CC BY
229
УДК 577.161.22
И.Н. ЗАХАРОВА1, Л.Я. КЛИМОВ2, С.В. МАЛЬЦЕВ3, С.И. МАЛЯВСКАЯ4, В.А. КУРЬЯНИНОВА2, С.В. ДОЛБНЯ2, И.В. ВАХЛОВА5,
0.А. ГРОМОВА6, Е.Б. РОМАНЦОВА7, Ф.П. РОМАНЮК8, Т.А. ШУМАТОВА9, А.Н. КАСЬЯНОВА2, А.В. ЯГУПОВА2, Д.В. БОБРЫШЕВ2, Е.А. СОЛОВЬЕВА1, Е.Ю. КОРОЛЕВА1, Н.Г. СУГЯН1, М.В. МОЗЖУХИНА1, А.М. ЗАКИРОВА3, Е.В. ГОЛЫШЕВА4
1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ, г. Москва
2 Ставропольский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Ставрополь
3 Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
4 Северный государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Архангельск
5 Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Екатеринбург
6 Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ, г.Иваново
7 Амурская государственная медицинская академия МЗ РФ, г. Благовещенск
8 Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова МЗ РФ, г. Санкт-Петербург
9 Тихоокеанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Владивосток
Обеспеченность витамином D и коррекция его недостаточности у детей раннего возраста в Российской
Федерации (фрагмент национальной программы)
Контактная информация:
Захарова Ирина Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой педиатрии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел. (499) 252-21-04, e-mail: [email protected]
В статье изложены современные данные о роли витамина D в организме - его костных и внескелетных эффектах. Подчеркнуто, что в связи с новыми представлениями о широком влиянии витамина D на метаболизм назрела необходимость разработки Национальной программы по профилактике и лечению гиповитаминоза D у детей и подростков. Представленный в статье анализ и полученные результаты являются итогом работы, проводившейся в региональных центрах разных Федеральных округов РФ в рамках фармако-эпидемиологического исследования РОDНИЧОК. Всего обследованы 832 ребенка первых трех лет жизни. У всех детей оценивались показатели фосфорно-кальциевого обмена и обеспеченность витамином D по уровню 25(OH)D сыворотки крови. У 60 % детей раннего возраста установлены недостаточность и дефицит витамина D. У детей первого, второго и особенно третьего года жизни наблюдается прогрессирующее снижение уровня 25(OH)D. У детей раннего возраста невозможно достичь адекватной обеспеченности витамином D без получения пероральных препаратов холекальциферола. На основании проведенных исследований эксперты, участвовавшие в разработке Национальной программы, предложили схему профилактики гиповитаминоза D у детей в Российской Федерации с использованием 1000 МЕ-1500 МЕ холекальциферола.
Ключевые слова: витамин D, дети раннего возраста, дефицит витамина D, профилактика гиповитаминоза D.
1.N. ZAKHAROVA1, LYa KLIMOV2, S.V. MALTSEV3, S.I. MALYAVSKAYA4, V.I. KURYANINOVA2, S.V. DOLBNYA2, I.V. VAKHLOVA5, O.A. GROMOVA6, E.B. ROMANTSOVA7, F.P. ROMANYUK8, T.A. SHUMATOVA9, A.N. KASYANOVA2, A.V. YAGUPOVA2, D.V. BOBRYSHEV2, E.A. SOLOVJEVA1, E.Yu. KOROLEVA1, N.G. SUGYAN1, M.V. MOZZHUKHINA1, A.M. ZAKIROVA3, E.V. GOLYSHEVA4
1Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Stavropol 3Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the RMACPE MOH Russia, Kazan
4 Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Arkhangelsk
5 Ural Northern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ekaterinburg
6 Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation, Ivanovo
7 Amur State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation, Blagoveshchensk
8 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov of the Ministry of Health of the Russian Federation, Saint Petersburg
9 Pacific State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Vladivostok
Security of vitamin D and correction of its insufficiency in children of early age in the Russian Federation
(fragment of the national program)
For correspondence:
Zakharova I.N. - D. Med. Sc., Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Pediatrics of the Russian Medical Academy of Continuous Post-graduate training, 2/1 Barrikadnaya Str., Moscow, Russian Federation, 125993, tel. (499) 252-21-04, e-mail: [email protected]
The article presents the modern data about the vitamin D role in an organism - its bone and extra-skeletal effects. It is marked that the appearance of new conceptions about the broad influence of vitamin D on metabolism have led to the necessity to elaborate a National program
for prevention and treatment of D hypovitaminosis in children and adolescents. The analysis and results presented in the article are the outcome of the work which has been carried out in regional centers of various federal regions within the frameworks of pharmacological-epidemiological research project RODNICHOK. The total of 832 children of the first three years of life have been monitored. In all children, the indicators of phosphor-calcium metabolism and provision with vitamin D by the level in blood serum were determined. In 60% of children, insufficiency and deficit of vitamin D were found. In children of the first, second, and especially third years of life, we observed the progressing decrease of level. In young children, it is impossible to achieve the adequate provision with vitamin D without peroral intake of cholecalciferol. Basing on the research results, the experts participating in elaboration of the National program proposed a scheme of D hypovitaminosis prevention in childrenin the Russian Federation with the use of 1000 МЕ - 1500 МЕ of cholecalciferol.
Key words: vitamin D, young children, deficit of vitamin D, D hypovitaminosis prevention.
За последние десятилетия знания о роли витамина D в организме человека претерпели существенные изменения, при этом в научном сообществе достигнут консенсус в отношении того, что витамин D не является витамином в классическом понимании этого термина, а представляет собой стероидный прегормон, который в организме в процессе двухступенчатой ферментативной трансформации превращается в биологически активные метаболиты, влияющие на различные органы и ткани посредством геномных и негеномных эффектов [1, 2, 3, 4].
Доказано, что значение витамина-гормона D для организма человека заключается не только в его влиянии на процессы формирования костной системы, но и в разнообразных внекостных (некальциемических) эффектах. Согласно современным представлениям, дефицит витамина D связан с повышенным риском развития сахарного диабета, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий, острого инфаркта миокарда, различных форм рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, снижением иммунной защиты организма и повышением уровня смертности [5, 6, 7, 8, 9].
Российская Федерация относится к числу тех регионов мира, территория которых находится к зоне высокого риска формирования дефицита витамина D и обусловленных им последствий [10, 11, 12, 13]. Именно поэтому Российская педиатрическая школа на протяжении всего XX века интенсивно занималась изучением рахита, результатом чего можно считать существенное сокращение его частоты у детей раннего возраста, достигнутое к 70-80-м годам прошлого столетия, благодаря созданию вполне эффективной системы профилактики и лечения [14, 15].
В то же время расширение представлений о витамине D и создание в мире многочисленных национальных, наднациональных и глобальных рекомендаций по профилактике и лечению его дефицита, которые затрагивают, отнюдь не только первый год жизни, поставило перед российским педиатрическим сообществом задачу разработки Национальной программы по профилактике и лечению гиповитаминоза D у детей и подростков [16, 17, 18, 19, 20, 21, 22].
В основу разработки Национальной программы, которая была представлена на прошедшем в феврале 2017 г. XVIII Съезде педиатров России, положены результаты нескольких исследовательских групп (Москва, Казань, Архангельск, Екатеринбург, Санкт-Петербург, Ставрополь, Благовещенск, Владивосток и др.), работавших в рамках
Рисунок 1. Схема распределения детей на первом этапе исследования (ГВ — грудное вскармливание, ИВ — искусственное вскармливание)
единого протокола обследования детей [23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30].
Материал и методы исследования. Представленный в настоящей работе анализ выполнен в рамках фар-мако-эпидемиологического исследования РОDНИЧОК, проводившегося в Российской Федерации в осенне-ве-сеннем периоде года с ноября 2013 г. до декабря 2016 г. Ведущими региональными центрами исследования являлись города Северо-Западного, Центрального, Приволжского, Северо-Кавказского, Уральского и Дальневосточного Федеральных округов. Обследованные различных регионов России были объединены в общую репрезентативную выборку, поскольку, по результатам многочисленных российских исследований, обеспеченность детей витамином D несущественно зависит от широты региона проживания [23].
Дизайн исследования
Исследование проводилось в два этапа: на первом этапе выполнено поперечное (одномоментное) исследование, на втором — когортное проспективное исследование.
Обследованы 832 ребенка первых трех лет жизни, из которых 331 (39,8 %) — в возрасте от 1 до 6 месяцев, 267 (32,0 %) — от 6 до 12 месяцев, 117 (14,1 %) детей второго года, 117 (14,1 %) третьего года жизни.
Схема первого этапа исследования представлена на рис. 1. У всех обследованных пациентов анализировалось влияние предшествующей забору крови медикаментозной дотации препаратами холекальциферола на обеспеченность витамином D. На первом году жизни из 598 обследованных фармакологическая профилактика рахита и недостаточности витамина D проводилась 424 детям (70,9 %), из 117 детей в возрасте от 1 до 2 лет витамин D получали 60 (51,3 %), а из 117 детей в возрасте от 2 до 3 лет — только 23 (19,7 %) ребенка.
Доза препаратов холекальциферола у 311 (61,4 %) детей составляла 500 МЕ/сутки, у 147 (29,0 %) детей — 1000 МЕ/сутки, у 27 (5,3 %) пациентов — 1500 МЕ/сутки и у 22 (4,3 %) — 2000 МЕ/сутки.
Дети, получающие адаптированные молочные смеси, которые используются в питании российских детей в основном в течение первых 12 месяцев жизни, имеют дополнительный энтеральный источник холекальциферола. Исходя из этого, для анализа влияния на обеспеченность витамином D вида вскармливания и дотации витаминсодержащими препаратами, дети первого года жизни были разделены на отдельные подгруппы.
Рисунок 2. Схема второго этапа исследования
Деш 1-го года ягоеш (tl=S98)
Группа 1.L
Не принимали птаиии J) (п =1741
¡.1-ГО <п = 69)
1.1-ИВ
(11= 1051
Дети 2-го г«д а жн in и
<п = 117)
Группа 2.1 Группе 2,2
Не принимали Принимали
Bin амин D витамин D
in = 571 in = 60)
Гттупзш I — Принимали ПКТаМИК £)
(11=4341
1.2-ГВ <n=2J0)
1.2-И В in= 194)
Дета Л-го года жи1ни (п= 117)
Группа 3.1 Группа 3,2
Не принимали Принимали
витамин D витамин D
in =94) in = 231
Во втором этапе исследования принимали участие 384 ребенка. Участникам исследования предлагалось применять препараты холекальциферола в течение 30 дней. Доза витамина D назначалась дифференцировано в зависимости от исходного показателя кальцидиола: при уровне 25(OH)D сыворотки менее 10 нг/мл — 4000 МЕ/сутки, от 10 до 19 нг/мл — 3000 МЕ/сутки, при уровне от 20 до 29 нг/мл — 2000 МЕ/сутки, при уровне более 30 нг/мл — профилактическая доза 1000 МЕ/сутки. После 30 дней приема препарата витамина D проводилось контрольное лабораторное обследование (рис. 2).
Во всех случаях на втором этапе исследования в качестве препарата витамина D применялся водный раствор холекальциферола (500 МЕ в капле) («Аквадетрим»; Ме-дана Фарма, Польша).
Определение содержания 25(OH)D. Оценка обеспеченности детей витамином D проводилась на основании определения уровня кальцидиола (25(OH)D) сыворотки крови методом конкурентного хемилюминесцентного им-муноанализа (CLIA), выполненного в лаборатории научного центра «ЭФиС» (г. Москва). Оценку результатов обеспеченности витамином D осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011): дефицит — уровень 25(OH)D менее 20 нг/мл; недостаточность — 21-29 нг/мл; нормальное содержание — 30-100 нг/мл, уровень более 100 нг/мл расценивали как избыточность витамина D [31, 32, 33].
Статистический анализ
Необходимый размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета программ AtteStat, STATISTICA v.10.0 (StatSoft Inc., США). Для выявления статистической значимости различий между качественными данными использовали критерий Пирсона (X2) с поправками для малых выборок и точный критерий Фишера (если один из показателей был менее 4, а общее число показателей менее 30). Для оценки связи между показателями использовали коэффициенты парной корреляции Пирсона (r) и Кендалла. Различия считались статистически значимыми при р<0,05 [34].
Результаты и их обсуждение
1. Анализ факторов, влияющих на исходную обеспеченность детей раннего возраста витамином D.
Уровень 25(OH)D у детей первых трех лет жизни в Российской Федерации составляет 26,0 [16,2-37,5] нг/мл. Достаточный уровень обеспеченности витамином D имеют лишь 333 (40,0 %) ребенка, недостаточность — 195 (23,4 %), дефицит выявлен у 296 (35,6 %) пациентов. У 8 (1,0 %) детей первых трех лет жизни уровень кальцидиола сыворотки находился в диапазоне от 100 до 150 нг/мл, однако ни в одном случае клинических признаков гипервитами-ноза D выявлено не было (рис. 3).
Медиана кальцидиола у детей первого года жизни составила 28,7 [17,6-40,9] нг/мл, причем уровень 33,2 [21,2-44,2] нг/мл, достигнутый во втором полугодии, превосходит показатель 25,7 [14,6-37,4] нг/мл детей первого полугодия (p<0,001). В дальнейшем показатель кальци-диола неуклонно снижается, у детей второго года жиз-
Рисунок 3. Уровень исходной обеспеченности витамином D детей первых трех лет жизни в Российской Федерации_
■ I
0W 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 60% 90% 100%
'i.HIiHl. %
■ менге 10 иг/мл И10-20 нг/мл и 21-29 ш/м.ч ■ 30-100 шЛи ■ Солее 10« шЛил
ни — 24,1 [16,2-32,3] нг/мл, в возрасте от двух до трех лет — 18,4 [11,4-25,0] нг/мл (р<0,001) (рис. 4). Уровень 25(ОН^ сыворотки крови отрицательно коррелирует с возрастом детей (г= -0,17, р<0,0001).
При отсутствии медикаментозной профилактики гиповитаминоза D основным источником холекальциферола у детей первого года жизни является грудное молоко или молочные смеси. Поскольку современные адаптированные молочные смеси обогащаются 400-500 МЕ холе-кальциферола на 1 литр готового продукта, а содержание витамина D в женском молоке не может быть четко регламентировано, было проанализировано влияние вида вскармливания на обеспеченность витамином D детей первого года жизни (табл. 1).
Очевидно, что дети на грудном вскармливании, не получающие витамин Ь, на протяжении всего первого года жизни находятся в состоянии гиповитаминоза. Без дотации препаратов холекальциферола ни до, ни после введения прикормов, они не могут достичь порогового уровня кальцидиола 30 нг/мл даже к возрасту 12 месяцев.
Уровень 25(ОН^ у детей, находящихся на искусственном вскармливании, превышает показатель детей на грудном вскармливании в 2,1 раза (р<0,0001), причем данная закономерность характерна как для первого, так и для второго полугодия жизни. Тем не менее в первом полугодии у них выявлена недостаточность витамина D, а во втором полугодии за счет введения в рацион продуктов прикорма, обогащенных холекальциферолом, уровень 25(ОН^ достигает порогового значения. На искусственном вскармливании существует корреляция между возрастом и уровнем кальцидиола (г=0,4, р<0,0001). К концу первого года жизни при постепенном уменьшении объема получаемой на фоне введения прикорма смеси медиана 25(ОН^ вновь опускается до 29,3 [20,8-31,9] нг/мл.
Структура обеспеченности витамином D в зависимости от вида вскармливания у детей грудного возраста, не получающих дотации препаратами холекальциферола, представлена на рис. 5.
Младенцы на естественном вскармливании, не получающие препараты холекальциферола, составляют группу высокого риска по развитию дефицита витамина D, который выявлен у них в 2,4 раза чаще, чем у детей на искусственном вскармливании (р<0,005). Уровень 25(ОН^ выше 30 нг/мл, напротив, достоверно чаще отмечается среди детей, вскармливаемых смесями, однако число детей с нормальной обеспеченностью на искусственном вскармливании без приема холекальциферола составляет лишь 32,4 %.
Очевидно, что крайне низкое содержание холекальциферола в женском молоке является безусловным основанием для назначения с первых недель жизни препаратов витамина Ь детям, находящимся на грудном вскармливании.
В свою очередь искусственное вскармливание без дотации рациона препаратами холекальциферола позволяет достичь нормальной обеспеченности витамином D лишь у трети детей первого года жизни. Таким образом, несмотря на то, что включение в состав современных адаптированных смесей 400-500 МЕ холекальциферола существенно сокращает, по сравнению с грудным вскармливанием, риск формирования дефицита витамина D, этого недо-
Рисунок 4.
Содержание кальцидиола сыворотки у детей в зависимости от возраста
140,0 _ 120.О 100,0
£
а во.о g 60.о S 40,0 20,о О.о
1 - '25.7 Е1 г±я, J
1—J- ■ 1 р®."
I < месяцев
24-36 месяцев
Таблица 1.
Медиана 26(0Н)Э у детей первого года жизни, не принимающих препараты холекальциферола, в зависимости от характера вскармливания
Возраст детей Вскармливание Р
грудное, Ме (25Q-75Q) искусственное, Ме (25Q-75Q)
1-5 месяцев 7,9 (4,1-16,1), п = 46 23,3 (18,5-28,5), п = 70 р<0,0001
6-11 месяцев 19,8 (10,9-24,1), п = 23 31,0 (24,1-35,1), п = 35 р<0,005
Всего 1-й год жизни 12,0 (5,6-19,9), п = 69 25,7 (19,4-31,1), п = 105 р<0,0001
Таблица 2.
Сравнительный анализ уровня кальцидиола сыворотки у детей, получающих и не получающих препараты холекальциферола
Возраст детей Не принимают препараты витамина D Принимают препараты витамина D Достоверность различий
ГВ ИВ ГВ ИВ Р! Р2
1-6 месяцев 7,9 (4,1-16,1) п = 46 22,1 (18,5-28,5) п = 70 28,9 (12,7-44,0) п = 125 33,2 (25,4-50,2) п = 90 р<0,0001 р<0,0001
6-12 месяцев 19,8 (10,9-24,1) п = 23 31,0 (24,1-35,1) п = 35 33,2 (20,1-45,6) п = 105 35,9 (25,9-49,4) п = 104 р<0,004 р>0,05
12-24 месяцев 20,6 (10,8-24,8), п = 57 30,5 (21,1-44,4), п = 60 р<0,0001
24-36 месяцев 16,8 (10,6-23,0), п = 94 27,5 (23,0-32,9), п = 23 р<0,0001
Р1 — достоверность различий при сравнении показателей детей, принимающих и не принимающих витамин D, на грудном вскармливании; Р2 — достоверность различий при сравнении показателей детей, принимающих и не принимающих витамин D, на искусственном вскармливании
Рисунок 5. Обеспеченность витамином Э детей первого года жизни, не применяющих препараты холекальциферола, в зависимости от вида вскармливания
80% п 51; 73,9%** ■ ТВ, л - 69 В 1-ИБ.п- 105
60% ■ П 38;
¡40% ЗЙ.2% 34; 32,-1%
20% 14,5%* 8;
0% И ■
менее 20 нг/мл от 71 до 29 нг/мл -------------/ более 30 иг/мтт
статочно для достижения нормального статуса витамина D у детей первого года жизни. Без применения препаратов холекальциферола полностью покрыть потребности ребенка первого года жизни в витамине D невозможно.
Значительное уменьшение числа удовлетворительно обеспеченных витамином D детей в возрасте старше года объясняется массовым прекращением применения профилактических доз препаратов холекальциферола: так в первом полугодии жизни препараты витамина D принимали 65,0 % детей, во втором полугодии — 78,3 %, в возрасте от 1 до 2 лет — 51,3 %, на третьем году жизни — только 19,7 % детей.
В таблице 2 представлены данные об уровне 25(ОН^ у детей раннего возраста, получающих и не получающих препараты холекальциферола.
В группе детей, получающих с профилактической целью препараты холекальциферола, и в первом, и во втором полугодиях первого года жизни несколько лучшая обеспеченность витамином D наблюдается на искусственном вскармливании. На фоне приема препаратов холе-кальциферола у детей на грудном вскармливании уровень 25(ОН^ сыворотки в 2,5 раза (р<0,0001), а на искусственном вскармливании — почти в 1,5 раза (р<0,005) выше по сравнению с детьми, не получающими дотацию препаратами витамина D. Из таблицы 2 также следует, что и на втором-третьем годах жизни уровень 25(ОН^ у детей, получающих препараты холекальциферола, соответственно, в 1,48 и в 1,64 раза выше, чем у пациентов, не получающих витамин D (р<0,0001).
Важным с практической точки зрения является сравнительный анализ уровня кальцидиола у детей в зависимости от используемой с профилактической целью суточной дозы холекальциферола.
Анализ данных табл. 3 показывает, что использование у детей препаратов холекальциферола в дозах 1000 МЕ/сут и 1500-2000 МЕ/сут существенно повышает уровень кальцидиола сыворотки по сравнению с дозировкой 500 МЕ/сут (р<0,005). Более того, у детей, находящихся на грудном вскармливании, лишь дозировка 1000 МЕ/сут и более позволяет преодолеть минимальный пороговый уровень (30 нг/мл) нормальной обеспеченности витамином D. Корреляция между профилактической дозой препаратов холекальциферола и уровнем кальцидиола сыворотки составляет г=0,29 (р<0,0001).
На основании данных, представленных в таблицах 1-3, можно сделать следующие выводы:
• у детей первого года жизни, проживающих в различных регионах Российской Федерации, ни на грудном, ни на искусственном вскармливании невозможно достичь адекватной обеспеченности витамином Э без получения пероральных препаратов холекальциферола;
• прием профилактических доз витамина Э у детей во всех возрастных группах сопровождается достоверным ростом уровня кальцидиола;
• дозировка 1000 МЕ/сут и 1500 МЕ/сут, используемая у детей, проживающих на Европейском Севере, позволяет достичь порогового уровня 30 нг/ мл с гораздо большей вероятностью и в более короткие сроки, чем дозировка 500 МЕ/сут;
• у детей второго и особенно третьего годов жизни наблюдается прогрессирующее снижение уровня 25(0Н)0, причем на втором и третьем годах жизни назначение холекальциферола в дозе 500 МЕ/сут не позволяет добиться нормальной обеспеченности витамином Э.
Базируясь на этих предварительных выводах, мы разработали и апробировали схему коррекции гиповитаминоза D у детей раннего возраста, основанную на дифференцированном дозировании холекальциферола в зависимости от исходного уровня 25(ОН^ в сыворотке крови (рис. 2).
Эффективность схемы коррекции гиповитаминоза D у детей раннего возраста в Российской Федерации Среднесуточная доза холекальциферола у детей первого полугодия жизни составила 2200,0±128,1 МЕ/сут, второго полугодия — 1879,0±139,8 МЕ/сут, на втором году — 2338,0±103,9 МЕ/сут, у детей третьего года — 2718,0±83,4 МЕ/сут.
На фоне месячного курса препаратов холекальцифе-рола, которые назначались в зависимости от исходного уровня 25(ОН^, медиана кальцидиола выросла с 23,7 [13,8-34,9] нг/мл до 45,5 [31,5-62,8] нг/мл (р<0,001).
На рисунке 6 представлены гистограммы распределения показателей 25(ОН^ до и после месячного курса хо-лекальциферола.
Рисунок 6. Распределение детей по достижению уровня 30 нг/мл до (А) и после (Б) курса холекальцифе-рола_
160 150 140 130 120 110 | 100 = 90 80
О 70
й 60 50
40
30
20
10
0
•
•
• •
•
* * • •
• • • •
!*» ц • . •
т*т • ц:
Г" « : ! Т*1
а- ' • * » • * !•
12 18 24 Возраст, мес.
30
36
Таблица 3.
Медиана 25(ОН)Э сыворотки крови у детей на грудном (ГВ) и искусственном вскармливании (ИВ) в зависимости от дозы препаратов холекальциферола
500 МЕ/сут 1000 МЕ/сут 1500-2000 МЕ/сут
ГВ ИВ ГВ ИВ ГВ ИВ
1-6 месяцев 25,0 (9,3-37,3) п = 83 31,9 (22,4-45,6) п = 64 39,2 (21,2-58,5) п = 30 38,2 (33,2-60,8) п = 20 48,7 (31,9-80,5) п =12 45,0 (25,4-67,4) п =6
6-12 месяцев 28,5 (17,7-40,9) п =70 33,7 (22,1-39,2) п =74 36,6 (24,1-47,8) п =25 50,0 (37,1-66,8) п =24 40,1 (34,3-66,7) п =10 49,5 (34,9-58,4) п =6
12-24 месяцев 24,0 (19,5-28,3) п = 13 29,7 (20,5-43,6) п = 36 46,8 (32,2-48,7) п = 11
24-36 месяцев 23,0 (11,0-28,5) п = 7 33,8 (26,8-39,5) п = 12 24,0 (18,7-31,4) п = 4
Таблица 4.
Дозировка препаратов холекальциферола у детей различных возрастных групп
Возраст детей Суточная доза холекальциферола Средняя доза
1000 МЕ/сут 2000 МЕ/сут 3000 МЕ/сут 4000 МЕ/сут М ± т Ме (25Q-75Q)
1-6 мес. (п = 85) 35 (41,2 %) 16 (18,8 %) 19 (22,4 %) 15 (17,6 %) 2200,0 ± 128,1 2000 (1000-3000)
6-12 мес. (п = 65) 36 (55,4 %) 12 (18,5 %) 9 (13,8 %) 8 (12,3 %) 1953,0 ± 133,0 2000 (1000-3000)
12-24 мес. (п = 117) 41 (35,0 %) 32 (27,4 %) 29 (24,8 %) 15 (12,8 %) 2338,0 ± 103,9 2000 (1000-3000)
24-36 мес. (п = 117) 16 (13,7 %) 37 (31,6 %) 44 (37,6 %) 20 (17,1 %) 2718,0 ± 86,4 3000 (2000-3000)
Всего (п = 384) 128 (33,3 %) 97 (25,3 %) 101 (26,3 %) 58 (15,1 %) 2355,5 ± 56,3 2000 (1000-3000)
Используемая нами у детей первых трех лет жизни схема коррекции дефицита и недостаточности витамина D лечебными дозами холекальциферола сопровождается двукратным ростом уровня 25(ОН^ и закономерным повышением доли детей с нормальной обеспеченностью витамином D. Анализ показывает, что если исходно число детей с нормальной обеспеченностью (уровень от 30 до 100 нг/мл) составляло 128 (33,3 %), то по итогам месячного курса приема витамина D оно увеличилось до 286 (74,5 %) (р<0,001). Количество детей с тяжелым дефицитом (менее 10 нг/мл) сократилось с 58 (15,1 %) до 2 (0,5 %), с дефицитом (от 10 до 20 нг/мл) — с 101 (26,3 %) до 24 (6,4 %), а с недостаточностью — с 97 (25,3 %) до 57 (14,8 %) человек. Уровень 100 нг/мл превышен в ходе курса лекарственной коррекции лишь у 15 (3,9 %) детей.
В таблице 4 представлена структура использованных дозировок у детей в зависимости от возраста.
Закономерным представляется тот факт, что наиболее высокая среднесуточная дозировка витамина D потребовалась детям третьего года жизни, а наименьшая — детям в возрасте 6-12 мес. Назначение высоких коррекци-онных доз (3000 МЕ/сут и 4000 МЕ/сут) потребовалось
64 (54,7 %) из 117 детей третьего года жизни и лишь 17 (26,1 %) из 65 детей в возрасте от 6 до 12 мес.
В таблице 5 представлены результаты месячного курса приема холекальциферола у детей раннего возраста.
Существенный прирост уровня 25(ОН^ зафиксирован у детей во всех возрастных интервалах, при этом у детей первого полугодия он составил 122,5 %, второго полугодия — 39,8 %, второго года — 63,5 %, а третьего года — 151,1 %. Не менее важным является то обстоятельство, что медиана кальцидиола во всех группах превысила пороговый уровень 30 нг/мл. Корреляция между исходным уровнем кальцидиола и его приростом на фоне коррекции г = -0,53 (р<0,0001).
Этот факт характеризует важную закономерность - предложенная схема, при которой определяющим в выборе лечебной дозы холекальциферола является исходный уровень кальцидиола, позволяет в любом возрасте, начиная с первых месяцев жизни, достаточно быстро и качественно коррегировать показатель обеспеченности витамином Э без существенного риска передозировки.
Таблица 5.
Динамика 25(ОН)Э на фоне приема витамина Э у детей различного возраста
Рисунок 7. Медиана прироста показателя кальци-диола у детей раннего возраста на фоне месячного курса приема препаратов холекальциферола
Возраст детей Уровень 25(O4)D Р
до коррекции после коррекции
1-б мес (n = 85) 25,8 [13,8-43,2] 57,4 [32,0-71,8] < 0,001
б-12 мес (n = б5) 33,9 [1б,9-43,0] 47,4 [38,2-58,9] < 0,001
12-24 мес (n = 117) 24,1 [1б,2-32,3] 39,4 [27,5-49,8] < 0,001
24-3б мес (n = 117) 18,4 [11,4-25,0] 4б,2 [31,9-59,1] < 0,001
200
150
ST. S
50
•50
■ 1 J?»î ш Тгг.б Ljli2-"
lOMMEfcTTIO 21100 MF/Oтки JO«« ME/CyiHi 4Û00MEÎCTTWI
Таблица 6.
Схема профилактики гиповитаминоза Э у детей в Российской Федерации
Возраст Профилактическая доза Профилактическая доза для Европейского Севера России
ГВ ИВ ГВ ИВ
1 - б месяцев 1000 МЕ/сут 1000 МЕ/сут 1000 МЕ/сут 1000 МЕ/сут
б - 12 месяцев 1000 МЕ/сут 1000 МЕ/сут 1500 МЕ/сут 1500 МЕ/сут
1 - 3 года 1500 МЕ/сут 1500 МЕ/сут
3 - 18 лет 1000 МЕ/сут 1500 МЕ/сут
На рисунке 7 изображены медианы прироста уровня кальцидиола в зависимости от использованных дозировок витамина D.
Корреляционный анализ продемонстрировал существенную взаимосвязь между суточной дозой холекальци-ферола и приростом уровня 25(ОН)Р по итогам месячного курса коррекции у детей раннего возраста (r=0,504, p<0,001).
На основании проведенных исследований эксперты, участвовавшие в разработке Национальной программы, предложили следующую схему профилактики гиповитаминоза D у детей в Российской Федерации (табл. б).
Заключение
Создание в Российской Федерации общенационального документа, регламентирующего основные направления профилактики и коррекции дефицита и недостаточности витамина D у детей, несомненно является серьезным шагом в плане расширения сферы превентивной профилактической педиатрии.
Российское педиатрическое сообщество на основании всестороннего анализа мировых рекомендаций и консенсусов, а также, что крайне важно, масштабных российских исследований, выполненных в различных регионах страны, максимально корректно с методологической точки зрения, разработало предельно обоснованные рекомендации для профилактики и лечения гиповитаминоза D у детей первых трех лет жизни.
Предстоящий анализ эффективности применения в практической работе врачей амбулаторного звена представленных в настоящей статье выводов и рекомендаций, несомненно, позволит уточнить и, возможно, скорректировать некоторые детали, однако, важнейшим фактором успеха является максимально широкое внедрение Национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции» в практическую деятельность детского здравоохранения нашей страны.
ЛИTEРATУРA
1. Hollis B.W., Wagner C.L. The role of the parent compound vitamin D with respect to metabolism and function: why clinical dose intervals can affect clinical outcomes ll J Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - N° 98 (12). - Р. 4б19-4б28.
2. Norman A.W. The history of the discovery of vitamin D and its daughter steroid hormone ll Ann. Nutr. Metab. - 2012. - W б1 (3). - Р. 199-20б.
3. Громова O.A., Tоршин И.Ю. Витамин D — смена парадигмы l Под ред. акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой. - М.: ТОРУС ПРЕСС, 2017. -57б с.
4. Долбня С.В., Курьянинова В.А., Абрамская Л.М., Аксёнов А.Г., Анисимов Г.С., Бобрышев Д.В., Ягупова А.В., Атанесян Р.А., Масальский С.С., Автанди-лян Л.Л., Касьянова А.Н. Витамин D и его биологическая роль в организме. Сообщение 2. Некальциемические эффекты витамина D ll Вестник молодого ученого. - 2015. - T. 11, W 4. - С. 24-34.
5. Ahlawat R., Weinstein T., Pettei M.J. Vitamin D in pediatric gastrointestinal disease ll Curr. Opin. Pediatr. - 2017. - W 29 (1). - Р. 122-127.
6. Salahuddin N., Ali F., Hasan Z., Rao N., Aqeel M., Mahmood F. Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis: results of the SUCCINCT Study
[Supplementary Cholecalciferol in recovery from tuberculosis]. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis // BMC Infect Dis. — 2013. — № 13. — Р. 22.
7. Bergman P., Lindh A.U., Bjorkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS One. — 2013. — № 8. — Р. e65835.
8. Pludowski P., Holick M.F., Pilz S., Wagner C.L., Hollis B.W., Grant W.B., Shoenfeld Y., Lerchbaum E., Llewellyn D.J., Kienreich K., Soni M. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence // Autoimmun. Rev. — 2013. — № 12 (10). — Р. 976—989.
9. Theodoratou E., Tzoulaki I., Zgaga L., Ioannidis J.P. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials // BMJ. — 2014. — № 348. — g2035.
10. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N. Engl. J. Med. — 2007. — № 357 (3). — Р. 266—281.
11. Намазова-Баранова Л.С., Макарова С.Г., Студеникин В.М. Витамины и минеральные вещества в практике педиатра. — Москва: ПедиатрЪ, 2016. — 304 с.
12. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Захарова И.Н., Конь И.Я., Гмошинская М.В., Макарова С.Г., Коденцова В.М., Громова О.А., Шабалов Н.П., Беляева И.А., Хавкин А.И., Новик Г.А., Краснов В.В., Комарова О.В., Козлов И.Г., Каркашадзе Г.А., Косенко И.М., Комарова О.Н. и др. Национальная программа по оптимизации обеспеченности витаминами и минеральными веществами детей России. — Москва: ПедиатрЪ, 2017. — 152 с.
13. Klimov L.Ya., Dolbnya S.V., Kuryaninova V.A. Alaverdyan L.S., Kasyanova
A.N., Bobryshev D.V., Bondar T.P., Anisimov G.S., Abramskaya L.M. Vitamin D levels in newborns children of Stavropol region // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2015. — № 10 (2). — С. 159—163.
14. Спиричев В.Б. Роль витаминов и минеральных веществ в остеогенезе и профилактике остеопатии у детей // Вопросы детской диетологии. — 2003. — Т. 1, № 1. — С. 39-49.
15. Мальцев С.В. К дискуссии о рахите // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2008. — Т. 87, № 2. — С. 120.
16. Pludowski P., Karczmarewicz E., Bayer M. Carter G., Chlebna-Sokol D., Czech-Kowalska J., D^bski R., Decsi T., Dobrzanska A., Franek E., Gluszko P., Grant W.B., Holick M.F., Yankovskaya L., Konstantynowicz J., Ksi^zyk J.B., Ksi^zopolska-Orlowska K., Lewinski A., Litwin M., Lohner S., Lorenc R.S., Lukaszkiewicz J., Marcinowska-Suchowierska E., Milewicz A., Misiorowski W., Nowicki M., Povoroznyuk V., Rozentryt P., Rudenka E., Shoenfeld Y., Socha P., Solnica
B., Szalecki M., Talalaj M., Varbiro S., Zmijewski M.A. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe — recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency // Endokrynol. Pol. — 2013. — № 64 (4). — Р. 319—327.
17. Pludowski P., Holick M.F., Grant W.B., Konstantynowicz J., Mascarenhas M.R., Haq A., Povoroznyuk V., Balatska N., Barbosa A.P., Karonova T., Rudenka E., Misiorowski W., Zakharova I., Rudenka A., Lukaszkiewicz J., Marcinowska-Suchowierska E., Laszcz N., Abramowicz P., Bhattoa H.P., Wimalawansa S.J. Vitamin D supplementation guidelines // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2017. — № 12. — pii: S0960-0760(17)30031-6.
18. Takacs I., Benko I., Toldy E. Hungarian consensus regarding the role of vitamin D in the prevention and treatment of diseases // Orv. Hetil. — 2012. — № 153. — Р. 5—26.
19. Uday S., Hogler W. Nutritional rickets and osteomalacia in the twenty-first century: revised concepts, public health, and prevention strategies // Curr. Osteoporos. Rep. — 2017. — № 13. — doi: 10.1007/s11914-017-0383-y.
20. Hollis B.W., Johnson D., Hulsey T.C., Ebeling M Wagner C.L. Vitamin D supplementation during pregnancy: double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness // J Bone Miner. Res. — 2011. — № 26. — Р. 2341—2357.
21. Munns C.F., Shaw N., Kiely M., Specker B.L., Thacher T.D., Ozono K., Michigami T., Tiosano D., Mughal M.Z., Makitie O., Ramos-Abad L., Ward L., Di Meglio L.A., Atapattu N Cassinelli H., Braegger C., Pettifor J.M., Seth A., Idris H.W., Bhatia V., Fu J., Goldberg G., SavendahtL., Khadgawat R., Pludowski P., Maddock J., Hypponen E., Oduwole A., Frew E., Aguiar M., Tulchinsky T., Butler G., Hogler W. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets // J Clin. Endocrinol. Metab. — 2016. — № 101 (2). — Р. 394-415.
22. Студеникин В.М., Казакова К.А., Акоев Ю.С., Мигали А.В. Рахит, недостаточность витамина D и всемирный консенсус по профилактике и лечению нутритивного рахита: взгляд российских педиатров // Росс. педиатр. журн. — 2017. — Т. 20, № 2. — С. 116—122.
23. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Боровик Т.Э., Яцык Г.В., Малявская С.И., Вахлова И.В., Шуматова Т.А., Романцова Е.Б., Романюк Ф.П., Климов Л.Я., Пирожкова Н.И., Колесникова С.М., Курьянинова В.А., Васильева С.В., Моз-
ПРИ
ИЕ ВИТАМИНА D В КЛИНИЧЕСК
E
жухина М.В., Евсеева Е.А. Результаты многоцентрового исследования «РОДНИЧОК» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2015. — Т. 94, № 1. — С. 62—67.
24. Klimov L.Ya., Kuryaninova V.A., Dolbnya S.V., Zakharova I.N., Kasyanova A.N., Evseeva E.A., Anisimov G.S. Influence of duration of cholecalciferol products administration on the efficacy of hypovitaminosis D prevention in children during the first year of life // European Journal of Pediatrics. — 2016. — Vol. 175, № 11. — Р. 343.
25. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Майкова И.Д., Касьянова А.Н., Анисимов Г.С., Бобрышев Д.В., Евсеева Е.А. Обеспеченность витамином D детей грудного возраста // Росс. вестн. перинатол. и педиатр. — 2016. — Т. 61, № 6. — С. 68—76.
26. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А., Громова О.А., Долбня С.В., Касьянова А.Н., Стоян М.В., Анисимов Г.С., Евсеева Е.А., Майкова И.Д., Королева Е.Ю., Володин Н.Н., Зелинская Д.И., Чебуркин А.А. Холодова И.Н. Эффективность профилактики гиповитаминоза D у детей первого года жизни: роль вскармливания, влияние дозы и длительности применения препаратов холекальциферола // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. — 2016. — № 95 (6). — С. 62—70.
27. Климов Л.Я., Захарова И.Н., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Арутюнян Т.М., Касьянова А.Н., Анисимов Г.С., Абрамская Л.М., Борисова Ю.В., Майкова И.Д. Статус витамина D у детей Юга России в осенне-зимнем периоде года // Медицинский совет. — 2015. — № 14. — С. 14—19.
28. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Мальцев С.В., Малявская С.И.,
Громова О.А., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Ягупова А.В., Касьянова А.Н., Бобрышев Д.В., Анисимов Г.С., Соловьева Е.А., Королева Е.Ю., Закирова А.М., Голышева Е.В. Коррекция недостаточности витамина D у детей раннего возраста в Российской Федерации (результаты исследования P0DHM40^2) // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. — 2017. — № 1. — С. 73—81.
29. Мальцев С.В., Закирова A.M., Мансурова Г.Ш. Обеспеченность витамином D детей раннего возраста из группы медико-социального риска // Практическая медицина. — 2016. — № 8 (100). — С. 29—37.
30. Малявская С.И., Захарова И.Н., Кострова Г.Н., Лебедев А.В., Голышева Е.В., Суранова И.В., Майкова И.Д., Евсеева Е.А. Обеспеченность витамином D населения различных возрастных групп, проживающих в городе Архангельске // Вопр. совр. пед. — 2015. — № 14 (6). — С. 681—685.
31. Greer F. Defining vitamin D deficiency in children: beyond 25-OH vitamin D serum concentrations // Pediatrics. — 2009. — № 124. — Р.1471 — 1473.
32. Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C., Dietrich T., Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — № 84 (1). — Р. 18—28.
33. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Endocrine Society: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — № 96. — Р. 1911—1930.
34. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1998. — 459 с.
УДК 577.161.22
И.Н. ЗАХАРОВА1, Т.М. ТВОРОГОВА1, Е.А. СОЛОВЬЕВА1, 2, Н.Г. СУГЯН1 2, Н.Э. АНТОНЕНКО3, Н.Д. БАЛАШОВА3, Н.К. КУУЛАР3, В.В. МАРЧЕНКО3, С.В. ПЕРОВА3, В.Н. ПРОСТАКОВА3, Н.Ю. СИМАКОВА3, И.М. СИМОНЕНКО3, С.В. ВАСИЛЬЕВА1, М.В. МОЗЖУХИНА1, Е.Ю. КОРОЛЕВА4, А.В. РАХТЕЕНКО1, Л.Я. КЛИМОВ5, В.А. КУРЬЯНИНОВА5 , П. ПЛУДОВСКИ6
1Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования МЗ РФ, г. Москва 2Детская городская поликлиника № 133 ДЗ, г. Москва
3Детский медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, г. Москва 4Клиника группы компаний «Мать и дитя», г. Москва
Ставропольский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Ставрополь 6 Детский мемориальный институт здоровья, Варшава, Польша
Недостаточность витамина D у детей города Москвы в зависимости от сезона года
Контактная информация:
Захарова Ирина Николаевна — доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующая кафедрой педиатрии Российской медицинской академии непрерывного последипломного образования 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: (499) 252-21-04; e-mail: [email protected]
Статья посвящена анализу обеспеченности витамином D детей, относящихся к разным возрастным группам и проживающих в Москве, и оценке сезонности колебаний уровня витамина D в этой популяции. В работе проанализированы результаты определения уровня 25(OH)D у 1041 ребенка в возрасте от 1 месяца до 18 лет, собранные в период с 2012 по 2015 год. Согласно проведенному анализу, вне зависимости от возраста выявлялся высокий процент недостаточности витамина D среди детей в городе Москва. Общепринятый оптимальный уровень метаболита витамина D — кальцидиола в крови (>30 нг/мл) — отмечался только у малой части исследуемых (26 %), в то время как большая часть (74 %) демонстрировала недостаточный уровень витамина D разной степени выраженности: 28 % — недостаточность (20-29 нг/мл), 33 % — дефицит (<20 нг/мл), 13 % — тяжелый дефицит (<10 нг/мл). С возрастом уровень недостаточности более выражен.
При анализе сезонности отмечено достоверное отличие уровня витамина D между летним и зимним сезонами года (p = 0,001). Наибольшее снижение обеспеченности витамином D выявлено зимой (медиана уровня 25(OH)D 17,0 (11,0; 25,0) нг/мл). В летние месяцы зафиксирован относительный прирост кальцидиола (медиана — 22,9 (18,0; 33,0) нг/мл), который, однако, не достигает уровня нормальной обеспеченности. Дети и особенно подростки, проживающие в Москве, нуждаются в круглогодичной профилактике гиповитаминоза D препаратами холекальциферола.
Ключевые слова: витамин D, холекальциферол, гиповитаминоз D, дефицит витамина D, обеспеченность подростков витамином D, обеспеченность детей младшего возраста витамином D, сезонные изменения статуса витамина D у детей.
I.N. ZAKHAROVA1, T.M. TVOROGOVA1, E.A. SOLOVJEVA12, N.G. SUGYAN12, ANTONENKO3, N.D. BALASHOVA3,
N.K. KUULAR3, V.V. MARCHENKO3, S.V. PEROVA3, V.N. PROSTAKOVA3, N.Yu. SIMAKOVA3, I.M. SIMONENKO3, S.V. VASILJEVA1,
M.V. MOZZHUKHINA1, E.Yu. KOROLEVA4, A.V. RAKHTEENKO1, L.Ya. KLIMOV5, V.A. KURYANINOVA5 , P. PLUDOWSKI6
1Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 2Children's city polyclinic No.133 of the Department of Health care of Moscow, Moscow 3Children's Medical Center of the Presidential Administration of the Russian Federation, Moscow 4Clinic of the group of companies "Mother and Child", Moscow
5Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Stavropol 6The Children's Memorial Health Institute, Warsaw, Poland
Insufficiency of vitamin D in children in the city of Moscow depending on the year season
Е
