CC BY
195
И.В. КОНОНЕНКО, к.м.н., О.М. СМИРНОВА, д.м.н., профессор Эндокринологический научный центр, Москва
БЫЛ?: НОВЫЕ ПОДХОДЫ К КОМБИНИРОВАННОМ ТЕРАПИИ
САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА
Несмотря на появление новых сахароснижающих препаратов, вопросы лечения СД 2-го типа по-прежнему остаются актуальными. С целью стандартизации и оптимизации оказания медицинской помощи больным СД разработаны международные и отечественные алгоритмы лечения СД 2-го типа [1, 2]. В современных алгоритмах основной акцент сделан на индивидуальный подход, безопасность и эффективность в лечении пациентов. Необходимо соблюдать баланс между достижением оптимального контроля гликемии и безопасностью терапии.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа
комбинированная терапия
инсулинорезистентность
дисфункция бета-клеток
метформин
ингибитор БвИ2
дапаглифлозин
При выборе индивидуальных целей лечения следует учитывать:
■ возраст пациента;
■ ожидаемую продолжительность жизни;
■ наличие тяжелых осложнений;
■ риск развития тяжелых гипогликемий.
При лечении СД2 у большинства больных необходимо стремиться к снижению уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) менее 7%. Достижение более низких показателей НЬА1с (6,0-6,5%) может быть рекомендовано пациентам с небольшой длительностью заболевания, с высокой ожидаемой продолжительностью жизни, при отсутствии тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Диета, физическая нагрузка и обучение по-прежнему составляют фундамент в лечении больных СД2. Однако лекарственная терапия должна быть назначена сразу при постановке диагноза.
Согласно определению ВОЗ 1999 г., в основе СД 2-го типа лежат два фундаментальных патогенетических процесса - нарушение секреции инсулина и нарушение чувствительности тканей (прежде всего жировой, мышечной и ткани печени) к действию инсулина, т. е. инсулинорезистентность. Вместе с тем исследования последних десятилетий показали, что, помимо этого, при СД 2-го типа наблюдаются также такие патологические процессы, как нарушение секреции инкретинов и снижение чувствительности бета-клеток к их действию, избыточная продукция глюкагона, усиление реабсорб-
ции глюкозы в почках, нарушение регуляции углеводного обмена на уровне ЦНС. Сложный механизм заболевания указывает на необходимость и целесообразность одновременного воздействия на различные звенья патогенеза, прежде всего на инсулинорезистентность и дисфункцию бета-клеток. Немедикаментозные методы коррекции углеводного обмена (снижение массы тела, увеличение физической активности, изменение характера питания) в значительной степени способствуют улучшению чувствительности тканей к действию инсулина и уменьшению глюкозо- и липотоксичности в отношении бета-клеток. Однако в большинстве случаев только этого бывает недостаточно.
Метформин является оптимальным препаратом первой линии в лечении СД2 при отсутствии противопоказаний к его приему и хорошей переносимости препарата, поскольку воздействует на инсулинорезистентность ткани печени, угнетая процессы глюконеогенеза, и повышает чувствительность ткани к действию инсулина. Препарат обладает низким риском гипогликемии и не приводит к увеличению массы тела. К сожалению, нежелательные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются довольно часто, до 30% случаев, что приводит к отмене препарата [3].
Тактика стартовой сахароснижающей терапии во многом определяется и степенью декомпенсации углеводного обмена в дебюте заболевания. Так, согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД 2015 г. [2] при уровне гликированного гемоглобина 6,5-7,0% начинать лечение можно с монотерапии. Приоритетными являются препараты с минимальным риском развития гипогликемии: метформин, ингибиторы депептидидпептидазы-4 (иДПП-4), аналоги глюкагоноподобного пептида (аГПП-1). При непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам первого ряда возможно применение альтернативных классов сахароснижающих препаратов: производных сульфонилмочевины (ПСМ, кроме глибенкламида), глинидов, акарбозы, ингибиторов натрий-глюкозных
ко-транспортеров 2-го типа (Б6_Т2). Индивидуальный подход к лечению с учетом фенотипических особенностей больного (наличие и характер избыточной массы тела), выраженности инсулинорезистентности, сопутствующих заболеваний, степени декомпенсации углеводного обмена и будет определять выбор стартовой сахароснижающей терапии.
При исходном уровне НЬА1с 7,5-9,0% лечение рекомендуется сразу начинать с комбинации 2 препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза. Разумной является комбинация метформина с 1-2 перо-ральными сахароснижающими препаратами (ПССП) или инъекционным препаратом с учетом возможных побочных эффектов и противопоказаний.
Состояние углеводного обмена с НЬА1с более 9,0% характеризуется выраженной глюкозотоксичностью, для снятия которой необходимо начинать инсулинотерапию (в т. ч. в комбинации с ПССП) или - при отсутствии выраженных клинических симптомов декомпенсации - альтернативную терапию: комбинацию 2 или 3 сахаросни-жающих препаратов.
Необходимо признать, что монотерапия не обеспечивает длительного контроля уровня глюкозы в крови. По результатам UKPDS [4] монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами уже через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25%. В определенной степени это связано с прогрессированием заболевания, прежде всего со снижением функции и массы бета-клеток. Это обуславливает растущий интерес к различным схемам комбинированной терапии как в дебюте заболевании, так и на протяжении всего периода заболевания.
В положении Американской диабетологической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению СД (EASD) по тактике лечения СД2, опубликованном в 2015 г. [1], произошли изменения, связанные с появление нового класса сахароснижающих препаратов - ингибиторов натрий-глюкозных ко-транспортеров 2-го типа (SGLT2), или глифлозинов (рис. 1).
SGLT2 экспрессируется почками и не обнаруживается в других тканях организма, при этом данные транспортеры являются основными переносчиками, участву-
Рисунок 1. Согласованный консенсус Американской диабетологической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации
по изучению СД (EASD) по тактике лечения СД 2-го типа, 2015 г.
ющими в реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. У пациентов с сахарным диабетом реабсорбция глюкозы в почечных канальцах продолжается несмотря на гипергликемию. Ингибиторы Б6_Т2 блокируют реабсорбцию глюкозы в почках, что приводит к выведению в среднем 70 г глюкозы в сутки, и тем самым снижают уровень гликемии натощак и после еды [5, 6]. Механизм действия препаратов не зависит от функции бета-клеток и уровня инсулина. Благодаря инсулиннезависимому механизму действия ингибиторы Б6_Т2 могут применяться на любой стадии СД 2-го типа, в т. ч. при значительном снижении секреции инсулина. Абсолютно уникальный механизм действия препарата позволяет комбинировать его практически со всеми существующими сахароснижаю-щими препаратами, включая инсулин, причем как в дебюте, так и у пациентов с большой длительностью заболевания.
Первым зарегистрированным в России препаратом данного класса стал дапаглифлозин - высокоселективный ингибитор Б6_Т2. Дапаглифлозин разрешен к применению и в Европе с ноября 2012 г., и в США с января 2014 г. Препарат прошел все необходимые клинические исследования, в которых участвовало 14 500 пациентов, принимавших дапаглифлозин. Более 20 тыс. пациентов участвуют в текущих клинических исследованиях, и более 290 тыс. пациентов во всем мире принимают данный препарат. Уже доступны результаты 4-летнего наблюдения [7, 8].
Дополнительными и важными свойствами препарата являются низкий риск гипогликемии (т. к. эффект препарата не зависит от наличия инсулина в крови) и снижение массы тела. В клинических исследованиях было продемонстрировано, что снижение массы тела происходит за счет не только потери жидкости, но и в первую очередь жировой ткани. По данным рентгеновской денситометрии было показано, что наблюдается снижение как подкожной, так и висцеральной жировой ткани [9]. Умеренное снижение АД в ряде случаев является дополнительным преимуществом препарата, однако это следует принимать во внимание у пациентов с низким уровнем АД (для предотвращения явлений гипотонии) [10].
В основе СД 2-го типа лежат два фундаментальных патогенетических, процесса -нарушение секреции инсулина и нарушение чувствительности тканей (прежде всего жировой, мышечной и ткани печени) к действию инсулина
В исследованиях была показана высокая эффективность терапии дапаглифлозином в дебюте заболевания: у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, НЬА1с снижался в среднем на 1,45% через 24 нед. лечения, что было сравнимо с назначением метфор-мина модифицированного высвобождения (МВ) в дозе 2 000 мг/сут (НЬА1с - 1,44%) [11, 12].
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контро-лируемом исследовании добавление дапаглифлозина к терапии метформином у больных, имеющих неадекватный гликемический контроль на фоне приема метфор-мина в дозе более 1 500 мг/сут, привело к снижению НЬА1с на 0,8% через 24 нед. лечения [13, 14]. Помимо этого, было показано, что в группе пациентов, принимавших дапаглифлозин через 24 нед. лечения отмечалось снижению массы тела именно за счет уменьшению количества жировой ткани, а не за счет потери мышечной ткани или жидкости (по данным двухэнергетиче-ской рентгеновской абсорбциометрии на 24-й нед.), причем снижение массы тела составило 2,9 кг (при исходной 86,3 кг). Через 102 нед. применения данной комбинации динамика НЬА1с в группе метформина и дапаглифлозина составляла -0,78%, тогда как в группе пациентов, принимавших метформин и плацебо, данный показатель увеличился на 0,02% [15].
Проводились и сравнительные исследования эффективности комбинации дапаглифлозина с метформином и ПСМ с метформином. Так, с целью сравнения эффективности и безопасности комбинированной терапии препаратами дапаглифлозин 10 мг + метформин (>1,5 г/сут) и глипизид + метформин (>1,5 г/сут) у больных с неадекватным контролем гликемии (НЬА1с от 6,5 до 10%), получающих монотерапию метформином, было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое 52-недельное исследование 3-й фазы в параллельных группах с участием более 800 пациентов. Через 52 нед. исследования в обеих группах было достигнуто одинаковое снижение НЬА1с (на 0,5 и 0,48% (р < 0,0001)) по сравнению с исходным [16, 17]. Случаев развития тяжелой гипогликемии в группе дапаглифлозин 10 мг + метформин зарегистрировано не было. В группе глипизид + метформин частота случаев тяжелой гипогликемии составила 0,7%. При этом в группе больных, принимавших дапа-глифлозин в комбинации с метформином, количество больных, сообщивших хотя бы об одном эпизоде гипогликемии, было более чем в 10 раз меньше, чем в группе принимавших дапаглифлозин в комбинации с метфоми-ном: 3,5 и 40,8% соответственно.
Период наблюдения был продлен до 2 лет, а затем и до 4 лет [18]. Это самое длинное исследование сравнения дапаглифлозина с производными сульфонилмоче-вины. Успехи, достигнутые в снижении НЬА1с в обеих группах через год от начала исследования, были затем утрачены к концу 4-го года, и изменения гликированно-го гемоглобина составили 0,10% в группе дапаглифло-зина и 0,20% в группе глипизида. Снижение массы тела, достигнутое на фоне приема дапаглифлозина через год от начала терапии, сохранялось и через 2, и через 4 года (-3,89 и -3,65 кг соответственно), а в группе глипизида отмечалась прибавка массы тела - через 2 года 1,18 кг и через 4 года - 0,73 кг. Не отмечалось изменения соотношения альбумин/креатинин как в каждой группе в течение 4 лет, так и между группами. Функция почек не изменялась в ходе исследования на фоне приема дапа-глифлозина. В ходе исследования терапия дапаглифло-
зином ассоциировалась со снижением систолического артериального давления, при этом изменения, достигнутые через год, сохранялись и на протяжении дальнейшего периода наблюдения (-4,1 мм рт. ст. через год; -3,69 мм рт. ст. через 4 года).
Доля больных, у которых наблюдались гипогликеми-ческие состояния, была значительно меньше среди принимавших дапаглифлозин: 5,4 и 51,5% соответственно.
Немедикаментозные методы коррекции углеводного обмена (снижение массы тела, увеличение физической активности, изменение характера питания) в значительной степени способствуют улучшению чувствительности тканей к действию инсулина
Эффективность и безопасность дополнительного назначения дапаглифлозина пациентам с СД 2-го типа и неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема ингибитора ДПП-4 ситаглиптина как в комбинации с метформином (£1 500 мг/сут), так и без него изучалась в ходе 24-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролиру-емого исследования [19]. В качестве первичной конечной точки оценивали изменения уровня НЬА1с через 24 нед. терапии по сравнению с исходным значением. Средний возраст пациентов составил 55 лет, длительность СД в обеих группах статистически не отличалась и составляла около 5,7 года. В группе пациентов, принимавших дапглифлозин, исходный уровень НЬА1с 7,9% и глюкозы плазмы натощак (ГПН) 9,0 ммоль/л, в группе плацебо - 8 и 9,0% ммоль/л. Через 24 нед. терапии в группе пациентов, принимавших дапаглифлозин, отмечалось снижение НЬА1с на 0,5% (в группе плацебо -0%), что сопровождалось снижением массы тела на 2,1 кг (в группе плацебо снижение составило 0,3 кг). В группе пациентов с исходным высоким уровнем НЬА1с более 8% снижение НЬА1с составило 0,8% и глюкозы плазмы натощак - 1,3 ммоль/л. Достигнутые результаты не зависели от исходного характера терапии и сохранялись в периоде пролонгированного наблюдения до 48 нед. Так, при добавлении дапаглифлозина к монотерапии ситаглиптином снижение НЬА1с через 24 нед. составило -0,6%, а при добавлении к комбинации мет-формин + ситаглиптин - -0,4%. Количество нежелательных явлений, включая случаи гипогликемии, было сопоставимо между группами. Однако в группе больных, принимавших дапаглифлозин, отмечалось большее количество случаев урогенитальной инфекции, чем при приеме плацебо: 9,8 и 0,4% соответственно. Случаи инфекции мочевыводящих путей составили 6,7% в группе дапаглифлозина и 6,2% в группе плацебо.
В исследовании по изучению эффективности и безопасности дополнительного назначения дапаглифлози-на пациентам с СД 2-го типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема саксаглиптина и метформина в течение 24 нед. также был показан
дополнительный сахароснижающий эффект дапаглифлозина [20]. Средняя длительность заболевания в группе дапаглифлозина составила 7,2 года, НЬА1с - 8,24%, в группе плацебо - 8 лет и 8,17% соответственно. Добавление дапаглифлозина привело к дополнительному снижении НЬА1с на 0,72% (-0,91; -0,53) и ГПН на 1,5 ммоль/л (-1,97; -1,09).
В настоящее время клинические исследования по изучению эффективности и безопасности комбинированной терапии дапаглифлозина и аналогов глюкагонопо-добного пептида в настоящее время не завершены, в связи с чем разрешение на применение данной комбинации пока не зарегистрировано [21].
Действие препарата не связано с функцией бета-клеток и уровнем инсулина. В связи с этим добавление препарата к терапии производными сульфонилмочевины приводило к улучшению показателей углеводного обмена [22]. Так, в 24-недельном рандомизированном плаце-бо-контролируемом исследовании назначение дапаглифлозина пациентам с длительным течением СД 2-го типа и имеющим неадекватный гликемический контроль на фоне приемам амарила привело к снижению НЬА1с на 0,82 % (в группе плацебо на 0,13%, р < 0,0001). Через 48 нед. наблюдения изменения, достигнутые на 24-й нед., практически сохранялись: изменение НЬА1с по сравнению с исходным составило -0,73%.
Состояние углеводного обмена с НЬА1с более 9,0% характеризуется выраженной глюкозотоксичностью, для снятия которой необходимо начинать инсулинотерапию
Инсулинотерапия у больных СД 2-го типа, как правило, сопровождается прибавкой массы тела и постепенным увеличением доз инсулина и не всегда приводит к достижению адекватного гликемического контроля. Трудности инсулинотерапии при СД 2-го типа у пациентов с избыточной массой тела или с ожирением связаны с наличием инсулинорезистентности не только к эндогенному, но и к экзогенно вводимому инсулину, что приводит к назначению больших доз инсулина. Инсулинотерапия ассоциируется с самым высоким риском гипогликемии. Вместе с тем часто наблюдаются и состояния, связанные с передозировкой инсулина. Не всегда удается зафиксировать эпизоды гипогликемии или значительного снижения гликемии, а «рикошетная» гипергликемия заставляет врача увеличивать и без того уже не малые дозы инсулина. Значительно повышает эффективность инсулинотерапии при СД 2-го типа обучение больных технике инъекций, правилам самоконтроля гликемии, необходимости соблюдение гипокалорийного питания и режима физических нагрузок. Отсутствие желаемого эффекта на фоне инсулинотерапии при СД 2-го типа часто снижает приверженность больного рекомендуемому лечению. Добавление метформина к инсулинотерапии по результатам статистического анализа позволяет снизить уровень НвА1с на 0,5%, уменьшить увеличение массы тела
на 1 кг и снизить суточную дозу инсулина от 5 до 18 Ед/сут [23]. Вместе с тем гипогликемии возникали чаще при комбинации метформина и инсулина, чем при монотерапии инсулином. Добавление метформина к инсулинотерапии не оказывает дополнительного преимущества по сравнению с монотерапией инсулином в плане снижения общей и кар-диоваскулярной смертности при СД 2-го типа.
Эффективность и безопасность комбинированной терапии дапа-глифлозином и инсулином изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании общей продолжительностью 104 нед. [24]. Пациенты с СД 2-го типа (от 18 до 80 лет), не достигшие адекватного гликемического контроля на фоне приема стабильных доз инсулина > 30 Ед/сут, в т. ч. в комбинации с 1-2 ПССП, были рандомизи-рованы в группы и получали плацебо, 2,5; 5,0; 10,0 мг дапаглифлозина в комбинации с первоначальной инсулинотерапией. Через 48 нед. пациентам, получавшим 5 мг дапа-глифлозина, доза была увеличена до 10 мг. Пациенты страдали СД 2-го типа в среднем в течение 13,6 года и получали инсулинотерапию в среднем в течение 6 лет: 17% - только базальный инсулин в комбинации с ПССП, 83% получали болюсный режим. Около половины пациентов получали также ПССП, в основном метформин. Первоначальный период наблюдения составил 24 нед., однако 63,5% больных (513 пациентов) закончили длительный период наблюдения - 104 нед.
Результаты долгосрочного наблюдения показали более значимое стойкое снижение гликированного гемоглобина в группе пациентов, принимавших дапаглифлозин в комбинации с инсулином, чем в группе пациентов только на инсулинотера-пии. Так, в группе пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, гликированный гемоглобин через 2 года терапии снизился на 0,78% (95% ДИ от -0,92 до -0,65) по сравнению с исходным (рис. 2). В группе плацебо снижение НвА1с составило -0,43% (95% ДИ от -0,58 до -0,28). При этом
Рисунок 2. Динамика изменения уровня гликированного гемоглобина на
протяжении 104 нед. лечения в группах больных, получавших инсулино-терапию + дапаглифлозин и инсулинотерапию + плацебо [24]
-1,2 ■
Плацебо + инсулин (средний исходный уровень ИЬД1с 8,46 %)
Дапаглифлозин 10 мг + инсулин (средний исходный уровень НЬД1с 8,58 %)
40 48 52 Недели
-0,43% (95% ДИ от -0,58 до - 0,28)
Различие
-0,35% р = 0,0007
-0,78% (95% ДИ от -0,92 до -0,65)
Рисунок 3. Изменения средних доз инсулина (Ед) через 104 нед. лечения в группах больных, получавших инсулинотерапию + дапаглифлозин и инсулинотерапию + плацебо [24]
+18,3 !и
0 4 8 12 162024 32 40 48 52 65 Недели
Размер выборки (включая данные после курса лечения) Дапаглифлозин
+инсулин 194 177 166
Плацебо + инсулин 191 168 157
140 104
Рисунок 4. Средние значения изменения массы тела (кг) через 104 нед. лечения в группах больных, получавших инсулинотерапию + дапаглифлозин и инсулинотерапию + плацебо [24]
Дапаглифлозин +инсулин 193 Плацебо + инсулин 193
177 168
166 157
141 107
0
048
104
78
91
104
дозы инсулина в группе пациентов, принимавших дапа-глифлозин, были стабильные или даже снижались, в то время как у пациентов только на инсулинотерапии отмечалось увеличение доз инсулина в среднем на 18,3 Ед (95% CI (13,7-22,9) через 2 года наблюдения (рис. 3). Существенные изменения наблюдались и в отношении массы тела. У пациентов, принимавших дапаглифлозин, наблюдалось снижение массы тела на 0,9-1,4 кг (в группе принимавших 10 мг препарата - на 1,5 кг (95 ДИ от -2,21 до -0,78)). В группе плацебо прибавка массы тела через 2 гола инсулинотерапии составила 1,83 кг (95 ДИ 1,05-2,61) (рис. 4). Количество случаев гипогликемии достоверно не различалось между группами.
У пациентов с сахарным диабетом реабсорбция глюкозы в почечных канальцах продолжается несмотря на гипергликемию
К сожалению, основным нежелательным побочным эффектом была инфекция мочевыводящих путей и уроге-нитальная инфекция. Так, количество пациентов с инфекцией наружных половых органов составило от 7,4 до 14,3 и 3,0% соответственно и больных с инфекцией мочевыводящих путей - 8,4-13,8 и 5,6% соответственно.
СД 2-го типа - заболевание, которое связано с повышенным риском инфекций мочевыводящих путей (ИМП) и инфекций наружных половых органов, таких как вуль-вовагинит и баланит у женщин и грибковая генитальная инфекция у мужчин [25, 26]. Среди возможных факторов риска, помимо глюкозурии, рассматривают также дисфункцию иммунной системы и гликозилирование уроэ-пителиальных клеток [27]. Данные 12 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [28, 29] показали, что встречаемость ИМП-путей была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо - 5,7 и 4,3% для 5 и 10 мг препарата соответственно и 3,7% в группе плацебо. Как правило, случаи ИМП развивались в первые месяцы заболевания и в дальнейшем редко рецидивировали. Пиелонефрит развивался с одинаковой частотой в группе плацебо и дапаглифлозина (0,1%). Чаще ИМП наблюдаются у женщин. При бактериологическом исследовании обнаруживали E. coli, Klebsiella sp и Proteus sp. Стандартная антибактериальная терапия, как правило, была эффективной. Встречаемость гени-тальных инфекций в той же популяции составила 5,7 и 4,8% для 5 и 10 мг дапаглифлозина соответственно по сравнению с 0,9% в группе плацебо. Эти инфекции чаще фиксировались у женщин в начале лечения, хорошо купировались стандартной терапией и не приводили к исключению пациентов из исследования [30]. Данные побочные эффекты, по всей видимости, присущи данному классу сахароснижающих препаратов и наблюдались также при применении канаглифлозина и эмпаглифло-зина [31-34].
Применение дапаглифлозина у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей разрешено с осторожностью. Профилактическое использование антибиотиков у паци-
ентов, получающих препарат дапаглифлозин, не рекомендуется. В случае развития пиелонефрита или уросеп-сиса необходимо отменить препарат.
Среди других нежелательных побочных действий препарата выделяют явления дизурии, которые, по данным проведенных исследований, наблюдались у 2,1% больных [29]. Помимо глюкозурии, действие препарата приводит к выведению дополнительно 375 мл жидкости в сутки, что составляет примерно одно дополнительное мочеиспускание. У 0,5% наблюдались явления никтурии. Дополнительное выведение жидкости может иметь значение у больных с низким объемом циркулирующей крови (ОЦК) и у склонных к гипотонии. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным, у которых снижение АД может представлять риск, например у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающих антиги-пертензивную терапию со случаями гипотензии в анамнезе. Частота нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК или нарушением функции почек на фоне терапии дапаглифлозином, была выше среди больных старше 65 лет. Препарат противопоказан пациентам, получающим петлевые диуретики, или больным со снижением ОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания), а также пациентам старше 75 лет.
Прием дапаглифлозина не был ассоциирован с повышением риска сердечно-сосудистых событий у больных с СД 2-го типа. Частота сердечно-сосудистых событий составила 1,64% пациенто-лет на фоне приема препарата (монотерапия или комбинированная терапия) по сравнению с 1,99% пациенто-лет в контрольных группах (ОР 0,82; 95% ДИ [0,58, 1,15]). В 2013 г. началось многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки влияния дапа-глифлозина 10 мг на частоту сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и ишемического инсульта у пациентов с СД 2-го типа - DECLARE (DapagLifLozin Effect on Cardiovascular Events A MuLticenter, Randomized, DoubLeBLind, PLacebo-ControLLed Trial to Evaluate the Effect of DapagLifLozin 10 mg Once DaiLy on the Incidence of CardiovascuLar Death, MyocardiaL Infarction or Ischemic Stroke in Patients With Type 2 Diabetes). Исследование планируется закончить в 2019 г. 17 500 пациентов уже включено в исследование [35].
Благодаря инсулиннезависимому механизму действия ингибиторы SGLT2 могут применяться на любой стадии СД 2-го типа, в т. ч. при значительном снижении секреции инсулина
Дапаглифлозин применяется в дозе 10 мг/сут независимо от приема пищи. Препарат может использоваться у пациентов с легким нарушением функции почек при снижении скорости клубочковой фильтрации не ниже 60 мл/мин/1,73 м2. При более низких значениях применение препарата не приводит к зна-
чимым изменениям гликемии, поскольку действие препарата зависит от функции почек. На первой неделе приема препарата может наблюдаться транзиторное снижение СКФ с последующим повышением до исходных. По данным 4-летнего наблюдения функция почек оставалась стабильной в группе приема дапаглифлози-на [36].
Коррекция дозы необходима только при тяжелой печеночной недостаточности: начальная доза 5 мг при хорошей переносимости может быть увеличена до 10 мг/сут.
Таким образом, дапаглифлозин в исследованиях продолжительностью до 4 лет доказал стойкую сахароснижа-ющую эффективность, стабильное снижение массы тела и низкий риск гипогликемических состояний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Inzucchi SE, BergenstaL RM, Buse JB, Diamant M et aL. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: A patient-centered approach: Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2015, 38, 1: 140-149.
2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. М., 2015. Вып. 7.
3. Michael D Feher, Ma'en AL-Mrayat. ToLerabiLity of ProLonged-ReLease Metformin (GLucophage) in individuaLs intoLerant to standard metformin-resuLts from four UK centres. British J Diabetes and Vascular Diseade, 2007, 7(5): 225-228.
4. Turner RC et aL. GLycemic controL with diet, suL-fonyLurea, metformin, or insuLin in patients with type 2 diabetes meLLitus. Progression requirement for muLtipLe therapies (UKPDS 49). Jama, 1999, June 2, 281, 21: 2005-2012.
5. DeFronzo RA, Davidson JA, DeL Prato S. The roLe of the kidneys in gLucose homeostasis: a new path towards normaLizing gLycaemia. Diabetes Obes. Metab,, 2012, 14(1): 5-14.
6. Мкртумян А.М., Егшатян Л.В. Новый неинсу-линзависимый подход к терапии сахарного диабета 2 типа. Дапаглифлозин: результаты клинических исследований. Эффективная фармакотерапия, 2015, 11: 17-24.
7. Forxiga.EMA.http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curL=pages/medicines/human/ mеdicines/002322/human_med_001546. jsp&mid.
8. FDA approves Farxiga to treat type 2 diabetes. U.S. Food and Drug Administration. http://www. fda.gov/newsevents/newsroom/pressannounce-ments/ucm380829.htm.
9. BoLinder J et aL. DapagLifLozin maintains gLy-caemic controL whiLe reducing weight andbody fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes meLLitus inadequateLy controLLed on metformin. Diabetes Obes Metab, 2014, 16: 15969. doi: 10.1111/dom.12189/.
10. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Форсига® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг,
10 мг). Регистрационное удостоверение ЛП-002596 от 21/08/2014.
11. Henry RR, Murray AV, MarmoLejo MH et aL. DapagLifLozin, metformin-XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomized controLLed triaL. Int. J. Clin. Pract., 2012, 66: 446-456.
12. Ferrannini E, Ramos SJ, SaLsaLi A, Tang W, List JF. DapagLifLozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate gLycemic controL by diet and exercise: a randomized, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed, phase 3 triaL. Diabetes Care, 2010, 33(10): 2217-24.
13. Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien A, List JF. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet, 2010, 375(9733): 2223-33.
14. Bailey CI, Gross JL, Hennicken D, Iqbal N, Mansfield TA, List J. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Medicine, 2013, 11: 43.
15. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska A, List JF. Dapaglifl ozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int. J. Clin. Pract., 2012, 66(5): 446-56.
16. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, Duran-Garcia S, Rohwedder K, Elze M, Parikh SJ. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate gly-cemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled non-inferiority trial. Diabetes Care, 2011, 34(9): 2015-22.
17. Nauck MA, Del Prato S, Duran-Garcia S, Rohwedder K, Langkilde AM, Sugg J, Parikh SJ. Durability of glycaemic efficacy over 2years with dapagliflozin versus glipizide as add-on therapies in patients whose type 2 diabetes mellitus is inadequately controlled with met-formin. Diabetes Obes. Metab., 2014, 16(11): 1111-20.
18. Del Prato S, Nauck M, Duran-Garcia S, Maffei L, Rohwedder K, Theuerkauf A, Parikh S. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes Obes Metab, 2015 Jun, 17(6): 581-90. doi: 10.1111/ dom.12459. Epub 2015 Apr 6.
19. Serge A. Jabbour, Elise Hardy, Jennifer Sugg, Shamik Parikh. Dapagliflozin Is Effective as Add-on Therapy to Sitagliptin With or Without Metformin: A 24-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Diabetes Care, 2014, 37: 740-50.
20. Mathieu C et al. Diabetes Care, 2015 Aug 5.
21. Zachary T. Bloomgarden and Yehuda Handelsman. SGLT-2 inhibition added to GLP-1 agonist therapy for type 2 diabetes: What is the benefit? Endocrine Practice, 2015 December, 21, 12: 1442-1444.
22. Strojek K, Yoon KH, Hruba V, Elze M, Langkilde AM, Parikh S. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate gly-caemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab., 2011 Oct, 13(10): 928-38. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01434.x.
23. Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J et al. Comparison of metformin and insulin versus
insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ, 2012: 344.
24. Wilding JPH, Woo V, Rohwedder K, Sugg J & Parikh S for the Dapagliflozin 006 Study Group. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014, 16: 124-136.
25. Benfield T, Jensen JS, Nordestgaard BG. Influence of diabetes and hyperglycaemia on infectious disease hospitalization and outcome. Diabetologia, 2007, 50, 3: 549-554.
26. De Leon EM, Jacober SJ, Sobel JD, Foxman B. Prevalence and risk factors for vaginal Candida colonization in women with type 1 and type 2 diabetes. BMC Infect. Dis,, 2002, 2, 1.
27. Geerlings S, Fonseca V, Castro-Diaz D et al. Genital and urinary tract infections in diabetes: impact of pharmacologically-induced glucosuria. Diabetes Res. Clin. Pract., 2014, 103, 3: 373-381.
28. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B et al. Urinary tract infections in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J. Diabetes Complications, 2013, 27, 5: 473-478.
29. Ptaszynska A, Johnsson KM, Parikh SJ, de Bruin TWA et al. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: Pooled Analysis of Clinical Studies for Overall Safety and Rare Events. Drug Saf„ 2014, 37: 815-29.
30. Johnsson KM, Ptaszynska A, Schmitz B et al. Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin. J. Diabetes Complications, 2013, 27, 5: 479-484.
31. Nicolle LE, Capuano G, Ways K, Usiskin K. Effect of canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2)inhibitor, on bacteriuria and urinary tract infection in subjects with type 2 diabetes enrolled in a 12-week, phase 2 study. Curr Med Res Opin, 2012, 28(7): 1167-71.
32. Nyirjesy P, Zhao Y, Ways K, Usiskin K. Evaluation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor. Curr Med Res Opin. 2012, 28(7): 1173-8.
33. Ferrannini E, Seman L, Seewaldt-Becker E, Hantel S, Pinnetti S, Woerle HJ. A Phase lib, randomized, placebocontrolled study of the SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2013.
34. Rosenstock J, Seman LJ, Jelaska A, Hantel S, Pinnetti S, Hach T, et al. Efficacy and safety of empagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, as add-on to metformin in type 2 diabetes with mild hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab, 2013, 15(12): 1154-60.
35. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT01730534?term=DECLARE.
36. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Jun, 17(6): 581-90.
