CC BY
57УДК 616.4
ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНЫХ КОТРАНСПОРТЕРОВ-2 -НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТА С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
© 2017 Л.А. Шаронова1, А.Ф. Вербовой1, Н.И. Вербовая1, Н.И. Швецова2, Т.В. Смирнова2
1ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Самара 2ГБУЗ СО «Самарская городская больница № 6», Самара
В статье представлены данные по применению нового класса сахароснижающих препаратов - ингибиторов SGLT-2, на клиническом примере показаны преимущества комбинации глифлозинов с другими гипоглике-мическими препаратами у пациента с сахарным диабетом 2 типа.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, ингибиторы SGLT-2, инсулин, клинический случай.
Среди причин высокой инвалидизации и смертности сахарный диабет (СД) занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа (СД2) непрерывно растет, в связи с этим эффективная и безопасная фармакотерапия этого заболевания остается одной из основных проблем диабетологии.
Согласно последним клиническим рекомендациям, лечебная тактика зависит от исходного уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), выявленного у пациента с СД2 при постановке диагноза. Если в ходе лечения не достигнут индивидуальный целевой уровень НЬА1с, должна быть проведена интенсификация сахароснижающей терапии не позднее чем через полгода [1]. Точкой приложения действия гипогликемических препаратов является Р-клетка поджелудочной железы. Механизм действия сахароснижающих препаратов заключается в стимуляции секреции инсулина Р-клетками и/или повышении чувствительности к этому гормону. При постановке диагноза СД2 при исходном уровне НЬА1с 6,5-7,5 % пациенту назначается диета и монотерапия средствами с минимальным риском гипогликемий - чаще всего метформином, снижающим инсулинорезистентность. При неэффективности монотерапии, а также при исходном уровне НЬА1с 7,6-9,0 % терапию осуществляют комбинацией двух сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы патогенеза СД2.
Наиболее рациональными комбинациями являются сочетания метформина и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина. Несомненно, наиболее частой комбинацией в лечении СД2 является сочетание метформина и препаратов производных сульфонилмочевины (ПСМ), также рациональными являются сочетание метформина и ингибиторов дипептидил-пептидазы-4 (иДПП-4), агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1), ингибиторов альфа-гликозидазы.
Сравнительно недавно появилась новая группа препаратов - глифлозины - ингибиторы натрий-глюкозногокотранспортера-2 (SGLT-2 - Sodium dependent Glucose Transporter-2) [2-4].К созданию и внедрению в практику этого нового класса сахароснижающих препаратов, точкой приложения которых являются почки, способствовала «эволюция» от представлений о почках только как об органе-мишени при СД до важности их роли в поддержании гомеостаза глюкозы в организме [3].
В настоящее время известны два натрий-глюкозных котранспортера: БОЬТ-1 и БОЬТ-2. Основное количество БОЬТ-1 находится в энтероцитах тонкого кишечника и в сердце, также БОЬТ-1 присутствует и в Б3 сегменте канальцев нефрона. В и Б2 сегментах канальцев нефрона 95 % котранспортеров представлено БОЬТ-2 [4].
Механизм действия глифлозинов основан на фармакологическом ингибировании БОЬТ-2 котранспортеров, приводящее к снижению почечного порога для глюкозы, развитию лекарственно-индуцированной глюкозурии с последующим снижением уровня гликемии. Под действием глифлозинов с мочой выводится около 60-90 г глюкозы в сутки, что составляет около 300 ккал. Глюкозурический эффект наступает сразу, а глюкоза при приеме этих препаратов постоянно определяется в моче. [3]. Одновременно происходит и потеря воды -около 375 мл, что соответствует приблизительно 1,5 дополнительным мочеиспусканиям в сутки [5].
В последнее десятилетие синтезирован ряд молекул, которые селективно ингибируют БОЬТ-2, они сходны по строению, но отличаются по профилю селективности в отношении БОЬТ [6]. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин обладают более высокой селективностью (> 1:2500 и > 1:1200, соответственно), а канаглифлозин - самой низкой (> 1:250) среди зарегистрированных глифлозинов. Глифлозины обладают инсулиннезависимым механизмом действия, их эффект не зависит от выраженности дисфункции бета-клеток, инсулинорези-стентности и длительности СД. Они хорошо снижают как гликемию натощак, так и пост-прандиальную, и эффективны при монотерапии [7] и в комбинации с другими пероральными гипогликемическими препаратами [8-15]. Один из клинических случаев применения эмпаг-лифлозина в комбинации с другими гипогликемическими препаратами представлен ниже.
Пациент Б. 49 лет, находился на стационарном лечении во 2-м эндокринологическом отделении ГБУЗ СО СГБ № 6 с 29.09.2016 г. по 10.10.2016 г. с диагнозом: сахарный диабет 2 типа. Диабетический гепатоз. Диабетическая полинейропатия, сенсо-моторная форма, умеренно выраженная. Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия напряжения II ФК, Н II А. Дислипидемия. Гипертоническая болезнь II ст., риск 4. Экзогенно-конституциональное ожирение II ст, стабильное. Хроническая болезнь почек С1А1. Хронический пиелонефрит, латентное течение, ремиссия. Хронический панкреатит, ремиссия. Хронический холецистит, ремиссия. Индивидуальный целевой уровень НЬЛ1е 7 %.
При поступлении пациент предъявлял жалобы на жажду до 5,5 л в сутки, учащенное обильное мочеиспускание, общее недомогание, головную боль, повышение артериального давления до 160 и 90 мм рт. ст., онемение и покалывание в пальцах стоп.
Из анамнеза выявлено, считает себя больным около 18 лет, когда в возрасте 31 года на фоне избыточной массы тела и артериальной гипертензии был выявлен высокий уровень гликемии. Пациент длительно лечился пероральными сахароснижающими препаратами, какими точно не помнит. С 2013 года, со слов пациента, в связи с отсутствием компенсации на таблетированной терапии и развитием кетоацидоза был переведен на комбинированную терапию. Последняя схема сахароснижающией терапии - вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет) 50/1000 мг по 1 таблетке 2 раза в день в комбинации с гларгином (Лантус) 28 ЕД п/к в 22.00 ежедневно, гликемия на фоне данной терапии от 8,0 до 12 ммоль/л. Из имеющихся заболеваний: хронический холецистит, хронический панкреатит, около 20 лет наблюдается с диагнозом гипертоническая болезнь II ст., постоянно принимает эналаприл + гидрохлортиа-зид (Энап Н) 20/12,5 мг и фенофибрат (Трайкор) 145 мг. Аллергологический и семейный анамнез не отягощен. В течение последней недели на фоне стресса появились вышеперечис-
ленные жалобы. С явлениями декомпенсации и уровнем гликемии 16 ммоль/л был госпитализирован в эндокринологическое отделение.
Объективно при осмотре общее состояние пациента ближе к удовлетворительному, повышенного питания, рост 180 см, вес 120 кг, ИМТ 36 кг/м2, распределение подкожно-жировой клетчатки по андроидному типу. Кожные покровы чистые, гиперемия лица. На стопах кожа обычной окраски, в дистальных участках (пальцы стоп) прохладная на ощупь, ногти утолщены, деформированы, локально на подошве выявляется гиперкератоз, трофических язв нет. Отеков, варикозно расширенных вен нет. Пульсация на aa.dors.pedis сохранена, чувствительность на нижних конечностях снижена по типу «носок». Со стороны дыхательной системы изменений не выявлено. При аускультации сердца - тоны приглушены, ритмичные, акцент II тона на аорте, ЧСС 86 ударов в минуту, АД 170 и 95 мм рт. ст. Язык влажный, обложен небольшим количеством сероватого налета. Живот мягкий, безболезненный. Печень при пальпации выступает на 2 см из-под края правой реберной дуги, безболезненная. Щитовидная железа не пальпируется.
Были проведены исследования: ОАК с лейкоформулой - без особенностей; ОАМ - цвет с/ж, прозрачная, уд. вес 1030, белок отриц., сахар 1(+), эпителий плоский 3-5 в п/зр, лейкоциты 2-5 в п/зр, слизь 1(+), бактерии 1(+).
Глюкозурический профиль: порция № 1 (7.00-15.00) - 200 мл, уд. вес 1020, сахар 2 %; порция № 2 (15.00-21.00) - 250 мл, уд. вес 1018, сахар 2 %; порция № 3 (21.00-7.00) -150 мл, уд. вес 1020, сахар 2 %.
Исследование мочи на микроальбуминурию - 0,3 мг/моль (N < 3 мг/ммоль).
Б/х анализ крови: АлАТ - 88 Е/л (N 0-45 Е/л), холестерин 8,7 ммоль/л (N 3,6-6,4 ммоль/л), триглицериды - 2,3 ммоль/л (N 0-2,3 ммоль/л), билирубин общий 14,2 мкмоль/л (N 0-2,5 мкмоль/л), креатинин 96 мкмоль/л (N 53-115 мкмоль/л). Истинная СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта - Голта с учетом вычисленной по номограмме площади поверхности тела пациента, составила 105 мл/мин. Уровень гликированного гемоглобина - 9,4 % (N 4-6 %).
Выявленный у пациента уровень HbA1c > 9,0 % свидетельствует о выраженной глюкозо-токсичности. Для интенсификации терапии в данном случае необходимо назначение комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. Эффективным будет считаться темп снижения НЬА1с > 1,5 % за 6 месяцев наблюдения. Индивидуальным целевым уровнем гликемического контроля для данного пациента был выбран уровень HbA1c 7 % [1].
Учитывая, что до поступления в стационар пациент уже получал инсулинотерапию в сочетании с комбинацией ТССП, была назначена следующая терапия - гларгин (Лантус) п/к в дозе 28 ЕД в сутки в 22.00, метформин (Глюкофаж) 1000 мг по 1 таб. 2 раза в день (перед завтраком и перед ужином), глимепирид (Амарил) 4 мг по 1 таб. утром. Гликемический профиль на фоне терапии в 8.00 и 11.00: 30.09 - 10,0 и 11,7 ммоль/л, 3.10 - 14,2 и 10,1 ммоль/л соответственно.
Исходя из того, что глифлозины имеют инсулиннезависимый механизм действия и эффективно снижают тощаковую и постпрандиальную гликемию, к терапии был добавлен эм-паглифлозин (Джардинс) 25 мг 1 раз в сутки. Этому способствовало и то, что глифлозины обладают также рядом негликемических эффектов. Увеличение экскреции глюкозы и умеренный осмотический диурез при приеме ингибиторов SGLT-2 способствуют снижению АД, а также обладают ренопротективными эффектами. Так, эмпаглифлозин при равной длитель-
ности лечения (52 нед.) имеет меньшее влияние на СКФ у пациентов с 3-й стадией ХБП, значительно уменьшает процент пациентов с прогрессией альбуминурии и улучшает почечную функцию от макро- до микроальбуминурии к концу лечения у большего числа пациентов по сравнению с другими глифлозинами. В доклинических исследованиях показано, что эмпаг-лифлозин уменьшает экспрессию в почках маркеров пролиферации, фиброза и воспаления [16, 17].
Прием этих препаратов ассоциирован также с улучшением функции Р-клеток и чувствительности мышечной ткани к инсулину, возможно, из-за уменьшения глюкозотоксичности [18, 19]. Ингибиторы БОЬТ-2 обладают класс-эффектом в отношении снижения массы тела, причем преимущественно за счет жировой ткани, как из подкожного, так и из висцерального депо [20-23].Это наиболее актуально при терапии в сочетании с препаратами, вызывающими увеличение массы тела, в частности, у нашего пациента - это производные сульфонилмоче-вины и инсулин.
Гликемический профиль после коррекции сахароснижающей терапии эмпаглифлозином (Джардинс) в 8.00 и 11.00 : 04.10 - 11,2 и 12,7 ммоль/л, 5.10 - 9,0 и 5,0 ммоль/л, 6.10 - 7,4, и 8,0 ммоль/л, 7.10 - 5,8 и 6,0 ммоль/л, 8.10 - 5,2 и 6,0 ммоль/л соответственно. Учитывая показатели гликемического профиля, доза гларгина (Лантус) была снижена до 22 ЕД в сутки, глимепирида (Амарил) до 2 мг в сутки. При выписке пациенту были даны следующие рекомендации по сахароснижающей терапии: гларгин (Лантус) п/к в дозе 22ЕД в сутки в 22.00, эмпаглифлозин (Джардинс) 25 мг 1 раз в сутки, метформин (Глюкофаж)1000 мг 2 раза в сутки, глимепирид (Амарил) 2 мг 1 раз в сутки утром. Гликемический профиль при выписке из стационара в 8.00 - 5,4, в 11.00 - 6,0 ммоль/л.
В исследованиях ЕМРА-КБОМШ и ЕМРА-КЕСБАБЛЬТМ было показано, что эмпаг-лифлозин в сочетании с инсулинотерапией уменьшает негативный эффект в отношении увеличения массы тела. При лечении глифлозинами и инсулином длительностью до 2 лет масса тела снижалась в среднем на 0,9-2,4 кг, кроме того, требовалась меньшая доза инсулина (в среднем от 9 до18 ЕД) в сутки, чем в группе плацебо [14, 15]. Уменьшение потребности в сахароснижающей терапии на фоне лечения ингибиторами БОЬТ-2 - уменьшение доз препаратов инсулина и секретагогов инсулина, значительно повышает приверженность пациента к лечению и позволяет достигнуть лучшей компенсации углеводного обмена [24].
Через 3 месяца пациент пришел на консультацию для коррекции терапии. Жалоб нет. Отмечает снижение массы тела на 2,5 кг, стабилизацию АД до 130 и 80 мм рт. ст., самостоятельно снизил дозу гларгина (Лантус) до 20 ЕД в сутки. Гликемия натощак - 5,5 ммоль/л, постпрандиальная до 6,5 ммоль/л, что соответствуетцелевым значениям пре- и постпранди-ального уровня глюкозы плазмы для данного пациента [1]. Уровень НЬА1с 8,2 %. Было рекомендовано отменить глимепирид (Амарил), продолжить прием гларгина (Лантус) п/к в дозе 20 ЕД в сутки в 22.00, метформин (Глюкофаж) 1000 мг 2 раза в сутки и эмпаглифлозин (Джардинс) 25 мг 1 раз в сутки, контроль уровня НЬА1с через 3 месяца.
В 2015 г. были представлены результаты многоцентрового исследования ЕМРА-ЯЕО ОиТСОМЕ, показавшие безопасность эмпаглифлозина в отношении сердечно-сосудистых заболеваний [25]. В нем более 3 лет наблюдалось 7020 пациентов с СД2 и сердечнососудистыми заболеваниями в анамнезе. Было показано, что общая смертность, частота госпитализации по поводу ХСН среди пациентов, получавших эмпаглифлозин, была значимо меньше. Снижение смертности от ССЗ при использовании эмпаглифлозина, вероятно, связано с его способностью предотвращать развитие тяжелых, угрожающих жизни аритмий [26, 27].
Прием эмпаглифлозина улучшал также такие исходы ССЗ, как частота госпитализации или смерти вследствие ХСН [28]. В ходе исследования не было выявлено различий по частоте госпитализации в связи с нестабильной стенокардией, по частоте смерти от ССЗ, ОИМ или инсульта между группами пациентов, получавших разные дозировки эмпаглифлозина (10 и 25 мг).
Необходимо помнить также, что наличие глюкозурии создает благоприятные условия для размножения условнопатогенной микрофлоры. Поэтому на фоне приема глифлозинов имеет место повышение риска развития генитальных грибковых инфекций и небольшое увеличение частоты инфекций нижних отделов мочевыводящих путей, в большинстве случаев легкой и средней степени тяжести. Эти нежелательные явления хорошо поддаются стандартному лечению [3].
Таким образом, применение ингибитора SGLT-2 эмпаглифлозина в сочетании с другими сахароснижающими препаратами позволило, не повышая риска гипогликемий, улучшить индивидуальный гликемический контроль пациента. Назначение эмпаглифлозина пациенту с некомпенсированным СД2 способствовало уменьшению доз препаратов инсулина и секрета-гогов инсулина, снижению массы тела и АД. Удобный режим приема и благоприятный профиль безопасности препарата будут способствовать лучшей приверженности пациента лечению и, соответственно, компенсации СД.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова // Сахарный диабет. - 2017. - 8-й выпуск. № 20 (1S). - С. 1-121.
2 Каджарян В.Г., Капшитарь Н.И. Новое направление в лечении сахарного диабета 2-го типа с помощью ингибиторов натрий-глюкозных транспортеров-2 // Проблемы эндокринологии. - 2014. - № 60 (4). - С. 60-64.
3 Шестакова М.В., Сухарева О.Ю. Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов // Клиническая фармакология и терапия. - 2016. - № 25 (2). - С. 65-71.
4 Шварц В.Я. Новый принцип лечения сахарного диабета 2-го типа путем стимуляции глюкозурии // Проблемы эндокринологии. - 2012. - № 58 (4). - С. 54-57.
5 Nauck MA. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Design, Development and Therapy. 2014;8:1335-1380.
6 Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaff ey KW, Fulcher G, Stein P, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canaglifl ozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) - A randomized placebo-controlled trial. American Heart Journal.2013;166(2):217-223.e11.
7 Ferrannini E, Seman L, Seewaldt-Becker E, et al. A phase lib, randomized, placebo-controlled study of the SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism.2013;15:721-728.
8 Nauck MA, Del Prato S, Durán-García S, Rohwedder K, Langkilde AM, Sugg J, Parikh SJ. Durability of glycaemic efficacy over 2 years with dapagliflozin versus glipizide as add-on therapies in patients whose type 2 diabetes melli-tus is inadequately controlled with metformin. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2014;16(11):1111-1120.
9 Ridderstrale M., AndersenK., Zeller C., Kim, G., Woerle H., Broedl, U. Comparison of empagliflozin and glimepi-ride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, doubleblind, phase 3 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2014; 2(9):691-700.
10 Kovacs, C., Seshiah V., Swallow R., Jones R., Rattunde H., Woerle H., Broedl U. Empagliflozin improves glycae-mic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism.2013;16(2):147-58.
11 Haring H., Merker L., Seewaldt-Becker E., Weimer M., Meinicke T., Woerle H., Broedl U. Empagliflozin as Addon to Metformin Plus Sulfonylurea in Patients With Type 2 Diabetes: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care. 2013;36(11):3396-3404.
12 Lewin A., DeFronzo R., Patel S., Liu D., Kaste R., Woerle H., Broedl U. Initial Combination of Empagliflozin and Linagliptin in Subjects With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(3):394-402.
13 ЧжанЦ., ДоуД., ЛуД. Комбинированная терапия метформином и ингибиторами натрий-зависимого переносчика глюкозы при ведении больных сахарным диабетом типа 2: систематический обзор и данные метаанали-зов // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 1. - С. 27-37.
14 Rosenstock J., Jelaska A., Frappin G., Salsali A., Kim G., Woerle H., Broedl U. Improved Glucose Control With Weight Loss, Lower Insulin Doses, and No Increased Hypoglycemia With Empagliflozin Added to Titrated Multiple Daily Injections of Insulin in Obese Inadequately Controlled Type 2 Diabetes. Diabetes Care.2014;37(7):1815-1823.
15 Rosenstock J., Jelaska A., Zeller C., Kim G., Broedl U., Woerle H. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2015;17(10):936-948.
16 Andrianesis V., Doupis J. The role of kidney in glucose homeostasis - SGLT2 inhibitors, a new approach in diabetes treatment. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2013, 6(5): 519-539.
17 Бабенко А.Ю., Байрашева В.К. Диабетическая нефропатия: зависит ли ренопротекция от выбора сахаросни-жающей терапии? // Медицинский совет. - 2015. - № 7. - С. 32-43.
18 Merovci A., Mari A., Solis C., Xiong, J., Daniele G., Chavez-Velazquez A., Tripathy D., Urban McCarthy S., Ab-dul-Ghani M., DeFronzo R. Dapagliflozin Lowers Plasma Glucose Concentration and Improves P-Cell Function. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015;100(5):1927-1932.
19 Merovci A., Solis-Herrera C., Daniele G., Eldor R., Fiorentino T., Tripathy D., Xiong J., Perez Z., Norton L., Ab-dul-Ghani M., DeFronzo R. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. Journal of Clinical Investigation. 2014;124(2):509-514.
20 Del Prato S., Nauck M., Duran-Garcia S., Maffei L., Rohwedder K., Theuerkauf A., Parikh S. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2015;17(6):581-90.
21 Inzucchi S., Zinman B., Wanner C., Ferrari R., Fitchett D., Hantel S., Espadero R., Woerle H., Broedl U., Johansen O. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: Proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diabetes and Vascular Disease Research. 2015;12(2):90-100.
22 Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J., Johansso L., Wilding J., Langkilde A., Sugg J., Parikh S. Effects of Dapaglif-lozin on Body Weight, Total Fat Mass, and Regional Adipose Tissue Distribution in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with Inadequate Glycemic Control on Metformin. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012;97(3):1020-1031.
23 Scheen A. SGLT2 inhibition: efficacy and safety in type 2 diabetes treatment. Expert Opinion on Drug Safety. 2015;14(12):1879-1904.
24 Исаева С.Е., Доскина Е.В. Клинический случай: уменьшение потребности в сахароснижающей терапии на фоне применения ингибиторов SGLT-2 при сахарном диабете типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2 (15). - С. 93-94.
25 Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2015;373(22):2117-2128.
26 Rajasekeran H, Lytvyn Y, Cherney DZ. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes: the emerging role of natriuresis. Kidney International. 2016;89(3):524-526.
27 Scheen AJ. Reduction in cardiovascular and all-cause mortality in the EMPA-REG OUTCOME trial: A critical analysis. Diabetes & Metabolism. 2016;42(2):71-76.
28 Fitchett D, Zinman B, Wanner C, et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME(R) trial. European Heart Journal. 2016;37(19):1526-1534.
Рукопись получена: 23 сентября 2017 г. Принята к публикации: 2 октября 2017 г.
