Шестии семичленные 1-окса-4-аза-2-силацикланы и родственные соединения. Синтез, химические свойства и биологическая активность Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.245

Шести- и семичленные 1-окса-4-аза-2-силацикланы и родственные соединения. Синтез, химические свойства и биологическая активность

А. В. Курочка, А. С. Лосев, Е. А. Негребецкая, О. А. Замышляева, Вал. В. Негребецкий,

Е. П. Крамарова, А. Г. Шипов, Ю. И. Бауков

АНДРЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ КУРОЧКА— кандидат медицинских наук, заместитель начальника кафедры военной и экстремальной медицины Российского государственного медицинского университета (РГМУ). Область научных интересов: экспериментальная фармакология и экспериментальная токсикология, фармакологическая коррекция физической работоспособности при сложных условиях деятельности.

АЛЕКСАНДР СЕМЕНОВИЧ ЛОСЕВ— кандидат медицинских наук, научный консультант фармацевтической фирмы ООО «ИНТЕРКЭР». Область научных интересов: фармакология экстремальных состояний.

ЕЛИЗАВЕТА АЛЕКСАНДРОВНА НЕГРЕБЕЦКАЯ— кандидат химических наук, ассистент кафедры общей и биоорганической химии (ОБОХ) РГМУ. Область научных интересов: синтез и изучение биологической активности кремнийорганических соединений.

ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА ЗАМЫШЛЯЕВА— научный сотрудник проблемной научно-исследовательской лаборатории (ИНИЛ) биологически активных соединений РГМУ. Область научных интересов: синтез кремнийорганических соединений.

ВАДИМ ВИТАЛЬЕВИЧ НЕГРЕБЕЦКИЙ— кандидат химических наук, старший преподаватель кафедры ОБОХ РГМУ. Область научных интересов: ядерный магнитный резонанс, стереохимическая нежесткость органических производных кремния, германия и олова.

ЕВГЕНИЯ ПЕТРОВНА КРАМАРОВА— кандидат химических наук, старший научный сотрудник ПНИЛ биологически активных соединений РГМУ. Область научных интересов: синтез органических производных кремния и германия.

АЛЕКСАНДР ГЕННАДЬЕВИЧ ШИПОВ— доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ПНИЛ биологически активных соединений РГМУ. Область научных интересов: химия органических производных кремния, германия и олова, квантово-химические расчеты.

ЮРИЙ ИВАНОВИЧ БАУКОВ— доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой ОБОХ РГМУ. Область научных интересов: химия органических производных кремния, германия и олова.

117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1, РГМУ, E-mail baukov.rgmu@mtu-net.ru

В обзоре рассмотрены методы синтеза, особенности строения, химические свойства и результаты исследования биологической активности шести- и семи-членных 1-окса-4-аза-2-силацикланов и родственных соединений — 4-ацил-2-силаморфолинов, 2-сила-5-морфолинонов, 4-ацил-2,6-дисиламорфолинов, 1-ок-са-4-аза-2-силагептанов, 1 -окса-4-аза-2-силабензоцик-логептан-5-онов и 4-ацил-2,6-дисилап:иперазинов.

Важное биологическое значение кремния и его соединений, обладающих широким спектром биологической активности, общеизвестно [1—3]. Интенсивное развитие исследований в этой области привело к созданию на стыке химии и медицины нового перспективного научного направления — биокремнийор-ганической химии [1, 4].

К настоящему времени одним из наиболее изученных классов органических производных кремния являются гетероциклические соединения, содержащие в качестве гетероатома, — силацикланы [5]. Наибольший интерес из них представляют силацикланы с дополнительными гетероатомами, в частности атомами

кислорода [6, 7] и азота [7—9] в цикле, в связи с перспективами использования их в фармакологии и сельском хозяйстве, а также в качестве удобных полупродуктов для получения часто труднодоступных другими методами веществ.

Начиная с 1993 г., нами разрабатывается оригинальная стратегия синтеза новых типов силацикланов — 1-окса-4-аза-2-силацикланов, включающая гетеро-циклизацию О-триметилсилильных (ТМС) производных Ы-ацилколамидов, 3-ацетиламинопропанола, замещенных и незамещенных 2-гидроксиамидов карбо-новых и амидов о-фенолкарбоновых кислот под действием хлорметилхлорсиланов [10, 11]. Особенностью этих синтезов является промежуточное образование соединений пентакоординированного кремния, которые затем претерпевают внутримолекулярную гетеро-циклизацию. Выбор в качестве объектов исследования производных молочной, миндальной, пантоевой, изо-никотиновой, у-гидроксимасляной кислот, 2-амино-этанола и подобных соединений был обусловлен их известной «фармакофорностью».

N

I

81Ме3 1

О С!СН281Ме2С! -»

- Ме381С!

О

1

Ме281ОН2С!

2

Ме... I

-СН2

Ме^ | С!

3

О

| | .Ме СН2—8<"

8Ме

4 80-100%

Схема 1

Отметим, что соединения гиперкоординированного кремния в последние годы стали объектами интенсивных исследований в связи с их определяющей ролью как интермедиатов в реакциях нуклеофильного замещения у тетраэдрического атома 81, а также их интересными структурными особенностями, неожиданными биологическими свойствами и, часто, высокой реакционной способностью. Последнее — повышенная реакционная способность соединений пентакоорди-нированного кремния [12—14] по сравнению с соответствующими тетраэдрическими аналогами — привлекает, в частности, возможностью применения их в синтетических целях. Темой настоящего обзора является обсуждение нового подхода к использованию «необычной» реакционной способности соединений пентакоординированного — их применение в качестве субстратов в реакциях циклоконденсации.

Синтез 1-окса-4-аза-2-силацикланов

Основная стратегия синтеза заключается в Ы-хлор-силилметилировании (как правило, N -диметилхлор-силилметилировании) амидов карбоновых кислот, содержащих в радикале кислоты или/и заместителе у атома азота дополнительную функциональную группу (ОН). Термически неустойчивые продукты N-хлор-сил илметилирования, содержащие пентакоординиро-ванный атом 81, претерпевают термическое разложение с выделением триметилхлорсилана в ходе фракционирования, что приводит к кремнийсодержащим гетероциклам с фрагментом ОБЮ^Ы — 1-окса-4-аза-2-силацикланам.

М-Диметилхлорсилилметилирование амидов карбоновых кислот. К началу рассматриваемых в обзоре исследован ий N - ди метилхлорсилилметил ирован ие амидов и родственных соединений, не содержащих дополнительных нуклеофильных центров, было изучено достаточно подробно (см., например, обзор [15] и цитированную там литературу). Немногочисленными примерами аналогичных процессов с последующим участием дополнительного нуклеофильного центра субстрата могут служить реакции силилированных производных ацетилгидразинов и аце-тилгидразонов с диметилхлорме-тилхлорсиланом С1СН251Мс2С1 и родственными соединениями О

[9, 15].

В принципе, Ы-диметилхлор- Н

силилметилирование амидов осуществляют двумя основными способами: 1) взаимодействием Ы-ТМС производных амидов с

С1СН251Мс2С1 и 2) реакцией последнего с амидом в присутствии основания.

К настоящему времени механизм Ы-диметил-хлорсилилметилирования амидов через их Ы-ТМС производные 1 можно считать установленным (схема 1) [15]. Методом ЯМР-мониторинга показано, что первой стадией реакции является пересилилирование с выделением триметилхлорсилана (схема 1, стадия а). Оно завершается за несколько минут даже при низких температурах (^60 ■ ^80 °С). Ы-Диметил-(хлорме-тил)силильные интермедиаты 2 были обнаружены

лишь при пониженных температурах. Но уже при

■

претерпевают внутримолекулярное О-алкилирование с образованием продуктов О - ди метилхлорс ил ил мети -лирования 3, сопровождающееся миграцией хлора от атома углерода к атому кремния (стадия б).

При последующем повышении температуры (0— 25 °С) продукты О-силилметилирования 3 в условиях термодинамического контроля внутри молекулярно изомеризуются в продукты N - ди метилхлорс ил ил мети -лирования — (О—БО-хелатные N - (ди метилхлорсилил-метил)амиды 4 (стадия в). На основании результатов рентгеноструктурного анализа (РСА) [16, 17] атом 81 в соединениях 4 имеет тригонально-бипирамидальную (ТБП) конфигурацию с атомами О и С1 в аксиальных положениях. Пентакоординация атома 81 в термодинамически относительно менее стабильных продуктах О-ди метилхлорсилилметил ирован ия установлена на основании данных ЯМР 2981 [15].

Другим способом N - ди метилхлорс ил ил метил и ро -вания амидов служит взаимодействие С1СН251Мс2С1 непосредственно с амидами карбоновых кислот в присутствии акцептора НС1 (Е1зЫ) (схема 2, реакция а) [18, 19]. Несколько более жесткие условия реакции в этом случае исключают возможность использования ЯМР-мониторинга, однако нет сомнения в том, что последовательность стадий и здесь аналогична приведенной на схеме 1. Препаративно более удобным вариантом Ы-диметилхлорсилилметилирования является

а. С!СН281Ме2С!, Е^Ы

■ Е1зЫ-НС! (20—40°С), 30—50%

б. (Ме381)2ЫН, С!СН281Ме2С!

(80°С, С6Н6), 75—80% Схема 2

СН2—81'

С! 4

0

1 ..Ме

Ме

однореакторный синтез с использованием системы гексаметилдисилазан—диметилхлорметилхлорсилан (схема 2, уравнение б), совмещающий в одном реакционном сосуде процессы Ы-триметилсилилирования и Ы-диметилхлорсилилметилирования [20].

Шестичленные силацикланы — 2-сила-5-морфоли-ноны и 4-ацил-2-силаморфолины. По данным ИКС-мониторинга прямое N - ди метилхлорсилилметил и -рование О-ТМС-производных Ы-метиламидов молочной (5а) и миндальной (5Ь) кислот, 0,0'-бис-ТМС-производного Ы-метиламида пантоевой кислоты (5с) под действием С1СН281Мс2С1 в присутствии три-этиламина в бензоле протекает за несколько часов и приводит к маслам, представляющим собой по спектральным данным неочищенные пентакоордини-рованные хлорсиланы 6а—с. Последние при фракционировании перегонкой в вакууме претерпевают внутримолекулярную гетероциклизацию с отщеплением триметилхлорсилана и образованием практически неизвестных ранее типов силацикланов — 2-сила-5-морфолинонов 7а—с (схема 3) [10, 21, 22].

Аналогичным образом протекает взаимодействие О-ТМС- и 0,0'-бис-ТМС-производных Ы-ацетил-коламида (8а), Ы-(1-гидрокси-2-бутил)амида уксусной кислоты (8Ь), коламидов изоникотиновой (8с) и у-гидроксимасляной (8й) кислот с С1СН281Ме2С1 и Е1зЫ. Фракционирование нестабильных проме-

жуточных хлоридов 9а—й дает 4-ацил-2-силаморфо-лины 10а—й (схема 4) [21].

Следует отметить региоселективный характер циклизации промежуточного хлорида 9(1 до шестичленно-го силациклана 10(1 без участия у-МезБЮ-группы. При термической циклизации хлорсилана 11, полученного из 0,0'-бис-ТМС-производного лактилколамида, также наблюдалась высокая региоселективность — с выходом 63% был выделен единственный продукт циклизации 2-сила-5-морфолинон 12. Таким образом, Мс;81С1 образовался за счет отщепления Ме38ь группы из триметилсилоксигруппы радикала кислоты, а не фрагмента коламида [21].

Ме Ме

МеСН I

МезвЮ

О—»-31-

-С!

- Ме3З1С!

31,

Ме "«•Ме

(СН2)2О31Мез

11

(СН2)2О31Мез 12

О II

РСНСЫНМе I

О31Ме3 5а—с

а. С!СН231Ме2С!, Е^Ы

■ ЕЬЫ-НС!

О // ^

РСН—С

1 хм--

О31Ме3 | Ме 6а—с

-31Ме2С!

Ме

б. ь °с

-ЗГ

Ме

Ме-Ы

О

И

+ Ме331С!

О 7а—с

Р

-70%

Я = Ме (5а—7а), РЬ (5Ь-7Ь), Ме38ЮСН2СМе2 (5с Схема 3

Ме

О

Р2

О-

Ме /

-Зи

РпСЫНСНСН2О31Ме3

—

а. С!СН231Ме2С!, Е^Ы - Е^Ы-НС!

6. I "С

г0^

Ме »«Ме

Р2СНСН2О31Ме3 9а—

+ Ме331С!

N

СОР1

10а—, 60-85%

Я1 = Ме (8а,Ь—10а,Ь), 4-пиридил (8с-10с), Ме38Ю(СН,)3 <8(1 Я2 = Н (8а,с,й—10а,с,й), Е1 (8Ь-10Ь)

Схема 4

Направление процесса здесь определяется большей кислотностью ОН-группы лактильного остатка по сравнению с ОН-группой коламинового фрагмента. Следствием этого является большая подвижность три-метилсилильной группы в лактиль-ном остатке, что согласуется с данными о большей легкости замещения атома хлора у пентакоординиро-ванного атома 81 на ЯО-группу в реакциях с О-ТМС-производными спиртов, фенолов, карбоновых и сульфокислот 11081Ме3 с увеличением кислотности соответствующего ОН-соединения [23].

На примере получения 2-сила-5-морфолинона 7а и 4-ацил-2-сила-морфолина 10а было установлено, что получение соответствующих силацикланов можно упростить путем применения метода прямого Ы-силил-метилирования системой

(Ме3а)2ЫН-С1СН281Ме2С1 (схема 2, уравнение б). В этом случае можно прямо использовать соединения со свободной ОН-группой без их предварительного силилирования [21].

Общий характер реакции гетеро-циклизации через промежуточное Ы-хлорсилилметилирование функционально замещенных амидов подтвержден получением 4-ацетил-2,2-диметокси-2-силаморфолина 13 (схема 5) при использовании хлорметил-трихлорсилана С1СН281С1; в реакции с О-ТМС-Ы-ацетилколамином в присутствии триэтиламина с последующей обработкой реакционной смеси метанолом [11].

Необходимо отметить, что два представителя 4-ацил-2-силаморфо-линов, соединения 14 и 15 (схема 5), были описаны при исследовании

-7с)

-С!

-10й)

Me-

O

—С—N (

O

— Si

^VÜ'OMe

MeO

O II С

O

O II

ClMe2SiCH2C

O

13

Si Me 14 Схема 5

Me

взаимодействия С1СН281Ме2С1 с 0,Ы-бис-ТМС-производным Ы-(2-гицроксиэтил)амида муравьиной и с трис-ТМС-производным Ы-(2-гидроксиэтил)амида карбаминовой кислот соответственно [24].

При обработке незамещенного амида молочной кислоты избытком системы (МсзБГьЫН — С1СН251Мс2С1 образуется 2-сила-5-морфолинон 16, содержащий, помимо тетракоординированного, также пентакоординированный атом кремния:

Me.

Me OH

2 ClCH2SiMe2a, (Me3Si)2NH - 2 Me3SiCl, NH4C

Me

-,Si"

Me O Me O

Cl

.SC

Me

Me

16

Si

Me 15

Me

Наличие координационного связывания O^Si в промежуточных нестабильных хлоридах 6а—с, 9а—d и 11, соединении 16, а также хлоридах — предшественниках других шести- и семичленных 1-окса-4-аза-2-силацикланах (см. ниже), констатировано на основании присутствия в их ИК спектрах двух полос поглощения в области 1500—1700 см-1 при 1600—1605 и 1515—1520 см-1, характерных для (О—БО-хелатных соединений [18, 19] и сильнопольных сигналов пента-координированного кремния (см. таблицу) в спектрах ЯМР 29si (^30 ■ ^40 м.д.) [15, 19]. Силацикланы 7а-с, 10а—d, 16 и другие (см. ниже) характеризуются полосой поглощения при -1640 см-1 (NCO) в ИК спектрах и обычным для тетракоординированного атома кремния с аналогичным окружением значением

% -10—13 м.д. в спектрах ЯМР 29Si (см. таблицу) [15].

Основным отличием спектров ЯМР 'Н 2-сила-5-морфолинонов 7а—с, 12 от спектров 4-ацил-2-силаморфолинов 10а—d является наличие в спектрах последних при комнатной температуре парных сигналов всех групп протонов в соотношении -2 : 3. Это

Таблица

Сравнение химических сдвигов пента- и тетракоординированного кремния в спектрах ЯМР 29Si пентакоординированных хлоре планов и 1-окса-4-аза-2-силацикланов (CDCI3)

указывает на существование 4-ацил-2-морфолинов 10а—d в виде двух ротамеров, что обусловлено затрудненным вращением вокруг амидной связи. Рассчитанные при температуре коалесценции сигналов ацетильных групп в спектрах ЯМР 1II значения свободной энергии активации для соединений 10а,Ъ составили 17,3 и 16,8 ккал/моль соответственно, что согласуется с известными данными о барьерах вращения вокруг амидной связи [25].

4 - Ацил - 2,6 - дис ил а морфол и и ы. Взаимодействие незамещенных амидов карбоновых кислот с системой С1СН251Мс2С1—(МсзБГьЫ 11 при избытке последней приводит (вероятно через промежуточные продукты моно-Ы-диметилхлорсилилметилирования 17) к Ы,Ы-бис(диметилхлорсилилметил)амидам (18), гидролиз которых раствором №НСО; протекает количественно с образованием продуктов внутримолекулярной циклоконденсации — 4-ацил-2,6-дисиламорфолинов (19) (схема 6) [21, 26, 27].

Препаративно реакцию удобно проводить в одно-реакторном варианте без выделения промежуточных продуктов. Соединение 19Г и его аналог с фрагментом капролактама синтезированы независимым способом — алкилированием соответственно 1-ТМС-2-п:ирроли-дона и 1-ТМС-пергидро-2-азепинона дисиламор-фолином 19е. Гидролиз заведомого дихлорида 18Ь (Л = Ме) привел к дисиламорфолину 19Ь с выходом

Соединение (хлорсилан) Спектр ЯМР 29Si, 8, м.д. Соединение (силациклан) Спектр ЯМР 29Si, 8

ба -36,2 7а 10,98

61» -34,8 7Ь 12,57

9а -38,7 10а 9,2, 11,6

16 -37,.6 16 10,56

24 -39,7 23 7,64

27 -36,86 27 30,49

Преимущество однореакторного варианта Ы-ди-метилхлорсилилметилирования продемонстрировано также на примере синтеза азотистых аналогов дисила-морфолинов 19 — соответствующих 4-ацил-2,6-дисилапиперазинов [28]. При этом промежуточные дихлориды 18а (Я = I I) и 18Ь обрабатывают аммиаком или первичными аминами.

Отметим, что Ковальским и Лазоцким в результате гидролиза продукта реакции Ы,0-бис(триметил-силил)ацетамида с С1СН251Мс2С1 был получен ди-силаморфолин 19Ь, описанный, однако, основываясь на неверно установленном строении исходного дихлорида 18Ь, как 3,3,5,5-тетраметил-4-ацетил-3,5-ди-силаморфолин [29].

Строение 4-ацил-2,6-дисиламорфолинов 19, как и в случае обсуждавшихся выше 4-ацил-2-силамор-фолинов 10, установлено на основании данных ИК- и ЯМР-спектроскопии. Особенность спектров ЯМР 'Н дисиламорфо-линов 19 — неэквивалентность двух Ме28ьгруп:п и двух ОЬ-групп дисила-морфолинового цикла, вызванная затрудненным вращением вокруг амидной связи. Структура дисиламорфолина 19а подтверждена РСА [27].

Некоторые дисиламорфолины, в частности соединения 19Ь,с, при хранении претерпевают олигомеризацию; при растворении этих образцов наблюдается деполимеризация, что зафиксировано на основании данных криоскопии и спектров ЯМР 'Н [21]. Заметим, что возможность самопроизвольной олигомеризации и по-

H

О и

Р—С—ЫН2

а. (Ме331)2МН, С!СН231Ме2С!

- Ме331С!, - МН4С!

О II С

-СН231Ме2С!

б. (Ме331)21\1Н, С!СН231Ме2С!

- Ме331С!, - ЫН4С!

О II

Р—С-

■СН231Ме2С!

СН231Ме2С!

18

17

Н2О, ЫаНСО3

О II / Р-С-Ы

Ме

-31

Ме

О

-34

Ме Ме

19а-е, 43^75%

Я = Н (а), Ме (Ь), Ег (с), РЬ (й), С1СН2 (е),

(СН2)3СОМСН2 (Г), СН2СНРЬСН2СОЫСН2 (g)

Схема 6

лимеризации 1-окса-2-силацикланов различного типа неоднократно обсуждалась в литературе (см. обзор

[7]).

Семичленные 1-окса-4-аза-2-силацикланы. Для их

получения, как было установлено на примере производного салициламида 20, можно применять все варианты Ы-диметилхлорсилилметилирования (схема 7, реакции а, б ив) [10, 30, 31]. Лучший результат (выход 82%) дает однореакторный синтез с использованием системы СIСН281Мс2СI—(Мс,51)2N Н (реакция в).

Строение промежуточного хлорида 21 установлено на основании ИК и ЯМР спектров, а также превращением в реакции с метилмагнийиодидом в Ы-три-метилсилилметил-Ы-метилсалициламид 22. В реакции а методом И К-мониторинга удалось также констатировать при комнатной температуре образование нестабильного продукта О-ди метилхлорсилилметил и -рования типа 3 (см. схему 1). Его время полупревращения в хлорид 21 в этих условиях составляет -10 минут.

В аналогичном эксперименте с использованием вместо С1СН281Ме2С1 его германиевого аналога, С1СН2(хсМс2С1, из реакционной смеси отгоняется лишь один эквивалент МезЗЮ. В результате последующего фракционирования был выделен ве-аналог хлорида 21, что демонстрирует принципиальное раз-

производным 3

О Г

личие в реакционной способности хлорида 21 и его ве-аналога в реакциях с весьма «слабым» нуклео-фильным реагентом, роль которого в данном случае играет внутримолекулярный фрагмент МезБЮАг [32].

Синтез семичленного силацикла-на 23 (через соответствующий нестабильный хлорид 24) также осуществлен несколькими способами, аналогичными приведенным на схеме 7.

Препаративно наиболее удобно и здесь использование системы С1СН281Ме2С1-(Мез802ЫН (в реакции с О-ТМС-З-ацетиламинопропа-нолом-1). Несколько худшие результаты дает взаимодействие последнего с С1СН281Ме2С1 в присутствии Е1зЫ и реакция С1СН281Ме2С1 с 0,Ы-бис-ТМС-ацетиламинопропанола-1 [33].

(СН2)2 О

31

г-

Ме

Ме

-31Ме2С!

(СН2)3О31Ме3

Ме

23

24

12

из

Как и в случае шестичленных силацикланов 10(1 и образование семичленных силацикланов 25 и 26 0,0'-бис-ТМС-производных N - (4- гидроксибути -рил)-3-аминопропанола-1 и салицилколамида и С1СН281Ме2С1 в присутствии Е1зЫ свидетельствует о высокой селективности циклизации соответствующих промежуточных хлоридов.

Ме33Ю(СН2)3-С

О

-С-Ы

(СН2)2

О /

— 3.1 М>е

Ме

ОС

Ме

О

(СН2)2О31Ме3

26

О 20

Схема 7

25

Хемоселективный характер циклизации в ходе синтеза силациклана 26 указывает на отщепление Мс;81С1

от более кислой сили-

О

ной ОН-группы исходного соединения [30, 33].

Одновременное формирование силаге-тероцикла и образование соединения пен-такоордин и рован н о го кремния наблюдается при обработке незамещенного салициламида избытком системы (Ме381),ЫН-С1СН281Ме2С1 [3~1].

Наличие в соединении 27 одновремен-

но тетра- и пентакоординированного атомов Si подтверждено данными спектроскопии ЯМР 29Si (см. таблицу) и РСА [31].

2 (Me3Si)2NH, ClCH2SiMe2Cl

- 2 Me3SiCl, - NH4Cl

27

Так же, как при образовании шестичленного сила-циклана 13, в условиях однореакторного синтеза проходит гетероциклизация О-ТМС-производного 3-ацетиламинопропанола-1 под действием ОС Н 2810 ч в присутствии Е1зЫ, приводя после обработки реакционной смеси метанолом к 4-ацетил-2,2-диметокси-1-окса-4-аза-2-силациклогептану 28 [11].

Некоторые химические свойства 1-окса-4-аза-2-силацикланов

Отличительная черта химического поведения 1-ок-са-4-аза-2-силацикланов — относительная легкость протекания реакций раскрытия силацикла электро-фильными реагентами [27, 31]. Так, 2-сила-5-мор-фолиноны 7 и 4-ацил-2-силаморфолины 10 при комнатной температуре реагируют с триметилхлорсиланом с образованием соединений пентакоординированного 81, хлоридов 6 и 9 соответственно (реакции, обратные термическому разложению хлоридов с образованием силацикланов, схемы 3 и 4, уравнения в). При этом, если для 2-сила-5-морфолинонов реакция носит равновесный характер, то взаимодействие 4-ацетил-2-силаморфолина 10а с Мс;81С1 проходит по данным ЯМР и ИК спектроскопии практически мгновенно и до конца [27].

Движущей силой процесса в данных реакциях не-

O //

RCH—C I \ OAc

Me

-SiMe2X

N I

Me

AcX

- АсВг

-Si-

Me

SOCl2

сомненно является термодинамическая выгодность образования соединений с внутримолекулярной координационной связью. Этим же обстоятельством объясняется легкость раскрытия циклов 2-сила-5-мор-фолинонов 7 и 4-ацил-2-силаморфолинов 10 ацетил-хлоридом, ацетилбромидом и тионилхлоридом с образованием соединений пентакоординированного 81 (схемы 8 и 9). Высокая хемоселективность реакций (разрыв 81—О, а не С—О-связи), видимо, связана с образованием более прочной координационной связи 0^81 в пентакоординированных галогенсиланах по сравнению с соответствующими ацетатами [19] в продуктах раскрытия цикла.

Продукты раскрытия циклов ацетилхлоридом 29а,Ь, 32а,Ь и тионилхлоридом 31, 34 термически стабильны и были перегнаны в вакууме в отличие от соединений 30, 33, образующихся в реакциях с ацетил-бромидом. Последние при попытке фракционирования претерпевали разложение на исходные соединения.

Подобно 4-ацил-2-силаморфолинам 10 и ациклическим дисилоксанам, дисиламорфолины 19 легко реагируют с электрофильными реагентами. Реакции с тионилхлоридом, эфиратом ВГч и трифторуксусным ангидридом (схема 10) приводят к продуктам раскрытия цикла, содержащим один тетра-, а второй пента-координированный атомы 81 [27].

SOCI2

Me

O II

-C-

,Me

N O Me Me

19a,b

BF3-Et2O

(CF3CO)2O

XMe2SiCH2N

R

A O

I Me

CH2-Si^

X

18b, 35a,b, 36

Me

O

Me N

NO NO

MeCH C l \ Cl

SiMe2Cl

OR

29a,b, 30 7a,b

X = C1 (29a,b), Br (30); R = Me (7a, 29a, 30),

N I

Me

Схема 8

Me Me

O

Si

Me

AJ

X

N I

RCH2CH2OAc

AcX

- AcBr

32a,b, 33

v

COMe

10a,b

Me -«Me

SOCl2

31

Ph (7b, 29b)

Me Me

\ r

O—»-Si.__

I

CH2CH2Cl

Me

X = C1 (32a,b), Br (33); R = H (10a, 32a, 33)

Схема 9

34

Et (10b, 32b)

X = F (35a,b), C1 (18b), CF3COO (36); R = H (19a, 35a), Me (19b, 35b, 36)

Схема 10

В отличие от достаточно стабильных дихлорида 18Ь и дифторидов 35а,b (структура дигалогенидов 18Ь [16] и 35Ь [27] подтверждена РСА) ди-трифторацетат 36 не выдерживает перегонки и весьма гидролитически лабилен [27].

Взаимодействие дисила-морфолина 19Ь с раствором HCl в эфире приводит к образованию гидрохлорида 19Ь • HCl, строение которого установлено на основании данных мультиядерной ЯМР спектроскопии (13С, 15N и 170) [27]. В разбавленных растворах гидрохлорид

19Ь • HCl существует в прото-нированной по атому кислорода амидного фрагмента форме, тогда как при повышении концентрации имеет место равновесие с участием производного пентакоорди-

Cl

R

нированного кремния, для которого предполагается строение силанола 37. С учетом концентрационной зависимости равновесия, можно предполагать межмолекулярный характер процесса.

Me

,Me

Me Me г

О—»-Si—Cl

Me /—Si X-N О

О

H Me Me Cl

19b • HCl

Me

-V

Me

W

Me' OH 37

Me

Me

CICH4 ! Si^ C N О

О

H Me Me ^OTf

19e • HOTf

Строение аддукта дисиламорфолина 19е с трифтор-метансульфокислотой, 19е • НОТ!, подтверждено РСА [27]. Протонирование 4-ацил-2,6-дисиламорфолинов по атому кислорода амидного фрагмента свидетельствует в пользу возможного участия этого атома в реакциях замещения у кремния в 4-ацил-2,6-дисиламорфолинах и 4-ацил-2-силаморфолинах. При этом первичная атака электрофильного реагента, с большой вероятностью, имеет место именно по атому кислорода амидного фрагмента.

Химическое поведение семичленного силациклана 23 в значительной степени схоже с рассмотренными выше свойствами шестичленных 1-окса-4-аза-2-си-лацикланов. Так, он легко взаимодействует с триме-тилхлорсиланом и ацетилхлоридом, давая продукты размыкания силацикла, содержащие пентакоордини-рованный атом кремния [33]. В то же время, в отличие от других 1-окса-4-аза-2-силацикланов, силацик-лан 26, атом 81 в котором замещает атом водорода фенольного гидроксила, не реагирует с электрофиль-ными реагентами (триметилхлорсиланом, ацетил- и бензоилхлоридом, уксусным ангидридом) при температурах вплоть до 120 °С [31].

Напротив, в некоторых реакциях с нуклеофилами силациклан 26 оказался достаточно активным. В частности, при его обработке метилмагнийиодидом был выделен N -триметилсилилметил - N - метилсал и циламид (22) [31]. Гидролиз силациклана 26 при кипячении его раствора в хлороформе с избытком 10% водного раствора карбоната натрия в течение 5 ч не наблюдается, однако проходит при нагревании в 10%-ном водном растворе КОН. Полученный при этом дисилоксан отличается склонностью к дегидратации с превращением в исходный силациклан, что наблюдается при попытке его фракционирования [31].

Наличие дополнительного реакционного центра, пентакоординированного атома кремния, в силацик-ланах 16 и 27 определяющим образом влияет на их химические свойства. Так, замещение атома хлора на фтор в хлориде 27, приводящее к фториду 38 с сохра-

нением силацикла, удается осуществить путем последовательной обработки 27 смесью метанола с гексаме-тилдисилазаном и далее ВГч • £<¿0. Отметим, что в кристаллах хлорида 27 и его фторного аналога 38 обнаружены слабые межмолекулярные взаимодействия (БГОХ..^^) (X = С1, П [31].

Гидролиз силацикланов 16 и 27 в присутствии акцептора НС1 (ЫаНСОз) приводит к 4-ацил-2,6-дисиламорфолинам 39 и 40 соответственно, содержащим гидроксильную группу в ацильном радикале [31], и в определенной степени напоминает гидролиз или аммонолиз Ы,Ы-бис(диметилхлорсилилметил)амидов 18 (см. схему 6). Заметим, что дисиламорфолины 39 и 40 могут быть получены и непосредственно из амидов молочной и салициловой кислот однореакторным способом при действии избытка системы С1СН281Ме2С1—(МезЗ^ЫН при нагревании с последующим гидролизом образующихся хлоридов 16 и 27 без их выделения из реакционной смеси.

Me

О

V

Me

Me

/ S

MeCH-C-N О

О

Me

OH

39

Me Me

Cl—H \

а

11

C—N О

OH 40

Me

"S4

le Me

Me

О

-Si

yMe

S

C N О

Me

"S4

le Me

OH 40 • HCl

Гидролиз хлорида 27 в отсутствие акцептора HCl (при его длительном хранении в условиях доступа влаги воздуха), как и в присутствии акцептора HCl, сопровождается расщеплением связи О—Si семичленного силациклана 27 с последующей циклизацией с образованием шестичленного силациклана, что в данном случае приводит к гидрохлориду 40 • HCl. В последнем, как и в аддуктах 19Ь • HCl и 9е • HOTf, по данным РСА, протонирован атом кислорода амидного фрагмента [31].

Отметим, что в кристаллах дисиламорфолинов 39 и 40 методом РСА обнаружены межмолекулярные Н-связи (С=)0...Н(0), а в кристалле аддукта 40- HCl — дополнительные межмолекулярные Н-связи с участием фенольной ОН-группы гидроксиморфолина и атома хлора молекулы HCl, уже участвующей в другой Н-связи, т.е. атом С1 дикоординирован.

Наличие гидроксильной группы в ацильном радикале дисиламорфолина 40 обуславливает определенные отличия в реакционной способности этого соединения от 4-ацил-2,6-дисиламорфолинов 19 [31]. Так, обработка соединения 40 тионилхлоридом приводит к уже обсуждавшемуся хлориду 27.

Попытка получения фторида 38 из дисиламорфолина 40 и BF3 • Et2Ü в достаточно мягких условиях (аналогично получению хлорида 27 с использованием SOCI2), неожиданно привела к получению (О—В)хе-лата — 2,6-дисиламорфолина 41 (схема 11, реакция а)

Me

O лХ

С—N O Me M

OH

Me

a. BF3'Et2O

F

F-B-

/ O

Me

-Si'

O г

С N O Me Ml

Me

40

41

42

—SiMe2Cl

43

Схема 11

[34]. Увеличение количества ВР; • [Л^О и более жесткие условия реакции способствуют получению тетра-фторида 42 (реакция б). Его образование, видимо, связано с двумя последовательно протекающими процессами: 1) борирование по гидроксильной группе с образованием (О—В)хелата 41 и 2) расщепление си-локсановой связи дисиламорфолинового цикла до конечного тетрафторида 42 (реакция в). Последняя реакция осуществлена отдельно. Отметим, что гидролиз тетрафторида 42 в мягких условиях затрагивает лишь связи 81—Р и приводит к исходному (О—В)хелату 41 (реакция г).

Размыкание дисиламорфолинового цикла в соединении 41 под действием хлористого тионила также проходит с сохранением (О—В)хелатного фрагмента и приводит к дихлориддифториду 43 (схема 11, реакция д).

Особенностью строения соединений 41—43, по данным РСА, является наличие шестичленного (О—В)хелатного цикла, что указывает на относительно более высокую стабильность такого цикла с координационной связью О^В по сравнению с пятичлен-ным хелатным циклом с координацией. В кри-

сталлах тетрагалогенидов 42 и 43 имеет место лишь весьма слабое электростатическое взаимодействие между одним из атомов кремния и атомом кислорода амидного фрагмента, уже участвующим в образовании донорно-акцепторной связи с атомом бора; в растворе при комнатной температуре оба атома кремния в тет-рафториде 42 по данным ЯМР 2981 тетракоординиро-ваны. Таким образом (О—В)хелатный дисиламорфо-

O

Me-

(СИ2)„

O /

-Si

(HOCH2CH2)3N

СНз-

O f I

O ^CH2Si(OCH2CH2)3N

c-N

4CH2(CH2)„OH

MeO OMe

13, 28

44, 45

n = 1 (13, 44), 2 (28, 45)

лин 41 представляет интерес в качестве исходного соединения, в продуктах взаимодействия которого с электрофильными реагентами заведомо затруднена реализация пентако-ординации Si.

Из других свойств 1-окса-4-аза-2-сила-цикланов отметим, что шести- и семичлен-ные силацикланы 13 и 28 легко вступают в реакцию переалкоксилирования с триэтано-ламином с раскрытием силацикла и образованием неизвестных ранее Ы-(ш-гидрокси)-алкил-Ы-ацетиламиносилатранов 44 и 45 [11].

Биологическая активность 1-окса-4-аза-2-силацикланов

Был проведен прогноз спектра биологической активности по 921 виду активности по структурной формуле соединения с использованием программы «Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) 1.901» [35] для выборки из 19 силацикланов, главным образом 2-сила-5-морфолинонов 7, 4-ацил-2,6-дисиламорфолинов 19, 4-ацил-2,6-дисилапи-перазинов и семичленных силацикланов на основе салициламида. Результаты прогноза указывают на то, что для более чем 90% изученных веществ типичным будет проявление свойств мышечных релаксантов, нейромышечных блокаторов ацетилхолина, антагонистов гонадотропина и ацетилхолина. Ни для одного из этих веществ токсические эффекты не прогнозируются с вероятностью выше 50%, что указывает на то, что они являются достаточно перспективными в качестве базовых структур новых лекарств.

Отметим также, что ряд производных 1-окса-4-аза-2,6-дисиламорфолина запатентованы в качестве мио-релаксантов [36], а 4-[(З-метоксифенил)метил]-2,2,6,6-тетраметил-2,6-дисиламорфолин предложен в качестве лекарственного средства с миотонолитическим действием [37].

С целью установления фармакологической перспективности 1-окса-4-аза-2-силацикланов как корректоров адаптационных механизмов проведен первичный биологический скрининг их восьми представителей (соединения 7а—с, 10а,с,d, 20, 26) [22, 30]. Определение острой токсичности показало, что эти силацикланы могут быть отнесены к малотоксичным соединениям (LD50 400—500 мг/кг, эффективные дозы составляют 1/40—1/10 от LD50). Далее было изучено влияние данных веществ на устойчивость экспериментальных животных к воздействию острой гипобариче-ской гипоксии (ОГБГ) или острого иммерсионного охлаждения (ОИО), на показатели метаболизма, физической работоспособности (ФР) и индивидуального поведения. Изучено также профилактическое и лечебное действие при острой интоксикации фос-форорганическим соединением, причем более углубленное исследование было проведено для 2-сила-5-морфолинонов 7а,Ь.

Показано, что ряд соединений увеличивает время жизни мышей в условиях ОГБГ, при этом наблюдаемые антигипоксические эффекты оказались сопоставимыми с действием пирацетама и ГАМ К. Значимого влияния на продолжительность жизни экспериментальных

e

животных при ОИО изученные соединения не оказали, слабое положительное действие продемонстрировало лишь соединение 7Ь. Исследование влияния си-лацикланов на ФР показало, что в обычных условиях или на фоне острой интоксикации хлорофосом определенную активность у мышей проявляет соединение 7а, остальные соединения влияния на ФР не оказывают или угнетают данный показатель. Изучение влияния однократного введения 2-сила-5-мор-фолинонов 7а,b на структуру поведения мышей в «открытом поле» показало, что они не оказывают отрицательного влияния на индивидуальное поведение животных. Результаты этих исследований позволяют утверждать, что действие изученных соединений направлено на эмоционально-исследовательскую активность животных. Седативно-транквилизующее действие их может быть полезным при различных видах стресса и экстремальных воздействий.

После выявления у некоторых 1-окса-4-аза-2-си-лацикланов определенной биологической активности был проведен сравнительный анализ эффектов этих соединений с эффектами известных препаратов различных фармакологических классов. Предварительные результаты показали, что по своим фармакологическим характеристикам соединение 7а наиболее близко к этомерзолу (производное 2-меркаптобензимидазола, антигипоксант со стресс-протекторным действием), а соединение 7Ь — к феназепаму (транквилизатор бен-зодиазепинового ряда).

Таким образом, исследование биологической активности 1-окса-4-аза-2-силацикланов показало, что данные соединения относятся к малотоксичным и перспективны в плане поиска лекарственных средств с психотропной активностью и корректоров адаптационных механизмов.

Авторы выражают благодарность доктору биологических наук, профессору В.В. Поройкову (НИИ Биомедицинской химии РАМН, Москва) за проведение прогноза биологической активности 1-окса-4-аза-2-силацикланов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Воронков М.Г., Зелчан Г. И., Лукевиц Э.Я. Кремний и жизнь. Рига: Зинатне, 1978, 588 с.

2. Воронков М.Г., Дьяков В.М. Силатраны. Новосибирск: Наука, 1978, 206 с.

3. Воронков М.Г., Барышок В.П. Хим.-фармацевт, ж., 2004, № 1, с. 5.

4. Tacke R., Linoh Н. In: The Chemistry of Organic Silicon Compounds. Eds. S. Patai, Z. Rappoport. Chichester: J. Willey and Sons, 1989, p. 1144.

5. Лукевиц Э.Я., Пудова O.A., Стуркович Р.Я. Молекулярная структура кремнийорганических соединений. Рига: Зинатне, 1988, с. 24-50.

6. Синтез и свойства силаоксациклоалканов. М.: НИИТЭ-ХИМ, 1979, с. 16-19.

7. Федотов НС., Рыбалка И. Г., Козюков В. П. Синтез и свойства кремнийсодержащих лактонов и лактамов. М: НИИ-ТЭХИМ, 1975, с. 8-9.

8. Дьяков В.М., Орлов Г.И. Средние азотсодержащие сила-цикланы. М.: НИИТЭХИМ, 1985, 58 с.

9. Кирилин А.Д., Докучаев А.А., Сокова Н.Б., Чернышев Е.А. Изв. АН. Сер. хим., 1999, № 1, с. 169.

10. Шипов А. Г., Крамарова Е.П., Быликин С.Ю. и др. Ж. общ. химии, 1993, т. 63, № 5, с. 1195.

11. Крамарова Е.П., Мамаева Е.А., Шипов А. Г., Бауков Ю.И. Там же, 1993, т. 63, № 6, с. 1435.

12. Chuit С., Corriu R.J.P., Reye С., YuongJ.C. Chem. Rev., 1993, v. 93, № 4, p. 1371.

13. Kost D., Kalikhman I. In: The Chemistry of Organic Silicon Compounds. Eds. Z. Rappoport, Y. Apeloig Chichester: J. Willey and Sons, 1998, p. 1339.

14. Kira M., Zhang L.C. In: Chemistry of Hypervalent Compounds. Ed. Akiba K., Wiley-VCH, 1999, p. 147-169.

15. Воронков М.Г., Пестунович B.A., Бауков Ю.И. Металлоорг. химия, 1991, т. 4, № 6, с. 1210.

16. Onan K.D., McPhail А. Т., Yoder С.Н., Hillyard R.W. Chem. Commun., 1978, p. 209.

17. Macharashvili A.A., Shklover V.E., Struchkov Yu.T. e. a. Ibid., 1988, p. 683.

18. Hillyard R.W., Ryan C.M., Yoder C.H. J. Organometal. Chem., 1978, v. 153, № 3, p. 369.

19. Бауков Ю.И., Крамарова Е.П., Шипов А. Г. и др. Ж. общ. химии, 1989, т. 59, № 1, с. 127.

20. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Бауков Ю.И. Там же, т. 64, № 7, с. 1220.

21. Бауков Ю.И., Шипов А.Г., Крамарова Е.П. и др. Ж. орган, химии, 1996, т. 32, № 8, с. 1259.

22. Мамаева Е.А., Агафонова О.В., Негребецкий Bad.В. и др. Хим.-фармацевт, ж., 1994, № 6, с. 26.

23.Артамкина О.Б., Крамарова Е.П., Шипов А. Г. и др. Ж. общ. химии, 1993, т. 63, № 10, с. 2289.

24. Шелудяков В.Д., Шукюров А.Х., Кирилина Н.И. и др. Там же, 1988, т. 58, № 1, с. 93.

25. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М.: Мир, 1984, с. 266.

26. Крамарова Е.И., Негребецкий В.В., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Ж. общ. химии, 1994, т. 64, № 7, с. 1222.

27. Shipov A.G., Kramarova Е.Р., Mamaeva Е.А. е. a. J. Organometal. Chem., 2001, v. 620, p. 139.

28. Замышляева O.A., Шипов AT., Крамарова Е.П. и др. Химия гетероцикл. соедин., 1999, № 8, с. 1077.

29. Kowalski J., Lasocki Z. J. Organometal. Chem., 1976, v. 116, № 1, p. 75.

30. Kurochka A. V., Afanasova O.A., Losev A.S. e. a. Metal-Based Drugs, 1998, v. 5, № 1, p. 25.

31. Замышляева О.А., Шипов AT., Крамарова Е.П. и др. Химия гетероцикл. соедин., 2002, № 1, с. 127.

32. Быликин С.Ю. , Крамарова Е.П., Шипов А.Г. и др. Ж. общ. химии, 2001, т. 71, № 8, с. 1401.

33. Шипов AT. Автореф. дисс. ... докт. хим. наук, Москва, МГУ им. М. В. Ломоносова, 1998, 48 с.

34. Корлюков А.А., Лысенко К.А., Антипин М.Ю. и др. Изв. АН. Сер. хим., 2004, № 10.

35. Филимонов Д.А., Поройков В.В., Караичева Е.И. и др. Экс-перим. и клинич. фармакол., 1995, т. 58, № 2, с. 56.

36. Патент США. 4,528,191 , 1985.

37. Negwer М. Organic-chemical drugs and their synonyms (an international survey). Berlin: Akademic Verlag, 1987.