CC BY
58
Поражение сердечно-сосудистой системы при синдроме Альпорта
Д.В. Шенцева, О.С. Грознова, В.В. Длин, З.Р. Баширова, Н.Е. Конькова
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Lesion of the cardiovascular system in Alport's syndrome
D.V. Shentseva, O.S. Groznova. V.V. Dlin, Z.R. Bashirova, N.E. Konkova
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
Синдром Альпорта — генетически детерминированная гломерулопатия, в основе которой лежит мутация генов, кодирующих а3, а4, а5-цепи коллагена IV типа (COLIV). Заболевание проявляется гематурией, протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко сочетается с патологией слуха и зрения. Больные с синдромом Альпорта длительное время привлекали внимание кардиологов исключительно в связи с возможным развитием артериальной гипертензии (более чем в 70% случаев). В последние годы отношение к поражению сердечно-сосудистой системы при данном заболевании начало меняться из-за выявления а5-цепи коллагена IV типа в аорте, что позволяет говорить о поражении сердечно-сосудистой системы в рамках симптомокомплекса заболевания. В статье анализируются последние публикации о вовлечении аорты (дилатация, диссекция, аневризмы) и артериальных сосудов (аневризмы, разрывы) при синдроме Альпорта, особенностях обследования и ведения больных для предупреждения кардиогенных жизнеугрожающих состояний.
Ключевые слова: дети, синдром Альпорта, сердечно-сосудистая система, аорта, аневризмы, диссекция, аортальный клапан.
Alport's syndrome is a genetically determined glomerulopathy, the basis of which is mutation in genes encoding the a3, a4, or a5-chains of type IV collagen (COLIV). The disease manifests with hematuria, proteinuria, progressively declining renal function, which is frequently concurrent with hearing and vision impairment. Patients with Alport's syndrome have been long of interest to cardiologists solely due to the possible development of arterial hypertension (in more than 70% of cases). In recent years, an attitude towards cardiovascular system lesion in this disease has begun to change because of the detection of the a5-chain of COLIV in the aorta, which suggests that the cardiovascular system may be damaged within the symptom complex of the disease. The paper analyzes recent publication on the involvement of the aorta (dilation, dissection, aneurysms) and arterial vessels (aneurysms, ruptures) in Alport's syndrome and on the specific features of patient examination and management to prevent life-threatening cardiogenic states.
Key words: children, Alport's syndrome, cardiovascular system, aorta, aneurysms, dissection, aortic valve.
Синдром Альпорта — генетически детерминированная гломерулопатия, в основе которой лежит мутация генов, кодирующих а3, а4, а5-цепи коллагена IV типа (COLГV). Заболевание проявляется гематурией, протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций и нередко сочетается с патологией слуха и зрения. Альтернативное название синдрома: нефро-патия с глухотой; коды по ОМГМ1: 301050 (Х-сцеплен-ная форма), 203780 (аутосомно-рецессивная форма), 104200 (аутосомно-доминантная форма). Долгое время считалось нехарактерным для данного синдрома выявление другой экстраренальной патологии [1].
© Коллектив авторов, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 3:74-78
Адрес для корреспонденции: Длин Владимир Викторович — д.м.н., проф., замдиректора по научной работе, руководитель отделения наследственных и приобретенных заболеваний почек МНИИ педиатрии и детской хирургии
Шенцева Дарья Владимировна — асп. отделения наследственных и приобретенных заболеваний почек Баширова Зиля Рамилевна — асп. отделения Конькова Наталья Евгеньевна — к.м.н., в.н.с. отделения Грознова Ольга Сергеевна — к.м.н., в.н.с. отделения патологии сердечнососудистой системы 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
L. Guthrie в 1902 г. описал семью, в нескольких поколениях которой наблюдалась гематурия. В 1915 г. у членов этой же семьи A. Hurst наблюдал развитие уремии. В 1927 г. A. Alport впервые сообщил о сочетании тугоухости у нескольких родственников с гематурией. В 50-е годы прошлого века было выявлено поражение глаз при данном заболевании. В 1972 г. E. Hinglais и соавт. при морфологическом исследовании почечной ткани у больных с наследственной гематурией обнаружили неравномерное расширение и расслоение гломерулярной базальной мембраны. В 1985 г. M. Fiengold и соавт. доказали генетическую основу наследственного нефрита, идентифицировав мутацию в гене коллагена IV типа.
Распространенность синдрома Альпорта составляет 1 случай на 5000 населения. Около 3% случаев хронической почечной недостаточности у детей связано с синдромом Альпорта; 2,3% почечных трансплантаций проводится пациентам с данным синдромом. Из указанных выше возможных типов наследственной передачи наиболее распространено сцепленное с Х-хромосомой наследование [2]. Y. Uraoka и соавт. обнаружили, что 17,2% японских детей с синдромом
1 On line Mendelian Inheritance in Man.
Альпорта не имеют семейного анамнеза почечного заболевания.
В ранние сроки жизни постоянным характерным признаком болезни является микрогематурия. Проте-инурия и почечная недостаточность, которые отсутствуют в начале заболевания, появляются и прогрессируют с возрастом, в зависимости от пола пациента и типа наследования болезни. Двусторонняя нейро-сенсорная тугоухость никогда не бывает врожденной, может выявляться в течение первых 10 мес жизни и обычно прогрессирует. Есть сообщения о нескольких типах зрительных расстройств при синдроме Аль-порта, также прогрессирующих с возрастом. К ним относят передний лентиконус (конусообразное выпячивание передней части хрусталика), изменения со стороны сетчатки, характеризующиеся появлением перимакулярных пятен желтого цвета. Оба поражения специфичны и наблюдаются у '/3 пациентов. Также есть сообщения о наличии у пациентов рецидивирующих эрозий роговицы [2].
Результатом мутации при синдроме Альпорта является нарушение процессов сборки а3, а4, а5-цепей коллагена IV типа, приводящее к изменению его структуры. Так как эти а-цепи являются одним из основных компонентов гломерулярной базальной мембраны, кохлеарного аппарата и хрусталика глаз, дефект коллагена IV типа определяет клиническую картину синдрома Альпорта [1]. Помимо синдрома Альпорта, к нефропатиям, ассоциированным с дефектом коллагена IV типа, относится болезнь тонких базальных мембран.
Генетические варианты синдрома Альпорта
При классическом варианте синдрома Альпорта мутация происходит в гене COLIVa5, расположенном на длинном плече хромосомы Х (Xq22.3). В настоящее время у больных с синдромом Альпорта описано более 50 различных мутаций данного гена. Мутации представлены обширными делециями, а также инверсиями, вставками и дупликациями.
В Европе Х-сцепленный вариант синдрома Альпорта составляет около 85% всех случаев болезни [1, 3]. Он характеризуется более тяжелым течением заболевания у пациентов мужского пола. У мужчин гематурия является универсальным и, как правило, постоянным признаком, ее наличие — необходимый критерий диагностики синдрома Альпорта. Протеин-урия с возрастом постепенно нарастает и впоследствии может привести к развитию нефротического синдрома. У всех пациентов мужского пола заболевание прогрессирует до терминальной стадии хронической почечной недостаточности в возрастной период от 8 до 60 лет.
При аутосомно-рецессивных вариантах синдрома (около 15% всех случаев) мутация затрагивает гены COLIVa3 или COLIVa4, расположенные на хромосоме 2. Этот тип наследования чаще встречается в стра-
нах с высоким уровнем кровнородственных браков. Клинические симптомы и изменения ультраструктур идентичны тем, которые наблюдаются при Х-сце-пленном синдроме Альпорта. Однако некоторые признаки четко указывают на рецессивное наследование: родственный брак, тяжелое течение болезни у пациентов женского пола, отсутствие тяжелого заболевания у родителей. Болезнь, как правильно, протекает тяжело (нефрит рано прогрессирует до терминальной хронической почечной недостаточности), почти во всех случаях встречаются нарушения слуха [4].
Аутосомно-доминантный вариант синдрома Альпорта, как и аутосомно-рецессивный вариант, связан с генами COLIVa3 или COLIVa4. Этот тип наследования встречается редко. Клинический фенотип одинаков у мужчин и женщин. Течение более легкое, чем при Х-сцепленной форме, с поздним прогресси-рованием [5].
Синдром Альпорта может проявляться в рамках других наследственных синдромов, если они протекают с поражением гена COLIVa5: например, синдром Альпорта с диффузным лейомиоматозом (ОМ1М 308940) или синдром Альпорта с умственной отсталостью, гипоплазией лица и эллиптоцитозом (ОМ1М 300194).
Структура коллагена IV типа
Коллаген — фибриллярный белок, являющийся основой соединительной ткани и составляющий от 25 до 35% протеинов тела человека [6]. Коллаген IV типа относится к сетеобразующим коллагенам и представляет собой домен молекул, содержащий около 1400 аминокислотных остатков, прерывающихся короткими неколлагеновыми последовательностями. Эти молекулы способны к самоорганизации, в результате чего формируются сетеподобные структуры, в которых мономеры образуют димеры за счет взаимодействия С-концов и тетрамеры за счет взаимодействия ^концов. Образующиеся подобным образом б-цепи переплетаются в тройную суперспираль. Тройная суперспираль молекулы коллагена IV типа прерывается во многих местах, что позволяет ей иметь множественные изгибы и гибкую структуру. Из суперспиралей образуется полигональная ячеистая сеть за счет взаимодействия спиральных доменов «бок о бок». ^концевые домены, выступающие из плоскости белковой сети, участвуют в образовании многослойной сети за счет формирования ковалент-ных поперечных связей. В результате получается многослойная сеть молекул, соединенных поперечными ковалентными связями, которая служит основой ба-зальной мембраны.
В структуре коллагена IV типа выделяют 6 различных а-цепей, от а1 до а6, которые кодируются шестью различными генами (COLIVa1 — COLIVa6), размещающимися попарно на разных хромосомах. Сеть а1а1а2 экспрессирована на всех базальных мембранах,
в то время как более устойчивая сеть а3а4а5 формирует гломерулярную базальную мембрану, базальную мембрану улитки и глаз [7, 8]. Некоторые базальные мембраны содержат небольшое количество цепей а5 и а6 [9]; различные цепи коллагена IV являются сходными по строению, но не идентичными.
Сердечно-сосудистые проявления при синдроме Альпорта
Долгое время считалось, что органами-мишенями при синдроме Альпорта являются только почки, слуховой анализатор и глаза. Однако было обращено внимание на развитие артериальной гипертензии у больных с синдромом Альпорта [10—13]. Частота ее возникновения, по данным многолетних наблюдений за группой пациентов (n=63), составила 0,71 [11]. Это перекликается с нашими собственными результатами: артериальная гипертензия встречалась у 17 из 28 наблюдавшихся нами больных детского возраста с относительной частотой 0,61. По данным литературы, артериальная гипертензия при синдроме Альпорта рассматривается как нефрогенная и хорошо контролируемая антигипертензивной терапией (главным образом, при назначении ингибитора ангио-тензинпревращающего фермента [14, 15]. На фоне артериальной гипертензии было описано развитие вторичной кардиомиопатии [16]. Однако вскоре стало ясно, что спектр выявляемых сердечно-сосудистых нарушений при синдроме Альпорта не ограничивается только артериальной гипертензией.
В 1991 г. впервые было опубликовано сообщение о поражении аорты у взрослых больных с синдромом Альпорта [17]. У одного из двух братьев с Х-сце-пленным вариантом синдрома наблюдалась диссек-ция грудной аорты, приведшая к летальному исходу, у второго — бессимптомно протекавшая дилатация корня аорты, из-за чего оба пациента вначале наблюдались c диагнозом марфаноподобного синдрома.
Развитие патологических изменений стенки аорты и других артерий при синдроме Альпорта описывалось у лиц молодого возраста — до 20 лет [17, 18], что нетипично для больных с поражением аорты вследствие других причин, при которых дилатация и расслоение аорты наблюдаются в возрасте старше 40 лет [19, 20]. Подобный нетипично ранний дебют жизнеугрожающих сердечно-сосудистых нарушений позволил предполагать, что при синдроме Альпорта поражение сосудов может входить в симптомоком-плекс заболевания.
В 1994 г. J. Miner и J. Sanes выявили представленность цепи а5-коллагена IV в сердце. Это дало возможность предполагать, что соединительнотканный каркас сердца может поражаться при синдроме Аль-порта, что является одним из звеньев патогенетического механизма заболевания. С этого момента интерес исследователей обратился к проблеме поражения сердечно-сосудистой системы при данном синдроме.
В немногочисленных публикациях было обращено внимание на причины смерти больных с синдромом Альпорта: помимо ожидаемой хронической почечной недостаточности наблюдались также аневризмы аорты, аортальная недостаточность, аневризмы церебральных сосудов, инсульты, нарушения проводимости сердца и вторичная кардиомиопатия на фоне артериальной гипертензии [16, 21].
В 1998 г. T. Seki и соавт. доказали присутствие at (IV), a2 (IV), a5 (IV), a6 (1У)-цепей коллагена IV в ба-зальной мембране, окружающей клетки гладких мышц органов, а также в срединной части аорты (aortic media).
Причиной выраженного расширения аорты является диссекция — процесс расслоения пластинчатых субъединиц — основных структурных элементов аорты, состоящих из двух эластических пластин (ла-мелей), между которыми могут находиться гладкомы-шечные клетки и экстрацеллюлярный матрикс [22]. Экстрацеллюлярный матрикс состоит из нескольких типов коллагена (в том числе коллагена IV типа), а также из фибриллина, фибронектина, протеоглика-нов и прочих элементов [23]. Генетически детерминированное нарушение строения экстрацеллюлярного матрикса приводит к тому, что ламели пластинчатых субъединиц аорты недостаточно скреплены между собой и могут сдвигаться друг относительно друга. Подобный процесс получил название диссекции сосуда. Он приводит к дилатации, истончению стенки сосуда (аорты и артериальных сосудов) и даже к его разрыву, что нередко ведет к летальному исходу [24, 25].
В настоящее время хорошо изучено поражение экстрацеллюлярного матрикса при синдроме Марфа-на [26]. Причиной заболевания является генетически детерминированный дефект синтеза фибриллина-1, что приводит к хорошо известному синдромоком-плексу, включающему в том числе поражение аорты с диссекцией, дилатацией и образованием аневризм. Нельзя исключить, что при синдроме Альпорта важным патогенетическим механизмом является поражение экстрацеллюлярного матрикса вследствие нарушения синтеза коллагена IV, что может обусловить сходные с синдромом Марфана проявления.
В этой связи представляет интерес сообщение S. Tayel и соавт. (1991), к которому мы уже обращались ранее. У наблюдавшихся ими двух братьев с синдромом Альпорта первый не имел марфаноподобного фенотипа и при этом умер от диссекции аорты, а второй, напротив, имел марфаноподобный фенотип, но дилатация аорты у него была умеренно выражена, протекала субклинически и не сопровождалась развитием жизнеугрожающих состояний. Это наблюдение демонстрирует, что поражения сердечно-сосудистой системы при синдроме Альпорта и синдроме Марфана могут иметь определенные общие черты, возможно, обусловленные общими патогенетически-
ми механизмами формирования сосудистых нарушений, связанных с генетически детерминированным нарушением структуры экстрацеллюлярного матрик-са.
По данным эхокардиографии, у наблюдавшихся нами детей с синдромом Альпорта до 9-летнего возраста размеры корня аорты и фиброзного кольца аортального клапана не превышают нормативных значений (до 95-го перцентиля в зависимости от пола и роста). У более старших детей (10—17 лет) в 57% случаев наблюдается дилатация корня аорты, сопровождаемая дилатацией фиброзного кольца клапана аорты с диастолическим пролабированием створок аортального клапана.
Не у всех больных с синдромом Альпорта выявляются изменения аорты. С одной стороны, диссекция аорты, ее дилатация и аневризмы могут долгое время протекать бессимптомно, поэтому больные не обследуются для их выявления и, возможно, это приводит к гиподиагностике сердечно-сосудистой патологии. С другой стороны, именно поражение аорты определяет внезапные жизнеугрожающие состояния, ведущие к летальному исходу. Однако летальный исход от почечной недостаточности может наблюдаться в молодом возрасте, раньше возникновения жизнеуг-рожающих состояний вследствие вовлечения аорты, что «маскирует» распространенность поражения сердечно-сосудистой системы при синдроме Альпорта.
Исследователи сходятся во мнении, что у больных с синдромом Альпорта нужно проводить специальный сбор анамнеза, направленный на раннее выявление поражения аорты [27, 28]. Главным симптомом, на который следует обратить внимание, является боль в любой области грудной клетке, усугубляющаяся
при волнении и физической нагрузке. Таким больным нужно в обязательном порядке проводить магнитно-резонансную томографию для обнаружения дилатации, диссекции и аневризм аорты и ее ветвей и определения показаний для их оперативного устранения.
Актуальным является вопрос ранней диагностики синдрома Альпорта. С момента постановки диагноза эти дети подлежат обязательному кардиологическому обследованию, поскольку именно больные с синдромом Альпорта имеют риск развития внезапных кар-диогенных жизнеугрожающих состояний, связанных с поражением аорты и артериальных сосудов.
заключение
Поражение аорты и соединительнотканного каркаса сердца при синдроме Альпорта до сих пор остается недостаточно изученным. На сегодняшний момент не вызывает сомнений, что у значительной части больных имеются сосудистые проявления заболевания. Частота встречаемости этих нарушений, возраст дебюта, характер течения, тяжесть появлений, прогноз, подходы к профилактике и лечению требуют дополнительного анализа. Но внимание медицинской общественности к проблеме привлечено. Это доказывает тот факт, что в 2010 г. С. Kashtan и соавт. предложили термин «сосудистый фенотип» больного с синдромом Альпорта, подразумевающий наличие не только почечной патологии, но и сердечно-сосудистых нарушений в виде поражения аорты и артериальных сосудов. По-видимому, этот термин имеет полное право на существование и является патогенетически обоснованным.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kashtan C.E. Collagen IV-Related Nephropathies (Alport Syndrome and Thin Basement Membrane Nephropathy). Am J Kidney Dis 2001; 23: 6: 756—758.
2. Clifford E, Kashtan. C. E, Alfred F. et al. Alport Syndrome: From Bedside to Genome to Bedside. Am J Kidney Dis 1993; 22:5: 627—640.
3. Kashtan C.E. Alport syndrome: an inherited disorder of renal, ocular, and cochlear basement membranes. Medicine 1999; 338—360.
4. Цаликова Ф.Д, Шатохина О.В, Тверская С.М. Роль моле-кулярно-генетического исследования в раннем диагнозе и прогнозе Х-сцепленного синдрома Альпорта Нефрол
h «hm 2001; 1: 33—37. (Calikova F.D., Shatohina O.V., Tverskaja S.M. The role of molecular genetic testing in the early diagnosis and prognosis of X-linked Alport syndrome. Nefrologija i dializ 2001; 1: 33—37.)
5. Hudson B.G. Truggvason K. Alport's syndrome, Goodpasture's syndrome and type IV collagen. N Engl J Med 2003; 25: 2543—2556.
6. Di Lullo G.A., Sweeney S.M., Korkko J. Mapping the ligand-binding sites and disease-associated mutations on the most abundant protein in the human, type I collagen. J Biol Chem 2002; 8: 277: 4223—4231.
7. Kamagata Y, Mattei M.G., Ninomiya Y. Isolation and
sequencing of cDNAs and genomic DNAs encoding the alpha 4 chain of basement membrane collagen type IV and assignment of the gene to the distal long arm of human chromosome 2. J Biol Chem 1992;267: 33: 23753—23758.
8. Mariyama M, Zheng K., Yang-Feng T.L. et. al. Colocalization of the genes for the alpha 3(IV) and alpha 4(IV) chains of type IV collagen to chromosome 2 bands q35-q37. Genomics 1992; 13: 3: 809—813.
9. Miner J.H., Sanes J.R. Collagen IV alpha 3, alpha 4, and alpha 5 chains in rodent basal laminae: sequence, distribution, association with laminins, and developmental switches. J Cell Biol 1994;127:3:879—891.
10. BlondeL, Bernene J.L., Goodman A.D. Familial hypertension. J La State Med Soc 1975; 127: 9: 349—353.
11. Chugh K.S., Sakhuja V., Agarwal A. Hereditary nephritis (Alport's syndrome)-clinical profile and inheritance in 28 kindreds. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 8: 690—695.
12. Cruz-Coke R. The genes of human hypertension. Rev Med Chil 1997; 125:3: 351—357.
13. Finke D, Bilinska W, Kaiuzynski A. et. al. Alport syndrome in 23-year-old woman. Pol Merkur Lekarski 2008; 24: 4: 22—24.
14. Proesmans W., Van Dyck M. Enalapril in children with Alport syndrome. Pediatr Nephrol 2004; 19: 3: 271—275.
15. Webb N.J., Lam C, Shahinfar S. et. al. Efficacy and safety of losartan in children with Alport syndrome--results from a subgroup analysis of a prospective, randomized, placebo-or amlodipine-controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 8: 2521—2526.
16. SasakiN, Joashi U.C., VergaraM. et. al. Postrenal biopsy AVM leading to severe hypertension and dilated cardiomyopathy. Pediatr Nephrol 2009; 24: 12: 2459—2462.
17. Tayel S, Kurczynski T.W., Levine M. Marfanoid children. Etiologic heterogeneity and cardiac findings. Am J Dis Child 1991; 145: 1: 90—93.
18. Vaicys C., Hunt C.D, Heary R.F.Ruptured intracranial
aneurysm in an adolescent with Alport's syndrome--a new expression of type IV collagenopathy: case report. Surg Neurol 2000; 54: 1: 68—72.
19. Sariola H, Viljanen T, Luosto R. Histological pattern and changes in extracellular matrix in aortic dissections. J Clin Pathol 1986; 39: 10: 1074—1081.
20. Januzzi J.L., Isselbacher E.M. International Registry of Aortic Dissection (IRAD). Characterizing the young patient with aortic dissection: results from the International Registry of Aortic Dissection (IRAD). J Am Coll Cardiol 2004; 43: 4: 665—669.
21. Bassareo P.P., Marras A.R., Mercuro G. Ventricular septal defect in a child with Alport syndrome: a case report. BMC Cardiovasc Disord 2010; 5: 10: 48.
22. Wolinsky H, Glagov S. A lamellar unit of aortic medial structure and function in mammals. Circ Res 1967; 20: 99— 111.
23. DingemansK.P., TeelingP., Lagendijk J.H. Extracellular matrix of the human aortic media: an ultrastructural histochemical and immunohistochemical study of the adult aortic media. Anat Rec 2000; 258: 1: 1—14.
24. Pannu H, Avidan N, Tran-Fadulu V. et al. Genetic basis of thoracic aortic aneurysms and dissections: potential relevance to abdominal aortic aneurysms. Ann N Y Acad Sci 2006; 11: 1085: 242—255.
25. Fernandez-Moure J.S., Vykoukal D., Davies M.G. Biology of aortic aneurysms and dissections. Methodist Debakey Cardiovasc J 2011; 7: 3: 2—7.
26. Judge D.P., Dietz H.C. Marfan's syndrome. Lancet 2005; 366: 9501:1965—1976.
27. Earl T.J, Khan L, Hagau D. et al. The spectrum of aortic pathology in alport syndrome: a case report and review of the literature. Am J Kidney Dis 2012; 60: 5: 821—822.
28. Kashtan C.E, Segal Y, Flinter F. et al. Aortic abnormalities in males with Alport syndrome. Nephrol Dial Transplant 2010; 25:11: 3554—3560.
Поступила 18.03.13
