CC BY
97
Научный обзор DOI: 10.24412/2226-0757-2023-12842
Сиалорея как мультидисциплинарная проблема. Обзор возможных причин и терапевтических решений
Д.В. Захаров, Д.Д. Кокарева
Сиалорея является распространенным социально инвалидизирующим симптомом, сопровождающим различные заболевания. Пациенты, страдающие непроизвольным избыточным слюноотделением, имеют низкое качество жизни ввиду развития частых осложнений. В связи с отсутствием стандартов определения и четких диагностических критериев этот симптом зачастую остается без должного внимания. Лечение повышенного слюноотделения остается актуальной и трудно решаемой проблемой, несмотря на наличие различных патогенетических стратегий. Инъекции боту-линического токсина в настоящее время являются наиболее перспективным и безопасным методом лечения сиалореи. Ключевые слова: сиалорея, гиперсаливация, птиализм, ботулотоксин типа А, ботулинотерапия, слюнные железы.
Слюноотделение - естественный процесс, происходящий в ротовой полости. Слюна необходима для обеспечения процессов адекватного пищеварения, поддержания слизистых оболочек ротовой полости в увлажненном состоянии, способствует правильной артикуляции и поддержанию коммуникативной функции человека.
Суточная секреция слюны в норме варьирует в пределах 800-1500 мл (в среднем 1000 мл), но в ряде случаев объем продуцируемой слюны может быть увеличен, такое состояние называется гиперсаливация [1, 2]. Гиперсаливация - это патологический процесс, характеризующийся образованием избыточного количества слюны вследствие увеличения активности слюнных желез. Нередко в публикациях понятия "гиперсаливация" и "сиалорея" используются как синонимичные [3, 4], однако более правильным, на наш взгляд, является определение сиалореи как изнурительного симптома, представляющего собой избыточное выделение слюны и последующее непроизвольное ее истечение за пределы полости рта. Причем избыток слюны в ротовой полости может быть обусловлен как ее чрезмерной продукцией - гиперсаливацией, так и нарушением глотания. По этому принципу ряд авторов выделяют истинную сиалорею, при которой наблюдается реальное увеличение продукции/секреции слюны, и ложную, при которой не происходит изменений в продукции/секреции слюны, но возникает неспособность ее проглатывать [5]. Сиало-рея делится на переднюю, с непроизвольным вытеканием
Отделение интегративной терапии больных нейро-психиатрического профиля ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева" Минздрава России, Санкт-Петербург.
Денис Валерьевич Захаров - докт. мед. наук, зав. отделением.
Дарья Дмитриевна Кокарева - врач-невролог. Контактная информация: Захаров Денис Валерьевич, zaharov_dv@mail.ru
слюны через нижнюю губу, и заднюю, с затеканием слюны с языка в глотку. Независимо от причины слюнотечение представляет собой проблему, приводящую к клиническим и функциональным осложнениям, таким как нарушение социального функционирования (смущение и изоляция), повреждение кожи и слизистой ротовой полости, неприятный запах, инфекция, аспирация и т.д. [6].
Истинная сиалорея, т.е. связанная с избыточной секрецией слюны, довольно часто встречается в повседневной практике врача. В современных источниках литературы выделяют 3 основные группы причин, вызывающих гиперсаливацию, - физиологические, местные, системные [7].
Физиологические причины, присутствующие у здоровых людей, чаще всего не требуют медицинской коррекции и нивелируются самостоятельно. Они включают в себя прежде всего детский возраст до 36 мес, а также I триместр беременности [8]. Птиализм беременных - это заболевание неизвестного происхождения, определяемое как чрезмерное слюнообразование у женщин на ранних сроках гестации [9]. Симптомы включают большое количество слюны (до 2 л/сут), опухшие слюнные железы, бессонницу, значительный эмоциональный стресс и социальные трудности. Обычно птиализм проходит во II триместре беременности, однако в некоторых случаях он может сохраняться на протяжении всего периода вынашивания плода. Патофизиология этого состояния остается неизвестной, хотя предполагается, что могут быть задействованы р-хорионический гонадотропин человека и высокие уровни эстрогенов. Согласно современным данным литературы, птиализм беременных не считается "серьезным" состоянием, требующим лечения [10].
Местные причины, приводящие к развитию этого патологического состояния, чаще всего обусловлены воспалительными заболеваниями и анатомическими особенностями ротовой полости. Такие заболевания, как стоматит, гингивит, пародонтит, могут стать причиной гиперсаливации, являющейся защитной реакцией организма и позво-
ляющей своевременно удалять из полости рта возбудителей инфекции, их токсины и продукты распада тканей [11]. Выраженное слюноотделение в этом случае развивается в ответ на механическое раздражение нервных окончаний ротовой полости. Наличие зубных протезов, ортодонтиче-ских конструкций также может усиливать секрецию слюны, особенно если в процессе их установки были допущены неточности. Гиперсаливация нередко становится причиной развития хейлита (изолированный воспалительный процесс в области слизистой оболочки, кожи и красной каймы губ [12]), а постоянное использование средств личной гигиены может дополнительно усугублять мацерацию кожи и слизистой ротовой полости, что, в свою очередь, приводит к поддержанию патологической гиперсекреции слюны. К местным причинам также можно отнести желудочно-пищеводный рефлюкс, когда забрасываемое кислое содержимое желудка рефлекторно увеличивает количество вырабатываемой слюны. Постоянно открытый рот из-за наличия патологии со стороны ЛОР-органов, а также хирургические дефекты, возникающие после обширных операций на голове и шее, дополнительно могут приводить к повышенному слюнотечению [4].
Системные причины включают в себя различные воздействия на слюнные железы, приводящие к их избыточному функционированию. Слюнные железы имеют двойную симпатическую (норадренергическую) и парасимпатическую (холинергическую) иннервацию, и различные агенты или патологические процессы могут воздействовать как непосредственно на клетки железы, так и на их иннервацию [13]. Причем иннервация может быть затронута на разных уровнях - периферические вегетативные нервы, ганглии или центральная нервная система (ЦНС). Кроме того, некоторые вещества могут оказывать косвенное влияние на слюноотделение, изменяя приток крови к слюнным железам [13]. Системные причины гиперсаливации включают в себя воздействие токсинов и инфекционных процессов, заболевания нервной системы, а также побочные эффекты некоторых лекарственных средств [4].
Последняя этиологическая группа представляет наибольший интерес и вместе с тем имеет недостаточную освещенность в современной литературе. Влияние лекарственных препаратов на вегетативный контроль слюноотделения опосредовано их множественным действием на нейрорецепторы и синаптические механизмы. Так, к гиперсаливации приводит чрезмерная стимуляция мускари-новых холинорецепторов и дофаминовых D2-рецепторов, блокада а2-адренорецепторов и истощение норадреналина в ЦНС [13, 14]. Традиционно к лекарствам, способным вызывать гиперсаливацию, относят нейролептики. Несмотря на то что типичные нейролептики (I поколения), такие как галоперидол и т.д., являются более сильными индукторами экстрапирамидных двигательных расстройств, данные литературы свидетельствуют о связи именно атипичных
антипсихотиков, таких, например, как клозапин, риспери-дон и оланзапин, с повышенным выделением слюны [15]. Так, клозапин, являясь представителем класса атипичных нейролептиков, вызывает слюнотечение из-за его агони-стического действия на железистые мускариновые рецепторы (М3 и М4), что приводит к увеличению секреции слюны через механизмы парасимпатической нервной системы, а также из-за его антагонизма с а2-адренергическими рецепторами симпатической нервной системы [16]. В ряде работ клозапин снискал себе славу одного из наиболее неблагоприятных антипсихотиков в отношении развития данного симптома. Распространенность слюнотечения среди пациентов, принимающих клозапин, оценивается в 30-80% [17]. Сиалорея часто возникает вскоре после начала терапии и является наиболее выраженной во время сна, приводя среди прочего к дерматологическим проблемам. В нескольких описаниях клинических случаев отмечено, что это состояние приводило к серьезным осложнениям, включая инсомнию, паротит и аспирационную пневмонию [18].
Помимо антипсихотиков к провокаторам гиперсаливации также относят соли лития и препараты дигидроксифе-нилаланина ^-дофа), анксиолитики (алпразолам, буспи-рон), антиконвульсанты (ламотриджин), антидепрессанты (венлафаксин), снотворные (залеплон), ингибиторы аце-тилхолинэстеразы (ривастигмин), сердечные гликозиды (дигоксин), гипотензивные средства (нифедипин), анти-аритмики (амиодарон), вазодилататоры (пентоксифиллин), муколитики (амброксол), антибиотики (гентамицин, кана-мицин) и др. [19]. Вместе с тем слюнотечение при применении этих классов препаратов редко считается клинической проблемой, требующей дополнительных вмешательств [20].
Помимо лекарственно-индуцированной гиперсаливации к системным причинам относится воздействие токсинов (пары ртути, пестициды, змеиный яд, грибы) [21-24]. Следует упомянуть, что сиалорея является отличительной чертой действия некоторых токсинов, таких как фосфорор-ганические инсектициды и родственные нервно-паралитические агенты, которые необратимо блокируют фермент ацетилхолинэстеразу, вызывая таким образом признаки и симптомы чрезмерной стимуляции мускариновых и никотиновых рецепторов. Нейротоксичные алкалоиды с прохо-линергическим действием, содержащиеся в грибах, такие как мускарин, могут вызывать слюнотечение при острой интоксикации. Отравление ртутью, таллием, марганцем и мышьяком также может вызывать клиническую картину сиалореи [11].
В качестве инфекционной этиологии сиалореи в литературе чаще всего описывается птиализм при бешенстве. Известно, что после того, как вирус распространился из периферических нервов в ЦНС, он вновь "возвращается" в периферическую нервную систему, поражая преимущественно области с высокой иннервацией, в частности слюнные железы [25]. Патогномоничными признаками раз-
гара болезни наряду со слюнотечением являются невозможность пить воду (гидрофобия), аэрофобия, развитие приступов психомоторного возбуждения, бред и галлюцинации [26, 27].
К системным причинам гиперсаливации и последующей сиалореи также относятся заболевания ЦНС, связанные прежде всего с усилением холинергических влияний на процессы слюноотделения [28]. Установлено, что усиление холинергических влияний нередко обусловлено локальной патологией бульбарных структур, которая может носить как первичный, так и вторичный характер. Гиперсаливация возникает при синдроме паркинсонизма различной этиологии, особенно при атеросклеротическом и постэнцефалическом вариантах, характеризующихся множественными очаговыми поражениями глубоких структур и ствола мозга, дистрофией нейронов, пролиферацией глии, когда, по всей вероятности, возникают усиление холинер-гических нервных влияний на слюнные железы, интенсификация кровообращения в них и активация секреторной функции [29]. У некоторых больных на фоне нарушения мозгового кровообращения также отмечается выраженная гиперсаливация, обусловленная, как полагают, высвобождением ядер секреторных слюноотделительных нервов из-под тормозящего влияния коры головного мозга [30, 31].
Секреция слюны может быть вызвана или заторможена нервными сигналами, идущими в слюноотделительные ядра из более высоких отделов ЦНС. Центр голода головного мозга, который частично управляет этими эффектами, расположен ближе к парасимпатическим центрам переднего гипоталамуса. Функции центра голода в большей степени зависят от сигналов из вкусовой и обонятельной областей коры полушарий большого мозга или миндалевидного тела [1]. Парасимпатическая эфферентация осуществляется через 2 пути. Языкоглоточный нерв иннер-вирует ушные ганглии и затем околоушную железу через аурикулотемпоральный нерв. Лицевой нерв через барабанную струну иннервирует подчелюстные ганглии и затем через язычный нерв обеспечивает функционирование подчелюстных и подъязычных желез [32]. Симпатическая стимуляция также может усиливать саливацию, но в значительно меньшей степени, чем парасимпатическая. Симпатические нервы берут начало в верхнем шейном ганглии и идут вдоль стенок кровеносных сосудов в слюнные железы. Таким образом, поражение одной или нескольких указанных структур, обусловленное первичным или вторичным патологическим процессом, может приводить к гиперсекреции слюны [32].
Ложная гиперсаливация возникает при процессах дис-координации механизмов контроля перемещения слюны, когда глотание затруднено либо нарушена работа лицевых мышц. При этом виде сиалореи не происходит изменений в продукции/секреции слюны, но возникает неспособность ее проглатывать [5]. Традиционно к причинам этого вида
сиалореи относят детский церебральный паралич (ДЦП), тяжелую миастению, нейродегенеративные заболевания, включая болезнь Паркинсона (БП), мультисистемную атрофию, прогрессирующий надъядерный паралич, деменцию с тельцами Леви и кортикобазальную дегенерацию, болезнь двигательного нейрона, цереброваскулярную патологию с псевдобульбарным/бульбарным параличом и т.д. Основой для развития сиалореи при этих заболеваниях служит прежде всего нарушение акта глотания.
Вместе с тем следует отметить, что даже при таких классических нейродегенеративных заболеваниях, как БП, обсуждается сочетание обеих причин развития сиалореи -гиперсаливации и проблем глотания слюны. Для подтверждения гипотезы об истинном механизме сиалореи использовалась сцинтиграфия с изомером изотопа технеция-99 для измерения активности и скорости слюноотделения околоушных желез у больных БП со слюнотечением и лиц группы контроля. По полученным результатам, секреция слюнных желез у пациентов с БП и сиалореей и у лиц группы контроля была одинаковой. Однако скорость экскреции слюны в ответ на дискретный раздражитель у пациентов с БП и сиалореей была значительно выше, чем у условно здоровых добровольцев [33]. Помимо этого было установлено, что у больных с гиперкинетическими формами ДЦП сиало-рея также может быть связана с гиперсекрецией слюны, а не только с гиперкинетическими движениями оральной мускулатуры [34].
Справедливости ради надо отметить, что при классических причинах гиперсаливации также встречаются смешанные варианты развития сиалореи. Так, нейролептики индуцируют развитие клинической брадикинезии, включая мышцы глотки, которая, в свою очередь, приводит к низкой скорости глотания. Еще одним механизмом, препятствующим глотанию повышенного количества слюны, является чрезмерная седация как побочный эффект многих нейролептиков, транквилизаторов или снотворных [15].
Гиперсаливация, как правило, является безобидным побочным эффектом, но может беспокоить пациента. Вместе с тем интенсивное слюноотделение может нарушать сон, некоторые пациенты описывают ощущение удушья и даже аспирацию избытка слюны во время ночного сна [19]. Независимо от причины возникновения повышенное слюнотечение существенно снижает качество жизни как самих больных, так и ухаживающих за ними лиц [35]. Поэтому важно своевременно оценить тяжесть симптомов и их влияние на жизнь этой категории пациентов. Так, сиалорея (гиперсаливация) может стать причиной дополнительного дискомфорта и способствовать развитию осложнений, таких как поперхивание, вплоть до развития аспирационной пневмонии, водно-электролитные нарушения, связанные с обезвоживанием, затруднение приема пищи, возрастание частоты инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей (риниты, гаймориты) и ротовой полости (стоматиты,
гингивиты), инфицирование кожных покровов и развитие дерматита в области рта, усугубление дизартрии и дис-фагии, возникновение неприятного запаха изо рта, а также ряда психологических проблем, таких как социальная изоляция, снижение самооценки, развитие депрессии [15, 36-41]. Перечисленные осложнения приносят выраженный дискомфорт самим пациентам и, неоспоримо, повышают нагрузку на лиц, осуществляющих уход за ними.
В настоящее время лечение сиалореи остается актуальной и трудно решаемой проблемой, несмотря на успехи различных терапевтических вмешательств, направленных на снижение продукции слюны. Адекватный процесс утилизации слюны из ротовой полости зависит от множества факторов, таких как когнитивные способности, нормальное глотание, плотное смыкание губ, способность держать голову в вертикальном положении, отсутствие стоматологических проблем. Успех в лечении этого патологического состояния может быть достигнут только при междисциплинарном командном подходе с привлечением невролога, логопеда, эрготерапевта, стоматолога, ортодонта, отоларинголога, педиатра и др. [7].
При нарушениях глотания традиционно используются общие рекомендации: улучшение положения пациента (например, улучшение осанки и положения головы), корректировка диеты, когнитивно-поведенческая терапия, прием пищи в период "включения" при БП, а также лечебная физкультура, которая является базовым вмешательством при дисфагии [42]. Выполнение специальных упражнений вызывает функциональную реорганизацию интактной моторной коры [43]. Однако наряду с доказанной эффективностью в проведенных исследованиях подчеркивается значимость работы с пациентами квалифицированных инструкторов [44, 45]. Использование физиотерапевтических подходов с различными видами небной и язычной стимуляции также продемонстрировало эффективность в проведенных исследованиях [46, 47].
Медикаментозное лечение гиперсаливации направлено прежде всего на подавление секреции слюны с помощью антихолинергических средств, таких как атропин, скопола-мин и гликопирролат [48-53]. Вместе с тем использование указанных препаратов сопровождается неблагоприятными побочными эффектами, обусловленными системным антихолинергическим действием, которые существенно затрудняют их применение, особенно у детей и пациентов старшей возрастной группы [54]. Так, в исследованиях с использованием гликопирролата была продемонстрирована 70-90% его эффективность, однако 30-35% пациентов прекратили лечение из-за чрезмерной сухости во рту, задержки мочи, снижения потоотделения, гиперемии кожи, раздражительности и изменения поведения [55]. Эти препараты противопоказаны больным с глаукомой, обструктивной уропатией, нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта и миастенией. Даже применение
трансдермальной терапевтической системы, содержащей скополамин, в виде пластыря за ухом было ограничено по причине развития таких побочных эффектов, как задержка мочи и нечеткость зрения [4].
В качестве радикальных методов лечения сиалореи применяются хирургические вмешательства на слюнных железах с перемещением поднижнечелюстного протока и перевязкой протоков слюнных желез. Согласно данным опубликованных исследований, такие вмешательства эффективны, однако также не лишены недостатков [56, 57]. Помимо возможных общих хирургических нежелательных явлений описано увеличение риска аспирации при перемещении протоков слюнных желез непосредственно в глотку или развитие ксеростомии (выраженная сухость рта) при перевязке протоков [58-62]. Также описана эффективность внешней лучевой терапии при слюнотечении, обусловленном различными неврологическими заболеваниями, при безуспешном применении других методов лечения [63-70]. Тем не менее сообщается и о потенциальных побочных эффектах, в том числе о канцерогенезе [71].
В настоящее время наиболее перспективным методом лечения сиалореи являются инъекции ботулинического токсина типа А. При внутрижелезистой инъекции ботулотокси-на в большие слюнные железы возникает пресинаптическая блокада высвобождения ацетилхолина в парасимпатических (и симпатических холинергических) ганглиях с последующим прекращением нейрогенной стимуляции секреции слюны [72]. Успешное применение ботулотоксина описано еще в конце ХХ века [73-75]. Подобно блокаде нервно-мышечного синапса, эффект длится 3-6 мес и восстанавливается посредством реиннервации [72].
Исследования были проведены в популяциях пациентов с синдромами паркинсонизма, боковым амиотрофиче-ским склерозом, ДЦП, опухолями головы/шеи и оторино-ларингологическими опухолями, трахеальными канюлями и искусственным дыханием, дисфагией различной этиологии и гиперсаливацией, индуцированной лекарствами [76-82]. Отмечены изменения, происходящие на железистом уровне после начала лечения ботулотоксином, которые выражались структурными (уменьшение поднижнече-люстной железы) и биохимическими (более высокое содержание муцина, амилазы и белка) эффектами, что в последующем уменьшало выраженность слюнотечения [83].
Доказательства эффективности ботулотоксина были получены почти во всех исследованиях путем количественного измерения выработки слюны, при этом в основном определялась точная масса стандартных ватных дисков, используемых в стоматологии, которые впитывают вновь выделяемую слюну в течение установленного срока. Проведенный анализ субъективных ощущений и, как следствие, показателей качества жизни пациентов свидетельствовал о высокой эффективности метода наряду с высо-
кой безопасностью, что подтверждалось наблюдениями родственников или опекунов пациентов [84-93].
Самым крупным на сегодняшний день является международное многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование SIAXI, в котором изучалась эффективность и безопасность ботулинического токсина типа А (инкоботулотокси-на А) у 184 пациентов с хронической сиалореей вследствие различной патологии [94]. Препарат в общей дозе 75 или 100 ЕД либо плацебо в рамках одного цикла терапии вводился в форме 4 инъекций в околоушную и подчелюстную слюнные железы с обеих сторон. Через 4 нед по окончании исследования отмечалось снижение средней интенсивности нестимулированного слюноотделения и улучшение по шкале общего впечатления со значимыми различиями между группой плацебо и группой лечения инкоботулоток-сином А в дозе 100 ЕД. Устойчивый эффект наблюдался в течение 16 нед после инъекции. Профиль безопасности препарата не отличался от такового в группе плацебо, а наиболее частыми нежелательными явлениями были сухость во рту и дисфагия. По итогам проведенных исследований инкоботулотоксин А получил одобрение FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США), а в 2021 г был зарегистрирован с показанием "сиалорея взрослых" в Российской Федерации. Рекомендуемая лечебная доза составляет 100 ЕД, по 30 ЕД в каждую околоушную железу и по 20 ЕД в каждую поднижнечелюстную железу; повторение инъекций может быть предпринято через 16 нед. Для минимизации возможных осложнений инъекцию рекомендовано выполнять под ультразвуковым контролем.
В заключение следует отметить, что вне зависимости от причин развития сиалореи и заболеваний, симптомом которых она является, сам факт избыточного непроизвольного слюнотечения отрицательно влияет на функциональное состояние, социальные и психологические аспекты жизни пациентов. Лечение гиперсаливации остается трудной задачей по настоящее время [40], а инъекции ботулиническо-го токсина - инкоботулотоксина А, одобренного в мире и Российской Федерации для лечения сиалореи на основании результатов ряда качественных клинических исследований, - являются эффективным и безопасным средством коррекции этого патологического состояния у пациентов с различной патологией.
Список литературы
1. Гайтон А.К., Холл Дж.Э. Медицинская физиология по Гайтону и Холлу. Пер. с англ. под ред. Кобрина В.И., Галагудзы М.М., Умрюхина А.Е. 2-е изд., испр. и доп. М.: Логосфера; 2018: 923-5.
2. Jost WH, Bäumer T, Laskawi R, Slawek J, Spittau B, Steffen A, Win-terholler M, Bavikatte G. Therapy of sialorrhea with botulinum neurotoxin. Neurology & Therapy 2019 Dec;8(2):273-88.
3. Newman Dorland WA. Dorland's illustrated medical dictionary. Philadelphia, PA: Saunders; 2019. 2144 p.
4. Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, Handler SD. Sialorrhea: a management challenge. American Family Physician 2004 Jun;69(11):2628-34.
5. Scully C, Felix DH. Oral medicine - update for the dental practitioner: dry mouth and disorders of salivation. British Dental Journal 2005 Oct;199(7):423-7.
6. Scully C, Limeres J, Gleeson M, Tomas I, Diz P. Drooling. Journal of Oral Pathology and Medicine 2009 Apr;38(4):321-7.
7. Sialorrhea: a guide to etiology, assessment, and management. In: Salivary glands - new approaches in diagnostics and treatment. Guven? IA, editor. IntechOpen 2019.
8. Thaxter Nesbeth KA, Samuels LA, Nicholson Daley C, Gossell-Wil-liams M, Nesbeth DA. Ptyalism in pregnancy - a review of epidemiology and practices. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology 2016 Mar;198:47-9.
9. Suzuki S, Igarashi M, Yamashita E, Satomi M. Ptyalism grav-idarum. North American Journal of Medicine and Science 2009 Nov;1(6):303-4.
10. De Braga V, Dahdouh EM, Balayla J. Successful treatment of ptyalism gravidarum with clonidine hydrochloride: a case report. Case Reports in Women's Health 2022 Apr;34:e00409.
11. Miranda-Rius J, Brunet-Llobet L, Lahor-Soler E, Farre M. Salivary secretory disorders, inducing drugs, and clinical management. International Journal of Medical Sciences 2015 Sep;12(10):811-24.
12. Волкова М.Н., Чернявский Ю.П., Сахарук Н.А., Еленская Ю.Р. Заболевания слизистой оболочки рта. Учебно-методическое пособие. Витебск: ВГМУ; 2016. 236 с.
13. Szabadi E, Tavernor S. Hypo- and hypersalivation induced by psychoactive drugs. CNS Drugs 1999 Jun;11(6):449-66.
14. Михайлов В.А., Захаров Д.В., Хубларова Л.А. Стратификация риска развития поздних лекарственно-индуцированных осложнений. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева 2017;4:111-4.
15. Freudenreich O. Drug-induced sialorrhea. Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998) 2005 Jun;41(6):411-8.
16. Szabadi E. Clozapine-induced hypersalivation. The British Journal of Psychiatry 1997 Jul;171:89.
17. Bird AM, Smith TL, Walton AE. Current treatment strategies for clo-zapine-induced sialorrhea. The Annals of Pharmacotherapy 2011 May;45(5):667-75.
18. Man WH, Wilting I, Souverein P, Meyboom R, Egberts T, Heer-dink ER. Reporting patterns of sialorrhea comparing users of clozapine to users of other antipsychotics: a disproportionality analysis using VigiBase. Journal of Clinical Psychopharmacology 2020 May-Jun;40(3):283-6.
19. Vinayak V, Annigeri RG, Patel HA, Mittal S. Adverse affects of drugs on saliva and salivary glands. Journal of Orofacial Sciences 2013 Jan;5(1):15-20.
20. Steele LS, Glazier RH. Is donezepil effective for treating Alzheimer's disease? Canadian Family Physician 1999 Apr;45:917-9.
21. Kales SN, Christiani DC. Acute chemical emergencies. The New England Journal of Medicine 2004 Feb;350(8):800-8.
22. Brown JS Jr. Environmental and chemical toxins and psychiatric illness. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2002. 320 p.
23. Clarkson TW, Magos L, Myers GJ. The toxicology of mercury - current exposures and clinical manifestations. The New England Journal of Medicine 2003 Oct;349(18):1731-7.
24. Solis MT, Yuen E, Cortez PS, Goebel PJ. Family poisoned by mercury vapor inhalation. The American Journal of Emergency Medicine 2000 Sep;18(5):599-602.
25. Koury R, Warrington SJ. Rabies. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island. 2022 Jan. Last update: 2022 Oct 31. Available from: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448076/ Accessed 2023 Apr 11.
26. Nicholson KG. Human rabies. In: Handbook of neurovirology. McKendall RR, Stroop WG, editors. New York, NY: Marcel Dekker; 1994: 463-80.
27. Климова Е.А., Ющук Н.Д. Бешенство. Инфекционные болезни. Национальное руководство. М.: Гэотар-Медиа; 2009: 888-96.
28. Патологическая физиология. Учебник. Под общ. ред. Морри-сона В.В., Чесноковой Н.П. 4-е изд. Саратов: Издательство Саратовского государственного медицинского университета; 2009. 679 с.
29. Залялова З.А. Гиперсаливация при болезни Паркинсона: причины и возможности лечения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски 2015;115(10-2):71-7.
30. Melvin JE, Yule D, Shuttleworth T, Begenisich T. Regulation of fluid and electrolyte secretion in salivary gland acinar cells. Annual Review of Physiology 2005;67:445-69.
31. Mechanisms of salivary secretion. In: Saliva and oral health. Smith PM. Edgar M, Dawes C, O'Mullane D, editors. 4th ed. London: Stephen Hancocks; 2012: 17-36.
32. Boyce HW, Bakheet MR. Sialorrhea: a review of a vexing, often unrecognized sign of oropharyngeal and esophageal disease. Journal of Clinical Gastroenterology 2005 Feb;39(2):89-97.
33. Nicaretta DH, de Rosso AL, Maliska C, Costa MM. Scintigraph-ic analysis of the parotid glands in patients with sialorrhea and Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders 2008;14(4):338-41.
34. Erasmus C E, Van Hulst K, Rotteveel LJ, Jongerius PH, Van Den Hoo-gen FJ, Roeleveld N, Rotteveel JJ. Drooling in cerebral palsy: hy-persalivation or dysfunctional oral motor control? Developmental Medicine & Child Neurology 2009 Jun;51(6):454-9.
35. Barbero P, Busso M, Artusi CA, De Mercanti S, Tinivella M, Veltri A, Durelli L, Clerico M. Ultrasound-guided botulinum toxin-A injections: a method of treating sialorrhea. Journal of Visualized Experiments 2016 Nov;117:54606.
36. Taib BG, Williams SP, Sood S, Ung K, Nixon PP, Sharma R. Treatment of sialorrhea with repeated ultrasound-guided injections of botulinum toxin A into the parotid and submandibular glands. The British Journal of Oral & Maxillofacial Surgery 2019 Jun;57(5):442-8.
37. Abboud WA, Nadel S, Hassin-Baer S, Arad A, Dobriyan A, Yaha-lom R. Ultrasound-guided botulinum toxin injections into the salivary glands for the treatment of drooling. The Israel Medical Association Journal 2019 Feb;21(2):116-9.
38. Meningaud JP, Pitak-Arnnop P, Chikhani L, Bertrand JC. Drooling of saliva: a review of the etiology and management options. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontics 2006 Jan;101(1):48-57.
39. Nunn JH. Drooling: review of the literature and proposals for management. Journal of Oral Rehabilitation 2000 Sep;27(9):735-43.
40. Morgante F, Bavikatte G, Anwar F, Mohamed B. The burden of sialorrhoea in chronic neurological conditions: current treatment options and the role of incobotulinumtoxinA (Xeomin®). Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2019 Nov;12:1756286419888601.
41. Isaacson SH, Ondo W, Jackson CE, Trosch RM, Molho E, Pagan F, Lew M, Dashtipour K, Clinch T, Espay AJ; MYSTICOL Study Group. Safety and efficacy of rimabotulinumtoxinB for treatment of sialorrhea in adults: a randomized clinical trial. JAMA Neurology 2020 Apr;77(4):461-9.
42. Bartolome G. Grundlagen der funktionellen Dysphagietherapie (FDT). In: Bartolome G, Schröter-Morasch H, editors. Schluckstörungen - Diagnostik und Rehabilitation. Munich; Jena: Urban & Fischer; 2010: 245-370.
43. Prosiegel M, Bartolome G, Biniek R, Fheodoroff K, Schlaegel W, Schröter-Morasch H, Saltuari U. Rehabilitation neurogener Dysphagien. In: Diener HC, editor. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Stuttgart: Thieme; 2008: 908-19.
44. Hinchey JA, Shephard T, Furie K, Smith D, Wang D, Tonn S; Stroke Practice Improvement Network Investigators. Formal dys-phagia screening protocols prevent pneumonia. Stroke 2005 Sep;36(9):1972-6.
45. Carnaby G, Hankey GJ, Pizzi J. Behavioural intervention for dys-phagia in acute stroke: a randomised controlled trial. The Lancet. Neurology 2006 Jan;5(1):31-7.
46. Hussein I, Kershaw AE, Tahmassebi JF, Fayle SA. The management of drooling in children and patients with mental and physical dis-
abilities: a literature review. International Journal of Paediatric Dentistry 1998 Mar;8(1):3-11.
47. Limbrock GJ, Hoyer H, Scheying H. Drooling, chewing and swallowing dysfunctions in children with cerebral palsy: treatment according to Castillo-Morales. ASDC Journal of Dentistry for Children 1990 Nov-Dec;57(6):445-51.
48. De Simone GG, Eisenchlas JH, Junin M, Pereyra F, Brizuela R. Atropine drops for drooling: a randomized controlled trial. Palliative Medicine 2006 0ct;20(7):665-71.
49. Hyson HC, Johnson AM, Jog MS. Sublingual atropine for sialorrhea secondary to parkinsonism: a pilot study. Movement Disorders 2002 Nov;17(6):1318-20.
50. Matos Santana TE, Capurso NA, Ranganathan M, Yoon G. Sublingual atropine in the treatment of clozapine-induced sialorrhea. Schizophrenia Research 2017 Apr;182:144-5.
51. Fischbacher L, Schröter-Morasch H. Medikamentöse Speichelreduktion bei Neurogener Dysphagie. In: Gross M, Kruse E, editors. Aktuelle phoniatrische-pädaudiologische Aspekte 2003/2004 Band 11. Niebüll: Medicombooks.de. im Verlag Videel.
52. Man WH, Colen-de Koning JC, Schulte PF, Cahn W, van Haelst IM, Doodeman HJ, Egberts TC, Heerdink ER, Wilting I. The effect of glycopyrrolate on nocturnal sialorrhea in patients using clozapine: a randomized, crossover, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Clinical Psychopharmacology 2017 Apr;37(2):155-61.
53. Lee ZI, Yu KJ, Lee DH, Hong SK, Woo SB, Kim JM, Park D. The effect of nebulized glycopyrrolate on posterior drooling in patients with brain injury: two cases of different brain lesions. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation 2017 Aug;96(8):e155-8.
54. Fairhurst CB, Cockerill H. Management of drooling in children. Archive of Disease in Childhood. Education and Practice Edition 2011 Feb;96(1):25-30.
55. Mier RJ, Bachrach SJ, Lakin RC, Barker T, Childs J, Moran M. Treatment of sialorrhea with glycopyrrolate: a double-blind, dose-ranging study. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 2000 Dec;154(12):1214-8.
56. Crysdale WS, White A. Submandibular duct relocation for drooling: a 10-year experience with 194 patients. Otolaryngology - Head and Neck Surgery 1989 Jul;101(1):87-92.
57. Kok SE, van der Burg JJ, van Hulst K, Erasmus CE, van den Hoo-gen FJ. The impact of submandibular duct relocation on drooling and the well-being of children with neurodevelopmental disabilities. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 2016 Sep;88:173-8.
58. Feussner H, Schröter-Morasch H. Chirurgische Interventionen bei Schluckstörungen. In: Schluckstörungen - Diagnostik und Rehabilitation. Bartolome G, Schröter-Morasch H, editors. 5th ed. Munich: Elsevier; 2014.
59. Lawson G, Remacle M. Endoscopic cricopharyngeal myotomy: indications and technique. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery 2006 Dec;14(6):437-41.
60. Martin TJ, Conley SF. Long-term efficacy of intra-oral surgery for sialorrhea. Otolaryngology - Head and Neck Surgery 2007 Jul;137(1):54-8.
61. Reed J, Mans CK, Brietzke SE. Surgical management of drooling: a meta-analysis. Archives of Otolaryngology, Head and Neck Surgery 2009 Sep;135(9):924-31.
62. Noonan K, Prunty S, Ha JF, Vijayasekaran S. Surgical management of chronic salivary aspiration. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 2014 Dec;78(12):2079-82.
63. Seegenschmiedt MH, Makoski HB, Trott KR, Brady LW. Sialorrhea/ hypersalivation. In: Radiotherapy for non-malignant disorders. Seegenschmiedt MH, Makoski HB, Trott KR, Brady LW, editors. Berlin: Springer; 2008: 573-9.
64. Andersen PM, Grönberg H, Franzen L, Funegard U. External radiation of the parotid glands significantly reduces drooling in patients with motor neuron disease with bulbar paresis. Journal of the Neurological Sciences 2001 Oct;191(1-2):111-4.
65. Borg M, Hirst F. The role of radiation therapy in the management of sialorrhea. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1998 Jul;41(5):1113-9.
66. Neppelberg E, Haugen DF, Thorsen L, Tysnes OB. Radiotherapy reduces sialorrhea in amyotrophic lateral sclerosis. European Journal of Neurology 2007 Dec;14(12):1373-7.
67. Postma AG, Heesters M, van Laar T. Radiotherapy to the salivary glands as treatment of sialorrhea in patients with parkinsonism. Movement Disorders 2007 Dec;22(12):2430-5.
68. Assouline A, Levy A, Abdelnour-Mallet M, Gonzalez-Bermejo J, Lenglet T, Le Forestier N, Salachas F, Bruneteau G, Meininger V, Delanian S, Pradat PF. Radiation therapy for hypersalivation: a prospective study in 50 amyotrophic lateral sclerosis patients. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2014 Mar;88(3):589-95.
69. Hawkey NM, Zaorsky NG, Galloway TJ. The role of radiation therapy in the management of sialorrhea: a systematic review. The Laryngoscope 2016 Jan;126(1):80-5.
70. Christiansen H, Wolff HA, Knauth J, Hille A, Vorwerk H, Engelke C, Rödel R, Laskawi R. [Radiotherapy: an option for refractory salivary fistulas.] HNO 2009 Dec;57(12):1325-8.
71. Weikamp JG, Schinagl DA, Verstappen CC, Schelhaas HJ, de Swart BJ, Kalf JG. Botulinum toxin-A injections vs. radiotherapy for drooling in ALS. Acta Neurologica Scandinavica 2016 Sep;134(3):224-31.
72. Xu H, Shan XF, Cong X, Yang NY Wu LL, Yu GY, Zhang Y, Cai ZG. Pre- and post-synaptic effects of botulinum toxin A on submandibular glands. Journal of Dental Research 2015 0ct;94(10):1454-62.
73. Bushara KO. Sialorrhea in amyotrophic lateral sclerosis: a hypothesis of a new treatment - botulinum toxin A injections of the parotid glands. Medical Hypotheses 1997 Apr;48(4):337-9.
74. Bhatia KP, Münchau A, Brown P. Botulinum toxin is a useful treatment in excessive drooling in saliva. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1999 Nov;67(5):697.
75. Jost WH. Treatment of drooling in Parkinson's disease with botulinum toxin. Movement Disorders 1999 Nov;14(6):1057.
76. Verma R, Anand KS. Botulinum toxin: a novel therapy for clo-zapine-induced sialorrhoea. Psychopharmacology 2018 Jan;235(1):369-71.
77. Mancini F, Zangaglia R, Cristina S, Sommaruga MG, Martignoni E, Nappi G, Pacchetti C. Double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment of drooling in parkinsonism. Movement Disorders 2003 Jun;18(6):685-8.
78. Martínez-Poles J, Nedkova-Hristova V, Escribano-Paredes JB, García-Madrona S, Natera-Villalba E, Estévez-Fraga C, López-Sendón Moreno JL, Avilés-Olmos I, Sánchez Díaz G, Martínez Castrillo JC, Alonso-Canovas A. Incobotulinumtoxin A for sialorrhea in neurological disorders: a real-life experience. Toxins 2018 May;10(6):217.
79. Narayanaswami P, Geisbush T, Tarulli A, Raynor E, Gautam S, Tarsy D, Gronseth G. Drooling in Parkinson's disease: a randomized controlled trial of incobotulinum toxin A and meta-analysis of botulinum toxins. Parkinsonism & Related Disorders 2016 Sep;30:73-7.
80. Restivo DA, Panebianco M, Casabona A, Lanza S, Marchese-Rag-ona R, Patti F, Masiero S, Biondi A, Quartarone A. Botulinum toxin A for sialorrhoea associated with neurological disorders: evaluation of the relationship between effect of treatment and the number of glands treated. Toxins 2018 Jan;10(2):55.
81. Stokholm MG, Bisgárd C, Vilholm OJ. Safety and administration of treatment with botulinum neurotoxin for sialorrhoea in ALS pa-
tients: review of the literature and a proposal for tailored treatment. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration 2013 Dec;14(7-8):516-20.
82. Giess R, Naumann M, Werner E, Riemann R, Beck M, Puls I, Rein-ers C, Toyka KV. Injections of botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhoea in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000 Jul;69(1):121-3.
83. Cisneros-Lesser JC, Hernández-Palestina MS. Treatment of patients with sialorrhea. A systematic review. Investigación en Discapacidad 2017;6(1):17-24.
84. Ko SH, Shin YB, Min JH, Shin MJ, Chang JH, Shin YI, Ko HY. Botulinum toxin in the treatment of drooling in tetraplegic patients with brain injury. Annals of Rehabilitation Medicine 2013 Dec;37(6):796-803.
85. Mazlan M, Rajasegaran S, Engkasan JP, Nawawi O, Goh KJ, Freddy SJ. A double-blind randomized controlled trial investigating the most efficacious dose of botulinum toxin-A for sialorrhea treatment in Asian adults with neurological diseases. Toxins 2015 Sep;7(9):3758-70.
86. Ondo WG, Hunter C, Moore W. A double-blind placebo-controlled trial of botulinum toxin B for sialorrhea in Parkinson's disease. Neurology 2004 Jan;62(1):37-40.
87. Chinnapongse R, Gullo K, Nemeth P, Zhang Y Griggs L. Safety and efficacy of botulinum toxin type B for treatment of sialorrhea in Parkinson's disease: a prospective double-blind trial. Movement Disorders 2012 Feb;27(2):219-26.
88. Guidubaldi A, Fasano A, lalongo T, Piano C, Pompili M, Mascianá R, Siciliani L, Sabatelli M, Bentivoglio AR. Botulinum toxin A versus B in sialorrhea: a prospective, randomized, double-blind, crossover pilot study in patients with amyotrophic lateral sclerosis or Parkinson's disease. Movement Disorders 2011 Feb;26(2):313-9.
89. Jackson CE, Gronseth G, Rosenfeld J, Barohn RJ, Dubinsky R, Simpson CB, McVey A, Kittrell PP, King R, Herbelin L; Muscle Study Group. Randomized double-blind study of botulinum toxin type B for sialorrhea in ALS patients. Muscle & Nerve 2009 Feb;39(2):137-43.
90. Lagalla G, Millevolte M, Capecci M, Provinciali L, Ceravolo MG. Botulinum toxin type A for drooling in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Movement Disorders 2006 May;5:704-7.
91. Lagalla G, Millevolte M, Capecci M, Provinciali L, Ceravolo MG. Long-lasting benefits of botulinum toxin type B in Parkinson's disease-related drooling. Journal of Neurology 2009 Apr;256(4):563-7.
92. Lipp A, Trottenberg T, Schink T, Kupsch A, Arnold G. A randomized trial of botulinum toxin A for treatment of drooling. Neurology 2003 Nov;61(9):1279-81.
93. Reid SM, Johnstone BR, Westbury C, Rawicki B, Reddihough DS. Randomized trial of botulinum toxin injections into the salivary glands to reduce drooling in children with neurological disorders. Development Medicine & Child Neurology 2008 Feb;50(2):123-8.
94. Jost W, Friedman A, Michel O, Oehlwein C, Slawek J, Bogucki A, Ochudlo S, Banach M, Pagan F, Flatau-Baqué B, Csikós J, Cair-ney CJ, Blitzer A. SIAXI: placebo-controlled, randomized, double-blind study of incobotulinumtoxinA for sialorrhea. Neurology 2019 Apr;92(17):e1982-91. é
Sialorrhea as a Multidisciplinary Problem.
The Review of Potential Causes and Therapeutic Solutions
D.V. Zakharov and D.D. Kokareva
Sialorrhea is a common socially disabling symptom accompanying various diseases. Patients suffering from involuntary excessive salivation have a poor quality of life, often aggravated by formidable complications. Due to the lack of definition standards and clear diagnostic criteria, this symptom often remains without due attention. Treatment of increased salivation remains an urgent and difficult problem to solve, despite various pathogenetic strategies. Botulinum toxin injections are currently the most promising and safe method of treating sialorrhea. Key words: sialorrhea, hypersalivation, ptyalism, botulinum toxin type A, botulinum toxin therapy, salivary glands.
