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - Vol. 24, №12. - P. 1945-1954.
9. Corneal clouding in Alport syndrome / M.C. Herwig [et al.] // Cornea. - 2011. - Vol. 30, №3. - P. 367-370.
10. Corneal endothelial cell abnormalities in X-linked Alport syndrome / E. Nicklason [et al.] // Ophthalmic Genet. - 2020. -Vol. 41, №1. - P. 13-19.
11. Genetic heterogeneity of Alport syndrome/J. Feingold [et al.] // Kidney Int. - 1985. - Vol. 27, №4. - P. 672-677.
12. Identification of mutations in the alpha 3(IV) and alpha 4(IV) collagen genes in autosomal recessive Alport syndrome / T. Mochizuki [et al.] //Nat. Genet. - 1994. - Vol. 8, №1. - P. 77-81.
13. Identification of mutations in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome / D.F. Barker [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 248, №4960. - P. 1224-1227.
14. Immunohistochemical and molecular genetic evidence for type IV collagen alpha5 chain abnormality in the anterior lenticonus associated with Alport syndrome / S. Ohkubo [et al.] //Arch. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 121, №6. - P. 846-850.
15. Kashtan C.E. Alport syndrome. GeneReviews® / ed Adam M.P. [et al.]. - University of Washington, Seattle (WA), 2019.
16. Kashtan C.E. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of Alport syndrome in children, adolescents, and young adults-an update for 2020 / C.E. Kashtan, O. Gross // Pediatr. Nephrol. - 2021. - №36. - P. 711-719.
17. Molecular genetics of Alport syndrome /K. Tryggvason [et al.] //Kidney Int. - 1993. - Vol. 43, №1. - P. 38-44.
18. Novel corneal phenotype in a patient with Alport syndrome / K.S. Bower [et al.] // Cornea. - 2009. - Vol. 28, №5. -P. 599-606.
19. Ocular features in Alport syndrome: pathogenesis and clinical significance / J. Savige [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.
- 2015. - №10. - P. 703-709.
20. Phacoemulsification in bilateral anterior lenticonus in Alport syndrome: a case report /M.R. Sedaghat [et al.] //Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, №39. - P. e17054.
21. Posterior polymorphous dystrophy and Alport syndrome / C. Teekhasaenee [et al.] // Ophthalmology. - 1991. - Vol. 98, №8.
- P. 1207-1215.
22. Rhys C. Recurrent corneal erosion associated with Alport's syndrome. Rapid communication / C. Rhys, B. Snyers, Y. Pirson //Kidney Int. - 1997. - Vol. 52, №1. - P. 208-211.
23. Two genes, COL4A3 and COL4A4 coding for the human alpha3(IV) and alpha4(IV) collagen chains are arranged head-to-head on chromosome 2q36 /R. Momota [et al.] //FEBS Lett. - 1998. - Vol. 424, №1-2. - P. 11-16.