CC BY
27DOI: 10.24412/2226-079Х-2023-12851
Механизмы развития сиалореи при неврологической патологии
С.Н. Иллариошкин
ФГБНУ "Научный центр неврологии"(Москва)
Сиалорея представляет собой один из наиболее инвалидизирующих неврологических симптомов, влияющих на качество жизни пациентов. В связи с этим вопросам адекватной оценки данного расстройства и разработке эффективных терапевтических подходов в последнее время уделяется много внимания, причем не только со стороны неврологов, но и со стороны других специалистов (стоматологов, реабилитологов, челюстно-лицевых хирургов, нейрофизиологов).
Под сиалореей понимают значительное увеличение количества слюны с истечением ее из ротовой полости в объеме, оказывающем негативное влияние на социальную и бытовую активность, а также на повседневную жизнь пациента [1, 2]. Именно факт истечения слюны из полости рта и негативные последствия в отношении качества жизни отличают сиалорею от такого достаточно распространенного симптома, как гиперсаливация (повышенное слюноотделение, чаще временное, вследствие увеличения активности слюнных желез).
Сиалорея может быть результатом анатомических аномалий, слабости или плохой координации мышц ротовой полости и глотки или лицевой мускулатуры, а также избыточной секреции слюны. Исходя из этого, иногда выделяют "истинную" сиалорею, при которой имеет место реальная гиперсекреция слюны, и "ложную" сиалорею, основой которой признается нарушение глотательного акта [3]. Однако такая трактовка представляется несколько упрощенной, поскольку слабость или плохая координация соответствующих мышц приводят не только к неэффективному
механизму глотания и/или снижению частоты глотания, но также к плохому смыканию губ, неполному контролю всех физиологических механизмов слюноотделения и другим последствиям. Принято также выделять переднюю и заднюю сиалорею. Передняя сиалорея — это отчетливо визуализируемое истечение слюны изо рта через нижнюю губу или угол рта, тогда как задняя сиалорея — это стекание слюны по стенке глотки в перешеек зева, что создает риск аспирации [4].
Основные причины развития сиалореи представлены в табл. 1 [1, 5, 6], а сведения о частоте развития этого неврологического расстройства при различных заболеваниях — в табл. 2. Из приведенных в таблицах данных видно, что сиалорея на сегодняшний день представляет собой актуальную и многофакторную проблему клинической медицины, ожидающую своего эффективного решения.
Многие механизмы развития сиалореи являются общими для различных заболеваний центральной и периферической нервной системы, причем их уникальная комбинация при конкретных формах патологии в значительной степени определяет специфику клинической картины, прогноза ее течения, возможных осложнений и подходов к терапии. Пожалуй, наиболее иллюстративным "модельным" заболеванием, демонстрирующим сложную взаимосвязь большого числа факторов развития сиалореи и ее многоуровневый характер, является болезнь Паркин-сона (БП) [9]. Поэтому, с учетом тематической направленности нашего журнала, представляется целесообразным рассмотреть патогенез сиалореи именно на примере этого
2
Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
Таблица 1. Основные причины сиалореи
Причина Описание
Неврологические заболевания • Болезнь Паркинсона • Атипичный паркинсонизм (прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемная атрофия, кортикобазальная дегенерация) • Инсульт • Травматическое повреждение головного мозга • Детский церебральный паралич • Боковой амиотрофический склероз/болезнь двигательного нейрона • Миастения
Повышенное слюноотделение • Побочные эффекты лекарственной терапии (например, при приеме антипсихотических препаратов, в частности клозапина) • Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Анатомические аномалии • Макроглоссия (аномальное увеличение размеров языка) • Функциональная недостаточность ротовой полости (например, при аллергическом рините или другой обструкции дыхательных путей либо при частичной блокаде, например при увеличении миндалин) • Аномалия прикуса (неправильное положение зубов)
социально значимого возрастзависимого заболевания.
Общепризнано, что БП характеризуется комбинацией типичных моторных и немоторных клинических проявлений, причем последние рассматриваются на сегодняшний день в качестве важных диагностических биомаркеров нейродегенеративного процесса [10—12]. Сиалорея — один из известных немоторных симптомов БП, частота которого вариабельна; в среднем ею страдают около 60% пациентов, чаще мужчины [7, 13]. Сиалорея является более выраженной в периоде "выключения", а также по мере увеличения возраста пациентов.
На ранней стадии БП (длительность заболевания <3,5 года) клиническими факторами, ассоциированными с риском прогрессирова-ния сиалореи, являются тяжесть моторных нарушений, избыточная дневная сонливость, нарушение качества сна, галлюцинации, кон-стипация, прием антидепрессантов, акинети-ко-ригидная форма болезни [14]. На развернутой стадии БП сиалорея ассоциирована с более высокой вероятностью развития нарушений речи и дисфагии, а также с большей тяжестью моторных и немоторных симптомов, особенно депрессии и тревоги [15].
При сцинтиграфии околоушной железы с изотопом 99тТс было выявлено, что при БП продукция слюны не отличается от нормы (а нередко даже ниже нормы из-за дефицита дофамина), но при этом скорость саливарной секреции в ответ на дискретные стимулы у больных БП с сиалореей значительно выше, чем в контроле [16]. Это свидетельствует о
Таблица 2. Частота развития сиалореи при различных заболеваниях
Заболевание Эпидемиология Частота развития сиалореи у данной категории пациентов, %
Болезнь Паркинсона 120—180 случаев на 100 тыс. 10-84 [7]
Боковой амиотрофический склероз 1,1—8,2 случая на 100 тыс. 50 [5]
Детский церебральный паралич 3,6 случая на 1000 детей 37-58 [2]
Инсульт 400—450 тыс. случаев в год 51-64 (дисфагия) [8]
Черепно-мозговая травма Примерно 600 тыс. случаев в год 30-50 (частота аспирации у тяжелых пациентов) [2, 7]
уЪ № 1 • 2023
3
нарушении тонких сигнальных автономных механизмов, контролирующих нейрофизиологию слюноотделения.
Следующим фактором, вносящим вклад в появление сиалореи у пациентов с БП, является плохое сглатывание слюны вследствие нарушения координации мышц, инициирующих акт глотания [9]. Такая дискоординация развивается как результат действия двух механизмов:
• недостаточность оральной (произвольной) и фарингеальной (непроизвольной) фаз глотания в результате паркинсонической гипокинезии;
• нарушение эзофагеальной (непроизвольной) фазы глотания в результате снижения моторики верхней части пищевода.
В подтверждение этого при проведении пациентам видеофлюороскопии акта глотания с барием было установлено значительное увеличение времени орофарингеального транзита по мере прогрессирования БП [17]. С помощью этого метода исследования была продемонстрирована обратная корреляция между скоростью движений орофарингеаль-ной мускулатуры (языка, нижней челюсти) и временем транзита пищевого комка, а также прямая корреляция между тяжестью дисфа-гии и выраженностью сиалореи у пациентов с БП [17]. Выявлено также, что в нарушение акта глотания и повышение слюноотделения при БП вносит свой вклад не только гипокинезия мышц языка, но и повышение их тонуса [9, 18].
Многие авторы подчеркивают большое значение развивающихся позно-мимических нарушений и связанных с ними чисто механических факторов, которые определяют высокий риск истечения слюны из полости рта при БП [19, 20]. К типичным клиническим проявлениям БП, формирующим биомеханическую составляющую сиалореи, относятся:
• гипомимия и полуоткрытый рот;
• наклон туловища кпереди;
• "свисающая" голова.
Каждый из этих симптомов имеет разную степень выраженности у того или иного паци-
ента, но их комбинация в определенном соотношении может считаться одним из наиболее характерных и узнаваемых "портретов" БП, особенно на далеко зашедшей стадии заболевания, что значительно облегчает условия для реализации феномена сиалореи и усугубляет ее тяжесть [10, 12, 20].
Важным фактором манифестации сиало-реи при БП являются неизбежно развивающиеся по мере течения заболевания нарушения высших корковых функций [21]. В частности, у пациентов с БП отмечены усиление сиалореи при нарушении внимания, а также манифестация или усиление сиалореи при выполнении конкурирующих, отвлекающих задач [21, 22]. Как известно, в структуре когнитивных функций начиная с ранних стадий БП страдают в первую очередь нейродинами-ческий и регуляторный домены (внимание, мобилизация усилий, планирование, принятие решений, удержание целей и т.д.), имеющие сложную нейромедиаторную основу с участием дофаминовой, норадреналиновой, ацетилхолиновой и других систем [11, 12]. По-видимому, для таких больных реализация многозадачности, особенно сочетание когнитивной нагрузки с функцией автоматического контроля состояния "многомышечных ансамблей" (таких, например, как орофацио-буккальный), является наиболее сложной. Характерно, что при БП нарушаются именно автоматизированные двигательные программы, которые в норме мы выполняем не задумываясь как многократно повторяемые каждый день серийные действия, к числу которых относится и моторный контроль оборота слюны в ротовой полости (автоматическое сглатывание, облизывание, смыкание-размыкание губ, поддержание динамического тонуса мышц ротовой стенки и языка, в том числе в процессе речепродукции и т.д.) [23]. В настоящее время ассоциация между сиало-реей и деменцией у пациентов с БП является доказанной [24].
На молекулярном уровне установлено прямое участие в реализации как минимум нескольких механизмов сиалореи агрегатов
Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
Механизмы развития сиалореи при БП.
белка a-синуклеина — основного гистохимического маркера БП. Так, согласно известной концепции H. Braak, ранняя стадия нейроде-генеративного процесса при БП характеризуется накоплением патологической формы a-синуклеина в периферических тканях, в первую очередь в вегетативных нервных структурах желудочно-кишечного тракта [25, 26]. При этом накопление a-синуклеина характеризуется четким рострокаудальным градиентом: максимально — в слюнных железах, минимально — в толстой и прямой кишке [27]. Именно накопление агрегатов a-си-нуклеина в нейронах слюнных желез является одним из факторов, запускающих нарушение процессов слюноотделения, что впоследствии усугубляется развивающейся синуклеинопа-тией в периферических вегетативных сплетениях стенки глотки, пищевода и других отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированной с гастропарезом, запорами и т.д. [11, 26]. В генезе сиалореи при БП можно также предполагать определенную роль вовлечения периферических нервов, с учетом повышенного риска полиневропатии у пациентов, принимающих препараты леводопы [28]. Избыточное слюнотечение описано также в качестве возможного прямого побочного эффекта леводопы.
Таким образом, развивающийся при БП дисбаланс между процессами слюноотделения и элиминации слюны из полости рта как основа возникновения сиалореи является результатом комбинированного действия ряда взаимосвязанных центральных и периферических механизмов. Они схематично представлены на рисунке. Сходные механизмы могут иметь место и при других заболеваниях, проявляющихся синдромом паркинсонизма (мультисистемная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, кортикобазальный синдром, различные варианты вторичного паркинсонизма).
При различных неврологических заболеваниях могут дополнительно иметь значение и другие факторы, нарушающие контроль слюноотделения и приводящие к развитию сиало-реи. К ним относятся парез бульбарной мускулатуры ядерного или надъядерного уровня (болезни двигательного нейрона, последствия инсульта или черепно-мозговых травм, детский церебральный паралич, миастения), высвобождение ядер секреторных слюноотделительных нервов из-под тормозящего влияния церебральной коры (инсульт), побочное действие применяемых в неврологии лекарственных препаратов (клозапин и другие нейро-
J) № 1 • 2023
5
лептики, ламотриджин, ривастигмин, некоторые анксиолитики), наличие трахеостомы (что увеличивает риск развития задней сиало-реи) и др. [1, 3, 5, 6].
Негативные последствия сиалореи в отношении качества жизни и состояния здоровья пациента очевидны. К ним относятся:
• периоральный дерматит;
• нарушение гигиены полости рта;
• увеличение количества оральной бактериальной микрофлоры;
• затруднения с речью, приемом пищи, бритьем;
• повышенная частота респираторных инфекций (вплоть до развития аспирацион-ной пневмонии) вследствие повторных незаметных эпизодов аспирации слюны;
• повреждение книг, компьютеров, одежды вследствие истечения слюны;
• социальная дезадаптация;
• повышенный эмоциональный дистресс. Сиалорея оказывает существенное отрицательное влияние на ухаживающих за пациентами лиц, включая общую нагрузку, депрессию, тревогу и снижение качества их жизни.
Таким образом, адекватное лечение сиало-реи и обеспечение качественного, комплексного ухода за этой сложной категорией пациентов представляет собой значимую проблему современной клинической неврологии, которая требует эффективных решений.
Список литературы
1. McGeachan AJ, Mcdermott CJ. Management of oral secretions in neurological disease. Practical Neurology 2017 Apr;17(2):96-103.
2. Walshe M, Smith M, Pennington L. Interventions for drooling in children with cerebral palsy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 Nov;(11):CD008624.
3. Захаров Д.В., Кокарева Д.Д. Сиалорея как мультидисциплинарная проблема. Обзор возможных причин и терапевтических решений. Нервные болезни 2023;1:32-8.
4. Dand P, Sakel M. The management of drooling in motor neurone disease. International Journal of Palliative Nursing 2010 Nov;16(11):560-4.
5. Tiigimäe-Saar J, Taba P, Tamme T. Does botulinum neurotoxin type A treatment for sialorrhea
change oral health? Clinical Oral Investigations 2017 Apr;21(3):795-800.
6. Carroll A, McGlone B. Botulinum toxin in the management of sialorrhoea in acquired brain injury. Irish Medical Journal 2016 Jun;109(6):425.
7. Hill F, Miller N, Walsh RA, Mockler D, McDowell R, Walshe M. Botulinum toxin for drooling in Parkinson's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016 Oct;(10):CD012408.
8. Mann G, Hankey GJ, Cameron D. Swallowing disorders following acute stroke: prevalence and diagnostic accuracy. Cerebrovascular Diseases 2000 Sep-Oct;10(5):380-6.
9. Isaacson J, Patel S, Torres-Yaghi Y, Pagan F. Sialorrhea in Parkinson's disease. Toxins 2020 Oct;12(11):691.
10. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, Halliday GM, Brundin P, Volkmann J, Schrag AE, Lang AE. Parkinson disease. Nature Reviews. Disease Primers 2017 Mar;3:17013.
11. Nonmotor Parkinson's: the hidden face. Chaudari KR, Titova N. editors. London: Academic Press; 2017. 794 p.
12. Левин С.Н., Иллариошкин С.Н., Голубев В.Л. Экстрапирамидные синдромы. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-ин-форм; 2022. 772 с.
13. Van Onna M, van Laar T [Treatment of drooling in patients with parkinsonism.] The Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2010;154:A2282.
14. Malek N, Lawton MA, Grosset KA, Bajaj N, Barker RA, Burn DJ, Foltynie T, Hardy J, Morris HR, Williams NM, Ben-Shlomo Y, Wood NW, Grosset DG; PRoBaND Clinical Consortium. Autonomic dysfunction in early Parkinson's disease: results from the United Kingdom tracking Parkinson's study. Movement Disorders. Clinical Practice 2016 Nov;4(16):509-16.
15. Ou R, Guo X, Wei Q, Cao B, Yang J, Song W, Shao N, Zhao B, Chen X, Shang H. Prevalence and clinical correlates of drooling in Parkinson disease: a study on 518 Chinese patients. Parkinsonism & Related Disorders 2015 Mar;21(3):211-5.
16. Nicaretta DH, de Rosso AL, Maliska C, Costa MM. Scintigraphic analysis of the parotid glands in patients with sialorrhea and Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders 2008;14(4):338-41.
17. Umemoto G, Tsuboi Y, Kitashima A, Furuya H, Kikuta T. Impaired food transportation in
6
Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
Parkinson's disease related to lingual bradykine-sia. Dysphagia 2011 Sep;26(3):250-5.
18. Nobrega AC, Rodrigues B, Torres AC, Scar-pel RD, Neves CA, Melo A. Is drooling secondary to a swallowing disorder in patients with Parkinson's disease? Parkinsonism & Related Disorders 2008;14(3):243-5.
19. Kalf JG, Munneke M, van den Engel-Hoek L, de Swart BJ, Borm GF, Bloem BR, Zwarts MJ. Pathophysiology of diurnal drooling in Parkinson's disease. Movement Disorders 2011 Aug;26(9):1670-6.
20. Srivanitchapoom P, Pandey S, Hallett M. Drooling in Parkinson's disease: a review. Parkinsonism & Related Disorders 2014 Nov;20(11):1109-18.
21. Brodsky MB, Verdolini Abbott K, McNeil MR, Palmer CV, Grayhack JP, Martin-Harris B. Effects of divided attention on swallowing in persons with idiopathic Parkinson's disease. Dysphagia 2012 Sep;27(3):390-400.
22. Reynolds H, Miller N, Walker R. Drooling in Parkinson's disease: evidence of a role for divided attention. Dysphagia 2018 Dec;33(6):809-17.
23. Delwaide PJ, Gonce M. Pathophysiology of parkinsonian sings. In: Parkinson's disease and movement disorders. Jankovic J, Tolosa E, edi-
tors. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1998: 159-75.
24. Rana A, Khondker S, Kabir A, Owalia A, Khond-ker S, Emre M. Impact of cognitive dysfunction on drooling in Parkinson's disease. European Journal of Neurology 2013;70(1-2):42-5.
25. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiology of Aging 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.
26. Beach TG, Adler CH, Sue LI, Vedders L, Lue L, White Iii CL, Akiyama H, Caviness JN, Shill HA, Sabbagh MN, Walker DG; Arizona Parkinson's Disease Consortium. Multi-organ distribution of phosphorylated a-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathologica 2010 Jun;119(6):689-702.
27. Visanji NP, Marras C, Hazrati LN, Liu LW, Lang AE. Alimentary, my dear Watson? The challenges of enteric a-synuclein as a Parkinson's disease biomarker. Movement Disorders 2014 Apr;29(4):444-50.
28. Szadejko K, Dziewiatowski K, Szabat K, Robowski P, Schinwelski M, Sitek E, Slawek J. Polyneuropathy in levodopa-treated Parkinson's patients. Journal of the Neurological Sciences 2016 Dec;371:36-41.
J) № 1 • 2023
T
