CC BY
49Схема профилактики и коррекции недостаточности витамина D у детей раннего возраста: эффективность и безопасность водного раствора холекальциферола
И.Н.Захарова^1, Л.Я.Климов2, О. А. Громова34, С.В.Долбня2, В.А.Курьянинова2, А.Н.Касьянова2, А.В.Ягупова2, Ю.А.Дмитриева1, Е.А.Соловьева1, Е.Ю.Королева5
1ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России. 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1;
2ФГБОУ ВО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310;
3ФГБОУ ВО Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России. 153462, Россия, Иваново, Шереметевский пр-т, д. 8;
4Российский сотрудничающий центр Института микроэлементов под эгидой ЮНЕСКО при ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, Островитянова, д. 1 А
5Клиника «Мать и дитя». 127015, Россия, Москва, ул. Бутырская, д. 46, стр. 2
В работе представлена курсовая схема дифференцированного назначения препаратов холекальциферола с целью коррекции гиповитаминоза D у детей раннего возраста, учитывающая исходный уровень кальцидиола сыворотки крови. Продемонстрирована высокая эффективность предложенной схемы коррекции гиповитаминоза D у детей. Уровень кальцидиола у детей на фоне приема от 1000 до 3000 МЕ/сут в течение 30 дней повысился с 25,4 нг/мл до 49,1 нг/мл (р<0,001), а частота нормальной обеспеченности выросла с 32,3 до 90,3% (р<0,001). Выявлена прямая корреляция между суточной дозировкой холекальциферола и приростом уровня 25(ОН^ (r=0,57, р<0,001). Авторами оценена безопасность предложенной схемы коррекции гиповитаминоза D, при этом акцентировано внимание на необходимости расчета дозы холекальциферола на килограмм массы тела, превышение которой более 300 МЕ/кг*сут существенно увеличивает риск гипервитаминоза D. Представлена формула для расчета курсовой дозы холекальциферола, учитывающая массу тела, фактический и целевой уровень кальцидиола пациента.
Ключевые слова: дети раннего возраста, гиповитаминоз D, холекальциферол, профилактика, лекарственная коррекция, курсовая доза. Hzakharova-rmapo@yandex.ru
Для цитирования: Захарова И.Н., Климов Л.Я., Громова О. А. и др. Схема профилактики и коррекции недостаточности витамина D у детей раннего возраста: эффективность и безопасность водного раствора холекальциферола. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 4: 86-93.
Scheme of prevention and correction of vitamin D deficiency in children of early age: the efficacy and safety of an aqueous solution of cholecalciferol
I.N.Zakharova*1, L.Ya.Klimov2, O.A.Gromova34, S.V.Dolbnya2, VAKuryaninova2, А.N.Kasyanova2, А.V.Yagupova2, YuADmitrieva1, EASolovyeva1, E.Yu.Koroleva5
1Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1;
2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;
3Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation. 153462, Russian Federation, Ivanovo, Sheremetevskii pr-t, d. 8;
4Moscow branch of Trace Element Institute for UNESCO at N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. A; 5Clinic "Mother and Child". 127015, Russian Federation, Moscow, ul. Butyrskaia, d. 46, str. 2
The paper presents a directional diagram of the differential administration of cholecalciferol to correct hypovitaminosis D in children of early age, taking into account the initial level of calddiol of serum in blood. The high efficiency of the proposed scheme of correction of hypovitaminosis D in children was demonstrated. The level of calddiol increased from 25.4 ng/ml to 49.1 ng/ml in children on the background of receiving from 1000 to 3000 IU/day for 30 days (p<0.001), and the frequency of the normal supply has increased from 32.3% to 90.3% (p<0.001). A direct correlation between the daily dosage of cholecalciferol and increase of level of 25(O^D (r=0.57, p<0.001) was revealed. The authors evaluated the security of the proposed correction scheme of hypovitaminosis D, with emphasis on the need for calculating the dose of cholecalciferol per kg of body weight, the excess of which above 300 IU/kg*day increases significantly the risk of hypervitaminosis D. The formula for calculation of a course dose of cholecalciferol was presented, it takes into account the weight, patient's actual and target level of calcidiol.
Key words: children of early age, hypovitaminosis D, cholecalciferol, prevention, dosage adjustment, course dose. Hzakharova-rmapo@yandex.ru
For citation: Zakharova I.N., Klimov L.Ya., Gromova O.A. et al. Scheme of prevention and correction of vitamin d deficiency in children of early age: the efficacy and safety of an aqueous solution of cholecalciferol. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 4: 86-93.
Проблема дефицита витамина Б в настоящее время приобретает все большее значение [1-5]. Многочисленные современные исследования убедительно демонстрируют, что гиповитаминоз Б, не-
смотря на свое бессимптомное течение, является серьезным фактором риска развития острых и хронических инфекционных и неинфекционных заболеваний человека. Расширяется понимание роли активных ме-
86 CONSILIUM MEDICUM. Педиатрия 2016 | №4
Таблица 1. Диагностические пороговые значения 25(ОН)Р сыворотки, определяющие статус витамина Р в организме
Документ Концентрация 25(OH)D3 Статус витамина Р
Практические рекомендации по профилактике и лечению дефицита витамина Э в Центральной Европе [11] <20 нг /мл (50 нмоль/л) Дефицит, требующий лечения терапевтическими дозами витамина Э
От 20 нг /мл (50 нмоль/л) до 30 нг/мл (75 нмоль/л) Недостаточность, требующая умеренного повышения дозы препаратов
От 30 нг/мл (75 нмоль/л) до 50 нг/мл (125 нмоль/л) Оптимальная обеспеченность
От 50 нг /мл (125 нмоль/л) до 100 нг/мл (250 нмоль/л) Высокая обеспеченность, требующая снижения дозы
>100 нг/мл (250 нмоль/л) Риск развития токсических эффектов, требующий снижения/прекращения приема препаратов витамина Э
>200 нг/мл (500 нмоль/мл) Токсичная концентрация, требующая отмены препаратов
Практические рекомендации Национального общества Великобритании по лечению остеопороза, 2013 г. [12] <30 нмоль/л (12 нг/мл) Дефицит витамина Э
30-50 нмоль/л (12-20 нг/мл) Недостаточное содержание витамина Э
>50 нмоль/л (20 нг/мл) Достаточная обеспеченность витамином Э
Клинические рекомендации Эндокринологического общества США, 2011 г. [13] <50 нмоль/л (20 нг/мл) Дефицит витамина Э
51-74 нмоль/л (21-29 нг/мл) Недостаточное содержание витамина Э
>75 нмоль/л (30 нг/мл) Достаточная обеспеченность витамином Э
Таблица 2. Рекомендуемые в США профилактические дозы препаратов холекальциферола
Возраст Рекомендуемая доза, МЕ/сут Максимально допустимая доза, МЕ/сут
Дети 0-6 мес 400 1000
Дети 6-12 мес 400 1500
Дети 1-3 лет 600 2500
Дети 4-8 лет 600 3000
Лица в возрасте от 9 до 70 лет, в том числе беременные и кормящие женщины 600 4000
>70 лет 800 4000
Таблица 3. Клинические рекомендации по коррекции недостаточности витамина Р у разных групп населения
Документ Группа пациентов Рекомендации по коррекции недостаточности
Клинические рекомендации Эндокринологического общества США, 2011 г. [13] Новорожденные и дети до 1 года 2000 МЕ/сут или 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 6 нед для достижения уровня 25(0Н)0>30 нг/мл с последующим переходом на поддерживающую дозу 400-1000 МЕ/сут
Дети и подростки от 1 года до 18 лет Минимум 2000 МЕ/сут или 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 6 нед для достижения уровня 25(0И)0>30 нг/мл с последующим переходом на поддерживающую дозу 600-1000 МЕ/сут
Взрослые 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 8 нед или 6000 МЕ/сут для достижения уровня 25(0И)0>30 нг/мл с последующим переходом на поддерживающую дозу 1500-2000 МЕ/сут
Практические рекомендации по профилактике и лечению дефицита витамина Э в Центральной Европе, 2013 г. [11] Новорожденные 1000 МЕ/сут (25 мкг/день) продолжительностью 1-3 мес
Дети от 1 до 12 мес 1000-3000 МЕ/сут (25-75 мкг/день) в зависимости от массы тела
Дети и подростки от 1 до 18 лет 3000-5000 МЕ/сут (75-125 мкг/сут) в зависимости от массы тела
Взрослые и пожилые лица 7000-10 000 МЕ/сут (175-250 мкг/сут) в зависимости от массы или 50 000 МЕ в неделю (1250 мкг/нед)
Глобальный консенсус по профилактике и лечению алиментарно-обусловленного рахита, 2016 г. [23] Новорожденные и дети до 3 мес 2000 МЕ/сут, длительность курса до 90 дней, с последующим переходом на поддерживающую дозу 400 МЕ/сут
Дети от 3 до 12 мес 2000 МЕ/сут, длительность курса до 90 дней, с последующим переходом на поддерживающую дозу 600 МЕ/сут
Дети от 1 года до 12 лет 3000-6000 МЕ/сут, длительность курса до 90 дней, с последующим переходом на поддерживающую дозу 600 МЕ/сут
Дети старше 12 лет 6000 МЕ/сут, длительность до 90 дней, с последующим переходом на поддерживающую дозу 600 МЕ/сут
таболитов витамина Б и комплекса кальцитриол - рецептор витамина Б (УБИ) в физиологических процессах, и патогенетические аспекты патологии сердечнососудистой, нервной, эндокринной, иммунной и других систем организма изучаются врачами всех специальностей, а мониторинг уровня кальцидиола на протяжении жизни входит в рутинную практику здравоохранения в большинстве развитых стран мира [6-10].
В табл. 1 представлены рекомендации по оптимальному уровню кальцидиола, характеризующему статус витамина Б, опубликованные в Европе и США [11-13].
В нашей стране большинство экспертов, изучающих влияние витамина Б на обменные процессы в организме, в вопросе критерия нормальной обеспеченности солидарны с мнением американских коллег. Важнейшим аргументом является подтвержденный в различных исследованиях факт, что крайне чувствительный индикатор гиповитаминоза Б и нарушений всасывания кальция, каковым является уровень паратиреоидного гормона, нормализуется только при уровне кальцидиола сыворотки выше 30 нг/мл (75 нмоль/л) [14, 15].
Закономерно, что устоявшееся мнение о гиповитаминозе Б как глобальной пандемии стимулирует исследования, посвященные разработке схем коррекции этого патологического состояния [16, 17]. В итоге во многих странах, включая США, Канаду, страны Европы, приняты и реализуются на практике национальные, континентальные консенсусы и практические рекомендации по профилактике гиповитаминоза Б [13, 18-21].
В табл. 2 представлены американские рекомендации по дозированию холекальциферола в профилактических целях, таргетным значением в которых выступает уровень 25(ОН)Б сыворотки крови 20 нг/мл [21].
Отечественными исследователями предложена формула, отражающая усредненную результативную профилактическую дозу холекальциферола, достаточную для достижения концентрации 25(ОН)Б>20 нг/мл [16, 22]: 740 + [возраст (лет) х 93 (МЕ/сут)].
Этой же группой экспертов разработана «ступенеобразная» схема профилактического дозирования витамина Б [16, 22]. В соответствии с этой схемой дети до 4 мес ежедневно должны получать 500 МЕ витамина Б (недоношенные дети - 800-1000 МЕ/сут); дети от 4 мес до 4 лет - 1000 МЕ/сут; от 4 до 10 лет - 1500 МЕ ежедневно; наконец, дети старше 10 лет и взрослые -2000 МЕ/сут. Несмотря на относительную простоту и удобство в применении предложенной схемы дозирования холекальциферола, до настоящего времени она, к сожалению, не нашла повсеместного применения в детском здравоохранении нашей страны.
Несмотря на существующие рекомендации, статус витамина Б в популяции развитых стран, включая США, остается довольно низким, поскольку данные рекомендации в обязательном порядке используются, как правило, лишь у детей раннего возраста, а в других когортах приверженность профилактике гиповитаминоза Б, к сожалению, минимальна [4, 5, 11, 13]. Именно вследствие относительно невысокой эффективности профилактических мер достаточно остро встает вопрос о разработке и внедрении эффективных и безопасных стратегий коррекции существующей недостаточности витамина Б в различных группах населения.
Лицам с диагностированным дефицитом витамина Б требуются более высокие дозы витамина Б, чем те, которые рекомендуются для населения в целом (табл. 3) [11, 13, 23, 24].
Согласно Практическим рекомендациям по профилактике и лечению дефицита витамина Б в Центральной Европе, длительность коррекции должна составлять от 1 до 3 мес, в зависимости от тяжести дефицита витамина Б. Данным руководством установлен максимальный предел уровня кальцидиола сыворотки, при достижении которого целесообразно перейти к приему профилактических доз препаратов холекаль-циферола - 30-50 нг/мл (75-125 нмоль/л), поскольку уровень кальцидиола выше 50 нг/мл рассматривается авторами как «высокая концентрация, требующая снижения терапевтической дозы» [11].
Мониторинг концентрации кальцидиола должен проводиться через 3-4 мес после окончания приема терапевтических доз, а затем 1 раз в полгода, особенно при наличии факторов риска, таких как ожирение. В случаях тяжелого дефицита целесообразно также контролировать уровень кальция, концентрацию фосфатов, активность щелочной фосфатазы и уровень кальциурии [11].
Американские рекомендации определяют максимальный предел, при котором необходим переход на поддерживающую терапию, лишь при достижении значения кальцидиола выше 30 нг/мл, не устанавливая возможного диапазона концентраций кальцидиола сыворотки [13, 21].
Учитывая высокую актуальность проблемы и противоречивость существующих на сегодняшний день рекомендаций, нами предпринята попытка создания схемы лекарственной коррекции гиповитаминоза Б у детей раннего возраста с использованием водного раствора холекальциферола.
Рис. 1. Схема профилактики и коррекции недостаточности витамина D у детей раннего возраста.
Исходный уровень менее 10 нг/мл — 1 мес - 4000 МЕ/день —
Исходный уровень 10-19 нг/мл 1 мес - 3000 МЕ/день
Исходный уровень 20-29 нг/мл — 1 мес - 2000 МЕ/день —
Исходный уровень более 30 нг/мл — 1 мес - 1000 МЕ/день
* О
5 ^
та се
< 1
Рис. 2. Распределение пациентов по достижению уровня кальцидиола 30 нг/мл: а - до месячного курса препаратов холекальциферола; б - после месячного курса лечения водным раствором витамина D.
140
130 120 110 | 100
* 90 Г 80 I 70
оо
60
50 40 30« 20 10 О
140
130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30. 20 10 0
•
•
• : . • •
1 • 1 4: • • •
1
» • • 1 • •••• • • •
12 18 24
Возраст, мес
30
36
•
•
•
•
•
•
•V • • •
• • -1-с •
• • ♦ • • • § •
••• • • •
• # • • • •
• • •
•
12 18 24
Возраст, мес
30
36
Цель работы - предложить методику профилактики и коррекции гиповитаминоза Б в зависимости от исходного уровня кальцидиола, а также оценить эффективность и безопасность этой схемы с использованием водного раствора холекальциферола у детей раннего возраста.
Материалы и методы
Представленный в настоящей работе анализ выполнен в рамках фармакоэпидемиологического исследования РОБНИЧОК-2, проводившегося в Северо-Кавказском федеральном округе с ноября 2015 г. по май 2016 г.
а
б
88 СОШШМ МЕРКиМ. Педиатрия 2016 | №4
Критериями включения детей в исследование являлись: возраст от 1 до 36 мес, удовлетворительное состояние на момент исследования, возможность взятия крови, согласие родителей на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие у детей генетических синдромов и нарушений психического развития, активного рахита, нарушения печеночной и/или почечной функции, задержка внутриутробного развития/гипотрофия 2-3-й степени, наличие синдрома мальаб-сорбции.
Письменное информированное согласие было получено от родителей каждого ребенка. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.
Обследованы 93 ребенка первых 3 лет жизни, из которых 23 (24,7%) - в возрасте от 1 до 6 мес, 19 (20,4%) -от 6 до 12 мес, 25 (26,9%) детей второго года, 26 (28,0%) - третьего года жизни.
Оценка обеспеченности детей витамином Б проводилась на основании определения уровня 25(ОН)Б сыворотки крови методом конкурентного хемилюминес-центного иммуноанализа, выполненного в лаборатории научного центра «ЭФиС» г. Москвы [25, 26].
Оценку результатов обеспеченности витамином Б осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011 г.): дефицит - уровень 25(ОН)Б<20 нг/мл; недостаточность - 21-29 нг/мл; нормальное содержание -30-100 нг/мл, уровень более 100 нг/мл расценивали как избыточность витамина Б [13].
Вначале определялась исходная обеспеченность детей витамином Б, затем пациенты были разделены на группы в зависимости от уровня 25(ОН)Б сыворотки, и участникам исследования предлагалось применять водный раствор холекальциферола в течение 30 дней (рис. 1). Доза препарата назначалась дифференцированно: при уровне 25(ОН)Б сыворотки от 10 до 20 нг/мл - 3000 МЕ/сут, 20 до 29 нг/мл - 2000 МЕ/сут, более 30 нг/мл - профилактическая доза 1000 МЕ/сут. После 30 дней приема препарата витамина Б проводилось контрольное лабораторное обследование.
Статистическая обработка и анализ результатов исследования проводились с использованием пакета программ AtteStat, Statistica 10.0. Для выяснения типа распределения данных использовали тест Шапиро-Уилка. Для параметрических количественных данных определяли среднее арифметическое значение (М) и ошибку средней арифметической величины (т). Для непараметрических количественных данных определяли медиану (Ме), а также 25 и 75-й квартили (25д-75д).
В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий при анализе количественных параметрических данных использовали ^крите-
рий Стьюдента, при аномальном распределении в группах с количественными непараметрическими данными использовался и-критерий Манна-Уитни. Для выявления статистической значимости различий между качественными данными использовали критерий Пирсона (с2) с поправками для малых выборок и точный критерий Фишера (если один из показателей был менее 4, а общее число показателей менее 30). Для оценки связи между показателями использовали коэффициенты парной корреляции Пирсона (г) и Кендалла. Различия считались статистически достоверными при р<0,05 [27].
Результаты и обсуждение
Анализ эффективности схемы профилактики и коррекции гиповитаминоза Д у детей раннего возраста
Критерием эффективности коррекции недостаточности витамина Б в нашем исследовании был принят уровень 30 нг/мл кальцидиола, достижение которого позволяет констатировать нормальную обеспеченность витамином Б.
Исходный уровень кальцидиола, по результатам определения которого определялась лечебная доза хо-лекальциферола, в анализируемой группе составил 25,4 (20,0-32,1) нг/мл.
Среди детей дефицит витамина Б (уровень от 10 до 20 нг/мл) выявлен в 23 (24,7%) случаях, недостаточность (от 20 до 29 нг/мл) - в 40 (43,0%), а нормальная обеспеченность - в 30 (32,3%).
На рис. 2 представлена гистограмма распределения показателей кальцидиола до и после месячного курса лечения водным раствором витамина Б.
Медиана кальцидиола в общей группе детей в течение 1 мес терапии препаратом холекальциферола повысилась с 25,4 нг/мл до 49,1 нг/мл (р<0,001). При этом число детей с нормальной обеспеченностью увеличилось с 30 (32,3%) до 82 (90,3%); р<0,001.
Анализ показывает, что если до назначения нами препарата витамина Б у 63 (66,7%) детей показатель кальцидиола не превышал 30 нг/мл, то спустя 1 мес приема водного раствора холекальциферола число детей с недостаточностью и дефицитом сократилось до 9 (9,7%); р<0,001.
Частота дефицита на фоне коррекции недостаточности витамина Б уменьшилась с 23 (24,7%) до 1 (1,1%) случая (р<0,001). Существенно сократилось в процессе терапии число детей с низкой обеспеченностью витамином Б - с 40 (43,0%) до применения лечебных дозировок до 8 (8,6%) у детей после месячного курса терапии препаратом холекальциферола (р<0,001).
Очевидно, что используемая схема терапии лечебными дозировками препаратов холекальциферола в форме водного раствора сопровождается практически двукратным ростом медианы кальциодиола и, следова-
Таблица 4. Прирост кальцидиола на фоне месячного курса коррекции водным раствором холекальциферола
Прирост уровня 25(ОН)Р Суточная доза холекальциферола Всего (п=93)
1000 МЕ/сут (п=30) 2000 МЕ/сут (п=40) 3000 МЕ/сут (п=23)
Отрицательный 11 (36,7%) 1 (2,5%) - 12 (12,9%)
Положительный: 19 (63,3%) 39 (97,5%) 23 (100,0%) 81 (87,1%)
• от 0 до 20 нг/мл 12 (40,0%) 14 (35,0%) 3 (13,0%) 29 (31,2%)
• от 20 до 40 нг/мл 6 (20,0%) 15 (37,5%) 8 (34,8%) 29 (31,2%)
• от 40 до 60 нг/мл 1 (3,3%) 8 (20,0%) 7 (30,4%) 16 (17,2%)
• от 60 до 80 нг/мл - 1 (2,5%) 3 (13,0%) 4 (4,3%)
• свыше 80 нг/мл - 1 (2,5%) 2 (8,8%) 3 (3,2%)
тельно, значительным повышением обеспеченности витамином Б в раннем возрасте.
На рис. 3 представлена динамика прироста медианы кальцидиола у детей в зависимости от дозировки водного раствора холекальциферола. Анализ представленных на рисунке данных показывает, что, если на фоне приема 1000 МЕ/сут отмечалось разнонаправленное движение кривых показателей кальцидиола, то дозировки 2000 МЕ/сут и 3000 МЕ/сут практически в 100% у детей приводят к однонаправленному повышению уровня кальцидиола.
В табл. 4 представлены данные о структуре прироста уровня кальцидиола у детей в зависимости от суточной дозировки витамина Б.
Анализ представленных в табл. 4 данных показывает, что на фоне курса холекальциферола положительный прирост уровня кальцидиола в общей группе отмечался у 87,1% детей. При этом заметно, что прием 1000 МЕ/сут сопровождался приростом лишь у 19 (63,3%) детей, среди получавших 2000 МЕ/сут - в 39 (97,5%) случаях (р<0,001), а при приеме 3000 МЕ/сут - у всех 23 (100,0%) детей (р<0,001). Интересно, что месячный прирост уровня 25(ОН)Б в диапазоне от 0 до 40 нг/мл наблюдается у 58 (62,4%), от 40 до 60 нг/мл - еще у 16 (17,2%), а свыше 60 нг/мл - лишь у 7 (7,5%) детей.
Медиана прироста показателя кальцидиола у детей раннего возраста на фоне месячного курса приема 1000 МЕ/сут составила 5,7 (-5,2-14,8) нг/мл, на фоне 2000 МЕ/сут - 25,5 (14,3-40,7) нг/мл и на фоне 3000 МЕ/сут - 41,6 (28,3-50,2) нг/мл. Корреляционный анализ продемонстрировал существенную прямую связь между суточной дозой холекальциферола и приростом уровня 25(ОН)Б по итогам месячного курса приема (г=0,57, р<0,001).
Нами детально проанализирована взаимосвязь между динамикой уровня кальцидиола и среднесуточной дозой препаратов холекальциферола на килограмм массы тела. Используемая схема курсового назначения лечебных доз холекальциферола в зависимости от исходной обеспеченности витамином Б привела к тому, что дозировки менее 100 МЕ/кг*сут получали 7 (7,5%) детей, от 100 до 200 МЕ/кг*сут -48 (51,6%), от 200 до 300 МЕ/кг*сут - 22 (23,7%) и свыше 300 МЕ/кг*сут - 16 (17,2%).
На рис. 4 представлена гистограмма показателей прироста уровня кальцидиола у детей в зависимости от среднесуточной дозы на килограмм массы тела водного раствора холекальциферола.
Медиана прироста уровня кальцидиола у детей, получавших водный раствор холекальциферола в дозе менее 100 МЕ/кг*сут, составила 8,0 (-9,4-20,4) нг/мл, в дозе от 100 до 200 МЕ/кг*сут - 11,8 (4,9-26,3) нг/мл, в дозе от 200 до 300 МЕ/кг*сут - 41,3 (27,0-54,3) нг/мл, а в дозе свыше 300 МЕ/кг*сут - 38,9 (24,5-56,9) нг/мл. Корреляция между среднесуточной дозой на килограмм массы тела и приростом кальцидиола по итогам месячного курса терапии также весьма показательна (г=0,54, р<0,001).
Увеличение числа детей с нормальной обеспеченностью витамином Б с 32,3 до 90,3% на фоне курсового приема препарата витамина Б, несомненно, сви-
детельствует об эффективности водного раствора хо-лекальциферола (Аквадетрим®). Очевидно, что столь высокая эффективность предложенной нами схемы выбора суточной дозы и продолжительности курса терапии при соблюдении комплаенса позволяет спустя 30 дней переводить детей на профилактическую дозу холекальциферола без контрольного исследования кальцидиола.
Безопасность схемы профилактики и коррекции гиповитаминоза Д у детей раннего возраста
Витаминные препараты, подобно другим лекарственным средствам, могут вызывать побочные действия, в частности токсические, поэтому наряду с эффективностью необходима всесторонняя оценка безопасности применения холекальциферола в лечебных дозах.
Согласно большинству рекомендаций по профилактике и лечению дефицита витамина Б риск развития токсических эффектов развивается при уровне 25(ОН)Б сыворотки более 100 нг/мл [11, 13]. Известно, что может иметь место различная индивидуальная чувствительность к препаратам витамина Б, потому создание буфера безопасности до верхней границы нормы может быть тактически оправдано.
После применения препаратов холекальциферола уровень 25(ОН)Б<40 нг/мл диагностирован у 22 (23,7%) детей, от 40 до 60 нг/мл - у 43 (46,2%), от 60 до 80 нг/мл - у 20 (21,5%), от 80 до 100 нг/мл -у 4 (4,3%), уровень более 100 нг/мл - у 4 (4,3%).
На рис. 5 представлена структура обеспеченности детей витамином Б после курса коррекции в зависимости от величины лечебных доз холекальциферола.
Уровень 25(ОН)Б<40 нг/мл выявлен у 9 (30,0%) пациентов, применявших водный раствор холекальци-ферола в дозе 1000 МЕ/сут, у 9 (22,5%), применявших препарат холекальциферола в дозе 2000 МЕ/сут, у 4 (17,4%), получавших холекальциферол в дозе 3000 МЕ/сут. Уровень кальцидиола в диапазоне от 40 до 60 нг/мл определен у 15 (50,0%), 19 (47,5%) и
9 (39,2%) детей, от 60 до 80 нг/мл - у 5 (16,7%),
10 (25,0%) и 5 (21,7%) пациентов, от 80 до 100 нг/мл -у 0 (0,0%), 1 (2,5%) и 3 (13,0%) детей соответственно. Уровень 25(ОН)Б, превышающий 100 нг/мл по итогам курса приема водного раствора холекальциферола, в анализируемых группах выявлен у 1 (3,3%), 1 (2,5%) и 2 (8,7%) детей соответственно.
По мере увеличения дозы холекальциферола наблюдается вполне закономерная тенденция к нарастанию доли детей с уровнем 25(ОН)Б сыворотки 80-100 нг/мл и более 100 нг/мл, но достоверных различий между суточными дозировками не выявлено (р>0,05).
Закономерно, что, с точки зрения безопасности, максимальный интерес представляет детальный анализ возраста, антропометрических показателей и дозировки на килограмм массы тела в группах детей, достигших по итогам месячного курса холекальцифе-рола тех или иных уровней кальцидиола.
Сравнительная характеристика групп детей в зависимости от уровня 25(ОН)Б после месячного курса
90 СОШШМ МЕИСиМ. Педиатрия 2016 | №4
Рис. 4. Взаимосвязь между приростом кальцидиола и среднесуточной дозой холекальциферола на килограмм массы тела у детей раннего возраста.
too 200 300 400 500 600 700 800 Доза витамина D, МЕ/кг в сутки
х
О
40
30 20 10
о
Рис. 6. Уровень кальцидиола сыворотки при различных среднесуточных дозах холекальциферола на килограмм массы тела.
140
1Э0 120 11
юо
¡>0 80 ""0
< 1 ► 55.6 ► 5 5. J
и f- 4J.1 4",4
i
200-300 Оолее 300
Доза витамина Э, МЕ/кг в сутки
Рис. 5. Структура обеспеченности детей витамином Э после курса коррекции лечебными дозами холекальциферола.
J 11,0».
no»» 1*.
Ш 4"»
J4.2"«
JJ.0«i> II.-««
<40 нг/мл
10.0% 20.0".
■ 40-60 нг/мл
60-80 нг/мл О 80-100 нг/мл ■ >100 нг/мл Частота,%
приема препаратов холекальциферола представлена в табл. 5.
Анализ представленных в табл. 5 результатов показывает, что дети, достигшие уровня кальцидиола сыворотки крови более 100 нг/мл (гипервитаминоз), были достоверно младше (р<0,05), имели меньшую массу тела (р<0,05) и, соответственно, большую среднесуточную дозу холекальциферола на килограмм массы тела, чем пациенты с уровнем менее 100 нг/мл после курса фармакологической коррекции. Хотя ни один ребенок из 4 детей с уровнем кальцидиола сыворотки более 100 нг/мл после приема препарата витамина Б (Аквадетрим®) в лечебных дозах не имел клинических признаков ги-первитаминоза Б, для оценки безопасности использования водного раствора холекальциферола в до-
зах более 300 МЕ/кг в сутки может потребоваться более детальное обследование.
Очевидно, что у детей первых месяцев жизни предусмотренные в предлагаемой нами для коррекции гиповитаминоза схеме высокие среднесуточные дозы витамина Б могут быть потенциально опасны, поэтому наряду с исходным уровнем кальцидиола при назначении лечебных дозировок в первом полугодии жизни непременно должна учитываться и доза холе-кальциферола на килограмм массы тела.
Наблюдается прямая корреляционная связь между уровнем кальцидиола плазмы и дозировкой препарата холе-кальциферола на килограмм массы тела (г=0,33,/>=0,001).
Из 77 детей, получающих водный раствор витамина Б в дозировке до 300 МЕ/кг в сутки, только 1 (1,3%) ребенок имел уровень кальцидиола сыворотки более 100 нг/мл, в то же время из 16 детей, принимавших холе-кальциферол в дозе более 300 МЕ/кг в сутки, пороговое значение 100 нг/мл, характеризующее безопасный уровень, было превышено у 3 (18,8%) пациентов (р=0,001).
Сходные закономерности демонстрирует рис. 6, из которого видно, что увеличение дозы холекальцифе-рола до уровня 300 МЕ/кг приводит к линейному росту уровня кальцидиола по итогам курса терапии, а при превышении более 300 МЕ/кг наблюдается не столько увеличение уровня 25(ОН)Б, сколько повышение риска развития гипервитаминоза Б.
Таким образом, можно констатировать, что для эффективного и безопасного дозирования препаратов холекальциферола у детей раннего возраста необходимо учитывать дозу на килограмм массы тела.
Поскольку существует методика определения уровня кальцидиола - ключевого метаболита, оптимально отражающего статус витамина Б в организме, на основании приведенных выше данных анализа эффективности и безопасности предложенной схемы коррекции гиповитаминоза Б нами предпринята попытка создания универсальной формулы, позволяющей рассчитать курсовую дозу препаратов холекальциферола, учитывая наиболее значимые параметры (целевой уровень кальцидиола, ежедневная доза, длительность курса):
Таблица 5. Сравнительная характеристика групп детей после месячного курса коррекции водным раствором холекальциферола
Характеристика Уровень 25(ОН)Э после коррекции, Ме (250-750)
<40 нг/мл (п=22) 40-60 нг/мл (п=43) 60-80 нг/мл (п=20) 80-100 нг/мл (п=4) >100 нг/мл (п=4)
Исходный уровень 25(ОН)Э, нг/мл 27,7 (22,0-33,4) 26,2 (21,0-32,7) 24,1 (20,7-29,9) 16,2 (14,2-19,6) 20,2 (13,9-41,0)
Возраст, мес 13,8 (7,0-20,0) 15,0 (7,0-25,0) 14,0 (3,25-23,5) 6,0 (2,0-11,5) 1,3 (0,9-10,8)
Масса, кг 10,0 (8,4-11,7) 10,5 (7,8-12,1) 9,8 (6,3-11,1) 7,4 (5,5-9,4) 4,3 (4,0-8,2)
Доза, МЕ/сут 2000 (1000-2000) 2000 (1000-2000) 2000 (1500-2500) 3000 (2500-3000) 2500 (1500-3000)
Доза на килограмм, МЕ/кг в сутки 150,5 (119,0-194,2) 173,0 (132,5-250,0) 199,5 (173,7-225,3) 289,9 (264,1-488,0) 769,2 (281,8-725,5)
курсовая доза
препарата = к х (25(ОН)Од0лженсг - ^^Н^) х М,
холекальциферола
где:
к - коэффициент, равный курсовой дозе препарата холекальциферола на килограмм массы тела, повышающий уровень кальцидиола плазмы на 1 нг/мл за месяц; 25(ОН)Бдолженст - долженствующий уровень кальци-диола крови;
25(ОН)Бфакт - исходный уровень кальцидиола крови пациента;
М - масса тела пациента.
Коэффициент к в нашем исследовании рассчитывался следующим образом:
Д х длительность курса
А25(ОН)Э х М,
где:
Дсут - суточная доза препарата холекальциферола; длительность курса - длительность курса приема препарата холекальциферола;
А25(ОН)Б - прирост уровня кальцидиола крови по итогам курса терапии; М - масса тела пациента.
Коэффициент к, рассчитанный по формуле 2, составил 205,8 (129,9-317,7), среднее значение 186,5. Для удобства расчета в масштабах курсовой дозы единицами и десятичными долями единиц мы считаем возможным пренебречь, таким образом, формула для расчета курсовой дозы препаратов холекальциферола приобретает вид:
курсовая доза препарата холекальциферола
= 200 х (25(ОН)Од<
т- 25(ОН)Офакт) х М.
Предложенная формула, с нашей точки зрения, позволяет не только дифференцированно подходить к выбору долженствующего значения 25(ОН)Б, к которому следует стремиться по итогам курса терапии, но и варьировать длительность этого курса, с тем чтобы снизить риски гипервитаминоза Б за счет уменьшения среднесуточной дозировки и одновременного увеличения длительности курса терапии.
Безусловно, эффективность и безопасность применения холекальциферола в дозировке, рассчитанной по данной формуле, может быть оценена в дальнейших исследованиях на более масштабной выборке.
Заключение
Несмотря на имеющиеся данные о распространенности и неблагоприятном влиянии дефицита витамина Б на здоровье детей разного возраста, до настоящего времени подходы по тактике профилактики и лекарственной коррекции гиповитаминоза Б в нашей стране существенно различны. По-прежнему, к сожалению, дискутируется и нередко оспаривается необходимость круглогодичного назначения витамина Б детям и подросткам, высказываются сомнения в эффективности водного раствора холекальциферола, акцентируется большее внимание врачей на потенциальном риске гипервитаминоза Б (примечание авторов: гипервитаминоз возможен при назначении ги-пердоз витамина, исчисляемых десятками и сотнями тысяч МЕ) при явной недооценке серьезных последствий его недостаточности, существующей в нашей стране на протяжении большей части жизни детей и взрослых. Развеять необоснованные опасения, а также предложить простые и доступные врачу-педиатру схемы профилактики и коррекции недостаточности витамина Б у детей и подростков призвана разрабатываемая «Национальная программа», проект которой принят на Конгрессе педиатров России в феврале 2015 г. и в настоящее время интенсивно обсуждается.
Проведенный нами детальный анализ продемонстрировал высокую эффективность и достаточный уровень безопасности предложенной курсовой схемы лекарственной коррекции недостаточности витамина D у детей раннего возраста препаратами водного раствора холекальциферола (Аквадетрим®).
Литература/References
1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357 (3): 266-81.
2. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Боровик Т.Э., Дмитриева Ю.А. Рахит и гиповитаминоз D - новый взгляд на давно существующую проблему: пособие для врачей. М., 2011. / Zakharova I.N., Korovina N.A., Borovik T.E., Dmitrieva Iu.A. Rakhit i gipovitaminoz D - novyi vzgliad na davno sushchestvuiushchuiu problemu: poso-bie dlia vrachei. M., 2011. [in Russian]
3. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А., Яблочкова С.В. Недостаточность и дефицит витамина D: что нового? Вопр. совр. педиатрии. 2014; 13 (1): 134-40. / Zakharova I.N., Dmitrieva Iu.A, Iablochkova S.V. Nedostatochnost' i defitsit vitamina D: chto novogo? Vopr. sovr. pediatrii. 2014; 13 (1): 134-40. [in Russian]
4. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Боровик Т.Э. и др. Результаты многоцентрового исследования «Родничок» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России. Педиатрия. Журн. им. Г.Н.Сперанского. 2014; 94 (1): 62-7. / Zakharova I.N., Mal'tsev S.V., Borovik T.E. i dr. Rezul'taty mnogotsentrovogo issledovaniia «Rodnichok» po izucheniiu nedostatochnosti vitamina D u detei rannego vozrasta v Rossii. Pediatriia. Zhurn. im. G.N.Speranskogo. 2014; 94 (1): 62-7. [in Russian]
5. Климов Л.Я., Захарова И.Н., Курьянинова В.А. и др. Статус витамина D у детей юга России в осенне-зимнем периоде года. Мед. совет. 2015; 14: 6-11. / Klimov L.Ia., Zakharova I.N., Kur'ianinova V.A. i dr. Status vitamina D u detei iuga Rossii v osenne-zimnem periode goda. Med. sovet. 2015; 14: 6-11. [in Russian]
6. Захарова И.Н., Яблочкова С.В., Дмитриева Ю.А. Известные и неизвестные эффекты витамина D. Вопр. совр. педиатрии. 2013; 12 (2): 20-6. / Zakharova I.N., Iablochkova S.V., Dmitrieva IuA. Izvestnye i neizvestnye effekty vitamina D. Vopr. sovr. pediatrii. 2013; 12 (2): 20-6. [in Russian]
7. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций. Практ. медицина. 2014; 9 (85): 12-8. / Mal'tsev S.V., Mansu-rova G.Sh. Metabolizm vitamina D i puti realizatsii ego osnovnykh funktsii. Prakt. meditsina. 2014; 9 (85): 12-8. [in Russian]
8. Grant WB. The role of vitamin D supplements in treating health condition and diseases common among those with intellectual and/or developmental disabilities. Standardy Medyczne pediatria 2015; 12 (5): 775-80.
9. Grant WB. Relation between prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D level and incidence of breast, colorectal, and other cancers. J Photochem Photobiol B 2010; 101: 130-6.
10. Wang L, Song Y, Manson JE et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: A meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012; 1 (5): 819-29.
11. Pludowski P, Karczmarewicz E, Bayer M et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol 2013; 64 (4): 319-27.
12. Francis R, Aspray T, Fraser W. Vitamin D and bone health: a practical clinical guideline for patient management. The National Osteoporosis Society. 2013; 28 р.
13. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al. Endocrine Society: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1911-30.
14. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты. Эффективная фармакотерапия. 2013; 38: 14-29. / Belaia Zh.E., Rozhinskaia L.Ia. Vitamin D v terapii osteoporoza: ego rol' v kombinatsii s preparatami dlia lecheniia osteoporoza, vneskeletnye effekty. Effektivnaia farmakoterapiia. 2013; 38: 14-29. [in Russian]
15. Holick MF. Variations in 2 5-hydroxyvitamin D assay results. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (5): 210.
16. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы. Под ред. акад. РАН Е.И.Гусева, проф. И.Н.Захаровой. М.: Торус-Пресс, 2015. / Gromova OA., Torshin I.Iu. Vitamin D - smena paradigmy. Pod red. akad. RAN E.I.Guseva, prof. I.N.Zakha-rovoi. M.: Torus-Press, 2015. [in Russian]
17. Holick MF. Vitamin D: extraskeletal health. Rheum Dis Clin North Am 2012; 5: 95-105.
18. Charzewska J, Chlebna-Sokol D, Chybicka A. Prophylaxis of vitamin D deficiency-Polish recommendation 2009. Endokrynol Pol 2010; 61: 228-32.
19. Takacs I, Benko I, Toldy E. Hungarian consensus regarding the role of vitamin D in the prevention and treatment of diseases. Orv Hetil 2012; 153: 5-26.
20. German Nutrition Society. New reference values for vitamin D. Ann Nutr Metab 2012; 60: 214-46.
21. IOM (Institute of Medicine): Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington (DC): National Academies Press (US), 2011.
92 CONSILIUM MEDICUM. Педиатрия 2016 | №4
22. Громова О.А., Торшин И.Ю., Захарова И.Н. и др. О дозировании витамина D у детей и подростков. Вопр. соврем. педиатрии. 2015; 14 (1): 38-47. / Gromova O.A., Torshin I.Iu., Zakharova I.N. i dr. O dozirovanii vitamina D u detei i podrostkov. Vopr. sovrem. pediatrii. 2015; 14 (1): 38-47. [in Russian]
23. Munns CF, Shaw N, Kiely M et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 (2): 394-415.
24. Thacher TD, Pludowski P, Kiely M. Nutritional rickets - global guidelines for prevention and treatment. Standardy Medyczne pediatria 2015; 12 (5): 769-73.
25. Holick MF, Garabedian M. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications. In: Favus MJ, ed. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 6th ed. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research, 2006; p. 129-37.
26. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006; 84 (1): 18-28.
27. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. / Glants S. Me-diko-biologicheskaia statistika. M.: Praktika, 1998. [in Russian]
Cведения об авторах
Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru Климов Леонид Яковлевич - канд. мед. наук, доц., зав. каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: klimov_leo@mail.ru Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии ФГБОУ ВО ФГБОУ ВО ИвГМА, зам. дир. по научной работе РСЦ ИМ под эгидой ЮНЕСКО при ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова
Долбня Светлана Викторовна - ассистент каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ
Курьянинова Виктория Александровна - канд. мед. наук, ассистент каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО СтГМУ
Касьянова Анна Николаевна - студентка 6-го курса педиатрического фак-та ФГБОУ ВО СтГМУ
Ягупова Анастасия Валерьевна - ассистент каф. факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СтГМУ
Дмитриева Юлия Андреевна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Соловьева (Евсеева) Екатерина Александровна - аспирант каф. педиатрии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Королева Екатерина Юрьевна - врач-педиатр, рук. Детского центра клиники «Мать и дитя», Москва
