CC BY
110
ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ■
ДИЛАТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ И СИНДРОМ НЕКОМПАКТНОГО МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У ПАЦИЕНТА С СИНДРОМОМ АЛЬПОРТА
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Сурикова Юлия Александровна -врач-генетик лаборатории медицинской генетики ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» (Москва, Россия)
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8326-3495
Сурикова Ю.А.1, Балкарова О.В.2, Поляк М.Е.1, Поволоцкая И.С.3, 4, Каймонов В.С.4, Благова О.В.5, Мершина Е.А.6, Заклязьминская Е.В.1, 7
1 ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
3 Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
4 Центр клинической и репродуктивной медицины «Генетико», Москва, Россия
5 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
6 Медицинский научно-образовательный центр ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
7 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
Синдром Альпорта - наследственное мультисистемное заболевание с доминирующим поражением почек, слуха и хрусталика глаза. Около 80% случаев являются Х-сцепленными, обусловлены мутациями в гене COL4A5 (MIM: #301050), с более тяжелыми проявлениями у мужчин. Сердечно-сосудистые проявления при синдроме Альпорта в основном включают дисплазию и пролапс митрального клапана, расширение аорты и спонтанное расслоение коронарных артерий; случаи структурного и функционального ремоделирования сердца (кардиомиопатии) встречаются крайне редко. В настоящей работе мы представляем клиническое наблюдение молодого пациента с сочетанием синдрома Альпорта, некомпактного миокарда левого желудочка и прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии, что потребовало последовательной трансплантации сердца и почки. Для уточнения риска передачи заболевания и перспектив пренатальной диагностики было выполнено расширенное генетическое обследование. Однако даже выявление известной мутации не всегда позволяет с уверенностью уточнить прогноз потомства.
Ключевые слова:
синдром Альпорта, С014А5, дилатационная кардиомиопатия, синдром некомпактного миокарда левого желудочка, медико-генетическое консультирование
Для цитирования: Сурикова Ю.А., Балкарова О.В., Поляк М.Е., Поволоцкая И.С., Каймонов В.С., Благова О.В., Мершина Е.А., Заклязьминская Е.В. Дилатационная кардиомиопатия и синдром некомпактного миокарда левого желудочка у пациента с синдром Альпорта // Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2019. Т. 7, № 1. С. 17-22. аок 10.24411/2308-1198-2019-11002.
Статья поступила в редакцию 21.10.2018. Принята в печать 06.02.2019.
Dilated cardiomyopathy and left ventricular non-compaction in a patient with Alport syndrome
Surikova Yu.A.1, Balkarova O.V.2, Polyak M.E.1, Povolotskaya I.S.3- 4, Kaymonov V.S.4, Blagova O.V.5, Mershina E.A.6, Zaklyazminskaya E.V.1, 7
1 Petrovsky National Research Center of Surgery, Moscow, Russia
2 Municipal Clinical Hospital # 24, Moscow, Russia
3 Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University Moscow,
Russia
OORRESPONDENCE
Surikova Yulia A. - Geneticist of Laboratory of Medical Genetics, Petrovsky National Research Center of Surgery (Moscow, Russia) E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8326-3495
4 Centre of Genetics and Reproductive Medicine "Genetico", Moscow, Russia
5 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
6 Medical Scientific and Educational Center of Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
7 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Alport syndrome is a hereditary multisystem disorder with kidneys, hearing and eyes involvements. About 80% of cases are X-linked, due to mutations in the COL4A5 gene (MIM: #301050), with more severe manifestations in men. Cardiovascular manifestation in Alport syndrome includes mainly mitral valve dysplasia and prolapse, and aortic dilation and spontaneous dissection of the coronary arter_ ies; cases of structural and functional cardiac remodeling (cardiomyopathy) are extremely rare. In
Keywords: this paper, we present a clinical case of a young patient with a combination of Alport syndrome, left Alport syndrome, COL4A5, ventricular non-compaction, and progressive dilated cardiomyopathy that had required consecutive dilated cardiomyopathy, left heart and kidney transplantation. To clarify the risk of the disease transmission and the prospects for ventricular non-compaction, prenatal DNA-diagnostics, an extended genetic testing was performed. However even the identifica-genetic counseling tion of known mutation is not always make the prognosis for the offspring completely clear.
For citation: Surikova Yu.A., Balkarova O.V., Polyak M.E., Povolotskaya I.S., Kaymonov V.S., Blagova O.V., Mershina E.A., Zaklyazminskaya E.V. Clin Experiment Surg. Petrovsky J. 2019; 7 (1): 17-22. doi: 10.24411/2308-1198-2019-11002. (in Russian)
Received 21.10.2018. Accepted 06.02.2019.
Синдром Альпорта (СА) - это наследственная коллагенопатия с доминирующим прогрессирующим поражением почек, развитием тугоухости и аномалиями со стороны глаз. По разным данным, СА встречается с частотой 1:50001:50 000 человек [1]. Первые пациенты были описаны в 1927 г. врачом Arthur Cecil Alport в английской семье. Он заметил, что в нескольких поколениях встречалось сочетание гематурии и глухоты, причем у мужчин проявления были значительно тяжелее [2].
При СА мутации обнаруживаются в генах COL4A5, COL4A3 и COL4A4, но подавляющее большинство случаев относится к Х-сцепленному типу наследования с мутациями в гене COL4A5 (MIM: #301050) [3]. Мужчины болеют гораздо тяжелее, и, как правило, к 60 годам у всех развивается терминальная стадия почечной недостаточности [4]. У женщин-носительниц есть протеину-рия, но пересадка почки в течение жизни требуется только трети пациенток [5].
Заболевание обычно передается из поколения в поколение, и только 10-15% случаев возникает в результате новой мутации. Ген COL4A5 расположен на Х-хромосоме, и образующийся коллаген отвечает за структуру и стабильность базальной мембраны клубочков, а также входит в состав внутреннего уха [6].
Проявления со стороны сердечно-сосудистой системы включают расширение корня аорты, расслоение аорты и других сосудов, недостаточность митрального клапана [7-9].
Кардиомиопатия при синдроме Альпорта обычно носит вторичный характер, главным об-
разом это гипертрофия левого желудочка вследствие стойкой артериальной гипертензии. Описан единственный случай развития дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), обусловленной гипер-тензией, у ребенка с синдромом Альпорта через 6 мес после биопсии почек [10]. Однако нам не удалось обнаружить ни одной публикации о сочетании СА с синдромом некомпактного миокарда левого желудочка (ЛЖ).
До развития генетических методов диагностика синдрома Альпорта базировалась на специфическом сочетания клинических симптомов заболевания и результатах биопсии почек, однако выявление генетической причины заболевания в настоящее время является «золотым стандартом» диагностики [11]. Генетические методы подтверждения диагноза являются высокоинформативными. Поиск мутаций в известных генах позволяет верифицировать причину заболевания приблизительно у 95% пробандов и постепенно приходит на смену более инвазивным диагностическим подходам, таким как биопсия почек и кожи [11].
Учитывая серьезный прогноз заболевания, неудивительно, что расчет риска передачи заболевания детям и вопросы планирования семьи являются центральными при обращении больных за медико-генетическим консультированием. Однако точное проспективное консультирование, пренатальная и преимплантационная виды диагностики возможны, только когда верифицирована генетическая причина заболевания.
В настоящей работе представлен уникальный случай сочетания СА и дилатационной кардиоми-опатии с синдромом некомпактного миокарда ЛЖ
у молодого пациента, которому были последовательно выполнены трансплантации сердца и почки, а также обсуждаются результаты расширенного генетического тестирования.
Материал и методы
Работа выполнена на основании положений Хельсинской декларации и локального этического комитета. Пациент предоставил письменное информированное согласие на генетическое обследование. Клинико-инструментальное обследование включало общий осмотр, сбор персонального и семейного анамнеза, общий и биохимический анализ мочи и крови, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек и сердца, магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца c контрастированием. С целью уточнения генетической формы заболевания было последовательно выполнено прямое капиллярное секвенирование по Сенгеру кодирующей последовательности и прилегающих интронных областей гена COL4A5. Для уточнения причин кардиомиопатии было выполнено полноэкзомное секвенирование на платформе Illumina. Данные секвенирования были проанализированы с помощью автоматизированного алгоритма. При поиске клинически значимых генетических вариантов были отфильтрованы варианты, не влияющие на структуру белка и при этом не отмеченные как патогенные в базе данных ClinVar, а также все варианты с максимальной частотой встречаемости в популяциях более 0,1%. Все генетические варианты в генах, ассоциированных с ДКМП и синдромом некомпактного миокарда ЛЖ, проанализированы на предмет влияния на структуру и функцию белка, эволюционную консервативность позиции, клинический статус, частоту встречаемости и тип наследования соответствующего гена и классифицированы в соответствии с рекомендациями American College of Medical Genetics 2015 [12].
Клиническое наблюдение
За консультацией с целью уточнения диагноза, медико-генетического консультирования и уточнения рисков при планировании потомства обратился пациент Ч., 24 года (на момент первой консультации), с диагнозом «терминальная стадия хронической почечной недостаточности. Хронический гломерулонефрит с тубулоинтерстициальным компонентом. Синдром Альпорта. Аномалия развития мочевой системы: уретеровазальный конфликт справа без нарушения уродинамики. Артериальная гипертензия III степени, риск 4. Вторичный гипер-паратиреоз. Программный гемодиализ. Бронхиальная астма легкой степени. Дыхательная недостаточность I степени. Нейросенсорная тугоухость на оба уха. Гипертоническая ангиопатия сосудов сетчатки. Хронический гастродуоденит вне обострения. Ди-
латационная кардиомиопатия неясной этиологии. Хроническая сердечная недостаточность II функционального класса».
В семейном анамнезе заболевания почек наблюдались в 6 поколениях, о которых удалось собрать сведения, однако синдром Альпорта в явном виде впервые был диагностирован у тети по материнской линии (рис. 1). У родственников-мужчин с заболеваниями почек наблюдалась выраженная клиническая картина заболевания с развитием терминальной стадии почечной недостаточности до достижения 40 лет. Со слов пациента, ни у одного из родственников первой-третьей степени родства не было диагноза кардиомиопатии. С учетом родословной и клинических проявлений был предположен Х-сцепленный рецессивный вариант СА.
Анамнез заболевания: с 2 лет наблюдалась постоянная эритроцитурия. В 7 лет был диагностирован острый гломерулонефрит, диагноз СА был установлен в 13 лет, в анализах мочи - протеинурия до 1,95 г/л, эритроцитурия до всего поля зрения. В 14 лет начал отмечать снижение слуха, к моменту консультации - двусторонняя нейросенсорная тугоухость II-III степени. В 20 лет была выявлена постоянная артериальная гипертензия, проявления почечной недостаточности (гемоглобин - 139 г/л, мочевина - 9,9 ммоль/л, креатинин - 155 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации - 65 мл/мин, СПУ -до 2,6 г/л, мочевая кислота - 508 мкмоль/л). От проведения нефробиопсии пациент отказался. На УЗИ почек - правая 107x56 мм, левая - 109x53 мм, паренхима - 21-23 мм без кортико-медуллярной дифференцировки. Получал лечение: акридилол (12,5 мг/сут), аллопуринол, моноприл (5 мг 2 раза в день), симгал (20 мг), беротек. В 23 года амбула-торно обратился к врачу по поводу кашля, субфе-брильной температуры, при обследовании были выявлены гемоглобин 64 г/л, креатинин 1580 мкмоль/л (N до 115 мкмоль/л), К+ 3,3 ммоль/л; был госпитализирован с приема, начат программный гемодиализ
ÍJÉJÉJÉM25
III
IV
VI
Рис. 1. Родословная семьи Ч. Родственники пробанда, имевшие заболевания почек, указаны символами с вертикальной штриховкой. Наличие кардиомиопатии указано горизонтальной штриховкой (пробанд). Пробанд (пациент Ч.) отмечен стрелкой
Fig. 1. Pedigree of the family Ch. Relatives with renal diseases are shown by close symbols with vertical hatch. Cardiomyopathy is shown by horizontal hatch (proband). The proband (patient Ch.) is marked by arrow
II
V
Рис. 2. Магнитно-резонансная томография сердца пациента Ч. А, Б, В - кино-МРТ (b-SSFP): А - 2-камерная проекция; Б - проекция через выносящий тракт левого желудочка (ЛЖ); В - 4-камерная проекция (стрелки - некомпактный слой миокарда ЛЖ; о -выпячивание базального сегмента нижней стенки ЛЖ; * - гидроперикард).
Г - отсроченное контрастирование миокарда, срез по короткой оси ЛЖ (пунктирная стрелка -зона субэпикардиального контрастирования миокарда боковой стенки ЛЖ; * - гидроперикард)
Fig. 2. Cardiac MRI of the patient Ch. А, В, С - cine-MRI (b-SSFPP): А - two-chamber view; B - LV outflow tract; C - four-chamber view (arrows -non-compacted myocardium layer; o - bulging of the basal inverior segment;
* - hydropericardium). D - delayed enhancement;
LV short axis (dotted arrow - subepicardial contrast enhancement of the lateral wall;
* - hydropericardium)
V
(3 раза в неделю по 4 ч). На момент госпитализации была диагностирована умеренная гипертрофия ЛЖ с максимальной толщиной боковой и задней стенок ЛЖ до 12 мм, сохранной сократимостью камер сердца, фракцией выброса (ФВ) ЛЖ 58%. В 24 года (на момент консультации) - корень аорты не расширен, признаки умеренной гипертрофии миокарда ЛЖ (толщина межжелудочковой перегородки до - 13 мм), дилатации всех камер сердца (индексированный объем ЛЖ - 176 мл/м2 при норме до 91 мл/м2), диффузного гипокинеза, снижения сократимости ЛЖ (ФВ ЛЖ около 30%), некомпактного миокарда ЛЖ, мелкого тромба в полости ЛЖ, субэпикардиального фиброза миокарда боковой стенки ЛЖ, малого гидроперикарда (рис. 2).
В дальнейшем хроническая сердечная недостаточность быстро прогрессировала и определяла тяжесть состояния пациента, а также являлась фактором, лимитирующим возможность успешной трансплантации почки. В 25 лет проведена пересадка сердца, через 9 мес выполнена пересадка почки. Через 2 года после трансплантации функции почки и сердца удовлетворительные.
Так как пациент планировал создание семьи, он обратился за медико-генетическим консультированием и ДНК-диагностикой для уточнения генетической формы заболевания, оценки прогноза потомства и выполнения последующей пренатальной диагностики. Поскольку характер наследования в семье соответствовал Х-сцепленному рецессивному типу, пациенту был выполнен поиск мутаций в гене С01.4А5.
В результате проведенной ДНК-диагностики обнаружена известная мутация, делеция c.1032+1_1032+4delGTAA в 18 экзоне гена 04А5 (рис. 3). Данная замена была впервые описана как причина синдрома Альпорта в 1996 г. [13]. Таким образом, молекулярно-генетическими методами был подтвержден диагноз Х-сцепленной формы синдрома Альпорта, охватывающей около 85% всех случаев заболевания [14].
Учитывая чрезвычайную редкость сочетания СА с ДКМП и некомпактным миокардом ЛЖ, отсутствие указаний на поражение сердца у других родственников с проявлениями СА, было принято решение о расширенном генетическом обследовании. Выполнено полноэкзомное секвенирование с при-
70 ■
С
С T
A
80
G T
COS: Putative 1 COS: Putative 2 Query
Sbjct
COS: collagen alpha-5 COS: collagen alpha-5
10 10 64
149588
340
340
II
G P P G L G P P G L
GGACCTCCTGGACCT--'--G'ttttttttttttATTCTTCTTTTATCAAATTTATAAAGGC I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I II II GGACCTCCTGGACCTGTAAGTTTTTTTTTTTTTAGTCTTCGTTTATCAAATTTATTAATGC G P P G L G P P G L
119
149947
Homo sapiens collagen type IV alpha 5 chain (COL4A5), RefSeqGene on chromosome X Sequence ID: gil228008380ING_011977.1 Length: 264622 Number of Matches: 1
цельным поиском патогенных/вероятно патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие первичных кардиомиопатий. Однако ни одной замены, которая бы удовлетворительно объясняла наличие кардиомиопатии, не выявлено.
Обсуждение
В норме ген С014А5 экспрессируется во многих тканях, в том числе и в сердце. В 2016 г. опубликована работа о роли коллагенов при ДКМП [15]. Авторы обнаружили различие в экспрессии нефибриллярных коллагенов между нормальными и дилатированными сердцами. В числе прочих в ди-латированных сердцах была увеличена экспрессия С014А5. Авторы выдвинули предположение, что совместное повышение экспрессии этих коллагенов влияет на организацию фибриллярных коллагенов и дифференцировку миофибробластов, таким образом происходит участие в индуцировании апоп-тоза и гипертрофии кардиомиоцитов. Поэтому развитие кардиомиопатии у больного с мутацией в гене, кодирующем коллаген, может быть патогенетически обосновано.
Однако редкость сочетания СА и ДКМП не позволяет исключить вероятность сочетания у пациента двух независимых наследственных заболеваний с разными генетическими причинами и различным прогнозом для потомства для каждого из них. ДКМП и синдром некомпактного миокарда левого желудочка (СНМЛЖ) - частые варианты первичных кардиомиопатий. Распространенность
только ДКМП оценивается как 1:250 в популяции [16]. Эти заболевания чаще всего наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются потомкам больного с вероятностью 50% независимо от пола, и мутации de novo могут вносить существенный вклад в распространенность заболевания [17]. Независимая генетическая природа кардиомиопатии существенно меняет прогноз здоровья потомства. Отсутствие выявленных мутаций при полноэкзомном секвенировании не позволяет полностью исключить эту возможность, так как ДНК-диагностика даже с использованием самых современных методов исследования не обладает исключающей силой.
При медико-генетическом консультировании пациент Ч. поднимал вопрос о прогнозе здоровья потомства и возможности пренатальной диагностики как один из приоритетных, поэтому понимание природы и взаимосвязи имеющихся у него симптомов и заболеваний имеет не академическое, а прикладное значение.
Мы полагаем, что в данном случае выявление известной мутации в гене COL4A5 позволяет провести корректную оценку риска развития у потомков только Х-сцепленного классического синдрома Альпорта. Окончательно прогноз потомства может быть сформулирован таким образом: «Все сыновья пациента Ч. ожидаются здоровыми по синдрому Альпорта, все дочери - носительницами заболевания с высокой вероятностью развития клинических проявлений СА в зрелом возрасте. Этой семье может быть предложена ранняя и пренатальная
Рис. 3. Результаты ДНК-диагностики пациента Ч. Фрагмент хроматограммы 18-го экзона гена COL4A5. Вверху - стрелкой отмечено место делеции c.1234+1_c.1234+4de1GTAA в гемизиготном состоянии. Внизу - сопоставление полученных результатов секвенирования с референсной последовательностью при помощи Basic Local Alignment Search Tool, границы деле-ции отмечены стрелками
Fig. 3. The results of the DNA-diagnostics (patient Ch.). Fragment of the chromatogram of the exon 18 in the COL4A5 gene. Upper arrow marks the deletion c.1234+1_c.1234+4de1GTAA in hemizygous state. Lower part shows alignement of the sequencing results with a reference sequence by Basic Local Alignment Search Tool. Deletion area is flanked by arrows
T
T
T
T
T
T
T
T
T
G
G
С
диагностика СА. Риск развития дилатационной кардиомиопатии у потомков может быть повышен независимо от пола ребенка и наличия СА, но не может быть точно определен. Пренатальная диагностика по поводу ДКМП и СНМЛЖ не может быть предложена до точного установления причин кардиомиопатии у отца».
Заключение
Развитие хирургических технологий, в том числе трансплантации органов, позволило существенно улучшить прогноз и качество жизни пациентов с генетически детерминированными заболеваниями, проявляющимися критической органной дисфункцией. Такие пациенты, как правило, очень заинтересованы в оценке рисков передачи за-
болевания детям и применении вспомогательных репродуктивных технологий, которые могут быть предложены семье только при выявлении патогенной мутации. Корректное выполнение и интерпретация результатов ДНК-диагностики имеют первостепенное значение для медико-генетического консультирования таких больных. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях выраженных внутрисемейных различий в течении заболевания или при присоединении новых симптомов, не характерных для конкретного наследственного заболевания.
Финансирование. Работа поддержана грантом РНФ № 16-15-10421.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература/References
1. Savige J., Gregory M., Gross O., et al. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2013; 24 (3): 364-75.
2. Alport A.C. Hereditary familial congenital haemor-rhagic nephritis. Br Med J. 1927; 1 (3454): 504-6.
3. Kruegel J., Rubel D., Gross O. Alport syndrome -insights from basic and clinical research. Nat Rev Nephrol. 2013; 9: 170-8.
4. Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I., De Marchi M., et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype- phenotype correlations in males. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 649-57.
5. Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I., De Marchi M., et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a European Community Alport Syndrome Concerted Action study. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 2603-10.
6. Kalluri R. Basement membranes: structure, assembly and role in tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2003; 3 (6): 422-43.
7. Kashtan C.E., Segal Y., Flinter F., Makanjuola D., et al. Aortic abnormalities in males with Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25 (11): 3554-60.
8. Canpolat U., Aytemir K., Tokgozoglu L. Two-in-one: single coronary ostium and mitral valve prolapsus in a young female with Alport syndrome. Anadolu Kardiyol Derg. 2012; 12 (3): 281.
9. Diez-del Hoyo F., Sanz-Ruiz R., Diez-Villanueva P., Nunez-Garcfa A., et al. A novel cardiovascular presentation of Alport Syndrome: spontaneous coronary artery dissection. Int J Cardiol. 2014; 177 (3): e133-4.
10. Sasaki N., Joashi U.C., Vergara M., Saland J.M., et al. Postrenal biopsy AVM leading to severe hypertension and dilated cardiomyopathy. Pediatr Nephrol. 2009; 24 (12): 2459-62.
11. Gross O., Kashtan C.E., Rheault M.N., et al. Advances and unmet needs in genetic, basic and clinical science in Alport syndrome: report from the 2015 International Workshop on Alport Syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32: 916-24.
12. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., et al.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17 (5): 405-24.
13. Knebelmann B., Breillat C., ForestierL.,Arrondel C., et al. Spectrum of mutations in the COL4A5 collagen gene in X-linked Alport syndrome. Am J Hum Genet. 1996; 59 (6): 1221-32.
14. Kashtan C.E. Alport syndrome: an inherited disorder of renal, ocular, and cochlear basement membranes. Medicine. 1999; 78: 338-60.
15. Gil-Cayuela C., Roselló-Lletí E., Ortega A., Tarazón E., et al. New altered non-fibrillar collagens in human dilated cardiomyopathy: role in the remodeling process. PLoS One. 2016; 11 (12): e0168130.
16. Hershberger R.E., Hedges D.J., Morales A. Dilated cardiomyopathy: the complexity of a diverse genetic architecture. Nat Rev Cardiol. 2013; 10 (9): 531-47.
17. McNally E.M., Mestroni L. Dilated cardiomyo-pathy: genetic determinants and mechanisms. Circ Res. 2017; 121 (7): 731-48.
