CC BY
54
© коллектив авторов, 2UU9
Г.А. Самсыгина, Т.А. Высоцкая, Г.О. Бронин, Аль-Сельви Набиха Ахмед Сейф СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ У ДЕТЕЙ В РЕСПУБЛИКЕ ЙЕМЕН
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва, РФ;
Гематологический центр им. Мухаммеда Ад-Дурра, г. Тээз, Республика Йемен
Исследование проводили в Гематологическом центре им. Мухаммеда Ад-Дурра, Тээз, Республика Йемен (РЙ). Под нашим наблюдением находились 150 детей: 138 — с серповидно-клеточной анемией (СКА) и 12 — носители гена аномального гемоглобина S (HbS). В статье подробно описаны особенности клинических проявлений СКА у детей в РЙ. Комплексная оценка клинико-биохими-ческих показателей с учетом возраста больных и осложнений позволила выделить 3 периода болезни, что позволяет осуществлять дифференцированный подход к лечению, профилактике и диспансеризации больных.
Present trial was performed in Muhammad al-Durrah Hematological Center, Ta'izz, Yemen Republic. 150 children were examined, including 138 patients with sickle cell anemia (SCA) and 12 with heterozygous carriage of hemoglobin S (HbS) gene. Authors describe peculiarities of SCA presentations in Yemenite children. Complex estimation of clinical and biochemical parameters, taking into consideration patient's age and presence of complications permitted to single out three periods of disease that is usable for differentiating approaches to SCA treatment and prophylaxis and to long-term follow up of patients.
Анемии — широко распространенные заболевания и синдромы у населения земного шара. Особенно высока частота анемий в развивающихся странах. Среди анемий, встречающихся на территории Республики Йемен (РЙ), наиболее частыми являются железодефицитные, ферментопатии эритроцитов и гемоглобинопатии, особенно серповидно-клеточная анемия (СКА).
СКА (гемоглобиноз ЯЯ, дрепаноцитоз) характеризуется наличием в эритроцитах больного гемоглобина Я (НЬЯ) [1]. На генетическом уровне дефект локализуется в структурном гене Р-цепи. В кодоне, контролирующем 6-ю аминокислоту, произошла замена лишь одного основания (аденина на тимин) [2]. Наиболее тяжелые проявления СКА отмечены
при гомозиготном состоянии по гену НЬЯ, так называемая ЯЯ-болезнь или гомозиготная СКА.
Ген НЬЯ является самым распространенным геном аномального гемоглобина. Однако с наибольшей частотой ген НЬЯ встречается у населения экваториальной Африки [3, 4], отдельных районов Сицилии и Южной Италии, Северной Греции, Южной Турции, на Ближнем Востоке, Саудовской Аравии (особенно в Восточной провинции), а также в Центральной Индии [5]. Кроме того, отмечается высокая частота встречаемости среди жителей Латинской Америки и негров США. Можно предположить, что на Американском континенте ген НЬЯ появился в результате вывоза негров-рабов [6].
На территории стран Содружества Независимых Государств HbS встречается в Азербайджане, Дагестане и Грузии [7]. В Азербайджане в Кутка-шенском районе HbS встречается с частотой до 6% [8]. Среди азербайджанцев, проживающих в Дербентском районе Дагестана, частота носительства HbS достигает 22% [9]. В Грузии HbS встречается спорадически [10].
Клиническая картина СКА определяется хронической гемолитической анемией и очаговыми нарушениями кровообращения, вызванными тромбозами мелких сосудов в результате «серпле-ния» эритроцитов [11, 12]. Такие факторы, как лихорадка, ацидоз и анемия, приводящие к снижению парциального давления кислорода, являются и факторами, ответственными за переход эритроцитов в дрепаноциты [13]. Поэтому любые состояния, приводящие к тканевой гипоксии, в т. ч. беременность и роды, инфекции, физические стрессы, переохлаждения и перегрев предрасполагают к «серплению» эритроцитов [14].
Несмотря на то, что этиология и патогенез СКА известны, общепринятой этиопатогенетичес-кой терапии не существует. В Африке 50% детей, больных СКА, умирают в течение 1-го года жизни, менее 10% доживают до зрелого возраста. В США имеются сообщения о 50- и 60-летних больных СКА [15]. В районах, где носительство HbS встречается с высокой частотой, необходимо генетическое консультирование, так как в случае брака двух носителей HbS среди детей могут оказаться тяжело больные СКА (гомозиготы HbSS). Высокая степень распространенности СКА на территории РЙ, отсутствие исследований у детей свидетельствуют о необходимости комплексного изучения особенностей СКА среди детского населения РЙ.
Целью настоящей работы явилось изучение распространенности, клинического полиморфизма СКА и особенностей ее течения у детей в зависимости от периода болезни на территории РЙ, в частности в области Тээз.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 150 детей с гемоглобинопатией S, из них 88 мальчиков и 62 девочки. Из 150 детей 138 — больные СКА (гомозиготы HbSS) и 12 — носители аномального Hb (ге-терозиготы HbAS). Исследование проводили в Гематологическом центре им. Мухаммеда Ад-Дурра, а лабораторные тесты — в Alamal Modern Medical Laboratories; American Laboratories Al Zahrayi; Laboratories Al Faraba, город Тээз РЙ.
Скринирующими методами явились определение Hb, гематокрита, проба на помутнение и серповидность [16], суправитальная окраска эритроцитов 1% раствором бриллиантового крезилового синего (БКС), изучение морфологии клеток красной крови, определение количественных эритроцитарных показателей. Из био-
химических тестов использовали электрофорез на ацетат-целлюлозных пленках [6], определение уровня HbF, билирубина и, по показаниям, содержания железа в сыворотке. В наших исследованиях морфологию эритроцитов изучали в мазках периферической крови, приготовленных и окрашенных по Романовскому-Гимзе.
У всех обследуемых собирали семейно-генетический анамнез, для чего в семьях больных детей заполнялась анкета, позволявшая подтвердить наличие гомозиготных больных СКА и лиц с серповидно-клеточной аномалией (гетерозиготных носителей HbAS). У 50 больных детей обследовали родственников. Эти исследования позволили установить родственные связи у 95 больных, являющихся гомозиготами. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statsoft Statistica 6.0 для Windows. Рассчитывали среднее значение показателя и стандартное отклонение (о). Достоверными считались различия показателей при р< 0,05.
Результаты и их обсуждение
Особенностью распределения по возрасту явилось то, что наименьшее число детей приходилось на возраст до 6 месяцев, что было связано с отсутствием клинических проявлений у детей первых месяцев жизни, пока HbF не заменится HbS (рис. 1). Наибольшее число больных было в возрасте от 1 года до 5 лет, затем количество больных уменьшалось к 15 годам жизни. Родственные связи (двоюродные братья, сестры, родственные связи между матерью и отцом и др.) отмечены у 95 детей, причем 67 детей были родными братьями и сестрами. По тяжести анемического синдрома больные распределены следующим образом: с тяжелой степенью анемии — 20 (Hb ниже 50 г/л), средне-тяжелой — 58 (Hb от 50 до 70 г/л), легкой — 60 больных (Hb от 70 до 120 г/л). По уровню лейкоцитов 60 больных было с числом лейкоцитов менее 8,0-109/л, более 8,0-109/л — 78.
Наши исследования показали, что наибольшее число больных СКА и носителей гена HbS (110 детей) имели 0 (I) группу крови (рис. 2). Можно предположить, что HbS чаще встречается у людей с 0 (I) группой крови, относящихся к определенной этнической популяции. Для уточнения этого вопроса необходимы исследования по определению генетических маркеров крови среди различных популяций населения РЙ. Возможно, что различ-
и 60-и 50ц 40-ю 30-
во 20
ц 10-о К
0-5 мес
50
142
JJL
6-12 мес 1-5 лет 6-10 лет 11-15 лет Возраст
Рис. 1. Распределение больных СКА по возрасту.
3
Рис. 2. Распределение больных СКА и носителей гена НЪБ по группам крови.
ная частота НЪЯ будет выявлена у йеменцев африканского и арабского происхождения или других этнических групп.
При распределении больных по географическому принципу было показано, что наибольшее количество больных и носителей гена НЪЯ выявлено в областях Щарьаб — 28, Габэль-Хабаши — 13 и Мавия — 11, где по национальным особенностям отмечается наибольшее число родственных браков (рис. 3).
О высоком распространении СКА в РЙ можно судить по данным рис. 4, на котором представлено количество больных с заболеваниями крови, находившихся до начала нашего исследования в Гематологическом центре им. Мухаммеда Ад-Дурра, город Тээз. На рис. 4 видно, что СКА занимает ведущее место, превышая в десятки раз такие заболевания, как талассемия, лейкозы, ферментопа-тии эритроцитов, гемофилию и др.
Анализ распределения больных СКА по возрасту, находившихся в данном медицинском центре за последние 3 года, показал, что детей 1-го года жизни до начала исследования не было. Основное количество больных (52%) было в возрасте от 1 года до 10 лет и от 10 лет до 20 лет — 38%. Затем
наступала резкая убыль числа больных СКА. Менее 10% из них доживали до взрослого возраста: от 20 до 30 лет — 7,5%, от 30 до 40 лет — 1%, а старше 40 лет — 0,5%. Это объясняется ранней смертностью от СКА детского и молодого населения, тяжелым течением заболевания и отсутствием эффективных программ лечения СКА в РЙ.
Таким образом, СКА — заболевание преимущественно детского возраста. Больше половины случаев болезни (106 человек — 76,8%) приходится на возраст от 1 года до 10 лет, затем количество больных уменьшается. Реже болеют подростки и молодые люди. Совсем редко ее можно наблюдать у лиц среднего и тем более пожилого возраста. Это связано с ранней смертностью детей, страдающих СКА. В возрасте от 0 до 6 месяцев диагноз был поставлен всего 3 детям. Это связано с тем, что клинических проявлений у новорожденных и детей первых месяцев жизни обычно не наблюдается. 3 детей, поступившие в стационар в возрасте до 6 месяцев жизни, не имели клиники СКА и обратились в связи с другими заболеваниями: 2 с явлениями респираторной инфекции, один — с кишечной инфекцией. Диагноз СКА этим детям был поставлен после электрофоретического исследования НЪ, проведенного в связи с указанием на наличие родственников, больных СКА.
Учитывая это, условно можно выделить 3 периода в развитии СКА: первый период — с 6 месяцев до 2-3 лет, второй период развития болезни — с 3 до 10 лет, третий период (затяжная форма) — старше 10 лет, что согласуется с литературными данными [12].
Клинико-гематологическая картина СКА
У детей младшего возраста первыми проявлениями болезни были потеря аппетита, раздражительность, отставание в росте и развитии, повышенная заболеваемость различными инфекциями,
х ы н ь л о б о
я ч
о К
301
25-
20-
15-
10-
5-
Рис. 3. Распределение больных СКА и носителей гена НЪБ по районам области Тээз.
Рис. 4. Распределение больных с заболеваниями крови по нозологическим формам, находившихся в Гематологическом центре им. Мухаммеда Ад-Дурра, г. Тээз, в 2000-2002 гг.
бледность и желтушность кожных покровов, спле-номегалия. Эти же симптомы отмечались также и у детей, больных СКА, всех возрастных групп.
В первом периоде болезни у 31 ребенка от 6 месяцев до 3 лет присоединялись и нередко выступали на первый план поражения костно-сустав-ной системы. Появлялись боли в области костей и суставов, припухлость стоп, кистей рук, голеней. Боли обычно были очень сильными, дети плачут, плохо спят, теряют аппетит (рис. 5).
У большинства детей припухлость и боли были двусторонними, реже с одной стороны. Нередко суставы были горячими на ощупь, что указывало на воспалительный характер процесса. Иногда болевой синдром сопровождается развитием септических некрозов бедренной и плечевой костей, что объясняется тем, что участки кости, питающиеся одной артерией, особенно чувствительны к закупорке сосудов серповидными эритроцитами. Рентгенологические признаки появляются позже на 3-4-й неделе, и поэтому диагноз ставится на ос-
Рис. 5. Девочка с СКА, первый период болезни: болевой криз.
новании клинических симптомов. У одного больного в возрасте 6 лет в результате присоединения стрептококковой инфекции развился остеомиелит головки бедренной кости с деструкцией, что, по данным литературы, характерно для больных СКА старших возрастов [12].
Вторым клиническим симптомом первого периода были гемолитические кризы. У 10 больных (32,3%) гемолитические кризы были единственным проявлением болезни. Первым признаком болезни гемолитические кризы были у 6 больных (19,4%). Гемолитические кризы развивались в некоторых случаях самостоятельно, а также провоцировались инфекционными заболеваниями. Среди этих заболеваний чаще всего были пневмония — у 12, малярия — у 4, бронхит — у 4. Сочетание инфекционного процесса и гемолитического криза резко ухудшало состояние больного. Лихорадка становилась фебрильной, НЬ и число эритроцитов наиболее стремительно снижались вплоть до развития анемической комы, снижался гема-токрит. Усиливались бледность и желтушность кожных покровов, появлялась гематурия, повышался непрямой билирубин крови. Смерть детей чаще всего наступала при сочетании инфекции с гемолитическим кризом. 3 детей умерло от сочетания гемолитической анемии и пневмонии.
Апластические кризы характеризовались у 6 детей развитием аплазии эритроидного ростка костного мозга. При этом на аплазию указывало сниженное число ретикулоцитов. Такие кризы обычно возникали у детей с хроническим гемолизом и при инфекционных заболеваниях. По-видимому, как вирусные или бактериальные инфекции, так и гемолиз приводят к непрерывному дефициту фолиевой кислоты вследствие ее повышенного использования. Это указывает на необходимость назначения профилактических курсов терапии фолиевой кислотой у детей с инфекциями и при хроническом гемолизе.
У 12 детей в возрасте до 3 лет (38,7%) развивались кризы, связанные с депонированием крови в селезенке и печени — так называемые секвес-трационные кризы. Они проявлялись сильными болями в животе, быстрым и болезненным увеличением размеров печени и селезенки. У детей отмечалось «страдальческое» выражение лица, они принимали вынужденное положение в кровати с поджатыми к животу коленями. Уровень НЬ снижался очень быстро, несмотря на отсутствие признаков гемолиза, что у части больных сопровождалось развитием коллаптоидного состояния. По-видимому, часть больных с такими кризами не успевала доехать до больницы. Но сведений о них мы не имеем, так как они могли умереть дома или в других стационарах.
Еще одним признаком первого периода болезни являются, по данным литературы, легочные инфаркты, развивающиеся вследствие тромбо-
зов сосудов легких серповидными эритроцитами. В нашем наблюдении эти клинические проявления у детей первых 3 лет жизни встречались нечасто — всего у 6 больных. Внезапно ухудшалось состояние, появлялись боли в грудной клетке, кашель, одышка. У половины из наших больных (3) инфаркты легких сочетались с пневмонией. Течение пневмонии было тяжелым, требовало назначения двух антибиотиков, инфузионной терапии.
Абдоминальные кризы были отмечены у 2 больных в возрасте до 1 года, у 20 больных (64,5%) — от 1 года до 3 лет. Боли в животе сопровождались повышением температуры тела, тошнотой и рвотой. Иногда усиливалась желтушность кожных покровов, появлялась темная окраска мочи. Абдоминальные кризы требовали проведения дифференциального диагноза с острыми хирургическими заболеваниями: аппендицитом, холециститом, инвагинацией кишечника. Диагностическая лапароскопия была проведена при СКА у 3 больных.
Таким образом, в первом периоде болезни различают два основных типа кризов: тромботические или болевые кризы (ревматоидные, абдоминальные) и анемические (гемолитические, апластичес-кие, секвестрационные), что соответствует литературным данным [3, 12].
Второй период болезни характеризовался хроническим течением, и к нему можно было отнести 30 больных в возрасте от 3 до 5 лет и 42 больных в возрасте от 6 до 10 лет. У всех детей были сильнее, чем в первом периоде болезни выражены такие общие симптомы, как апатия, потеря аппетита, интоксикация, бледность и желтушность кожных покровов. Почти у всех детей отмечались изменения скелета и черепа, обусловленные хронической гипоксией. Больные имели характерный внешний вид: длинные тонкие конечности, изменения со стороны позвоночника в виде сколиоза, «башенный череп». Живот увеличивался за счет больших
Рис. 6. Девочка с СКА, второй период болезни: гепато-спленомегалия, бледность.
размеров печени и селезенки (рис. 6).
Увеличение печени может быть связано с несколькими причинами:
1) тромбозы мелких кровеносных сосудов с ишемией и некрозом печеночных клеток;
2) хронический гемолиз, приводящий к застойным явлениям в желчном пузыре, желчных ходах, а также развитию гемохроматоза;
3) калькулезный холецистит и холангит, развитие вторичного поражения печени;
4) вирусные гепатиты острые и хронические.
Исходом поражения печени было развитие у
детей более старшего возраста хронического гепатита и цирроза печени.
Селезенка увеличивалась также за счет тромбозов сосудов, гиперплазии, связанной с хроническим гемолизом, вторичным гемохроматозом. Развитие инфарктов селезенки, которое приводит к уменьшению органа, у детей этой возрастной группы не отмечалось.
Этот период болезни уже у всех детей характеризовался хронической гемолитической анемией, помимо того, что появлялись все новые симптомы болезни, связанные с тромбозами сосудов различных органов.
Гемолитическая анемия, которая приняла хроническое течение, у всех наших больных приводила к тому, что анемический синдром был постоянным у 100% больных. Дети при этом жаловались на слабость, утомляемость, бледность и желтушное окрашивание кожных покровов. Цифры НЬ колебались от 60 до 80 г/л, ретикулоцитов — от 3-5% до 10-15%, гематокрит падал до 30-27%. В костном мозге отмечалась гиперплазия эритро-идного ростка кроветворения.
Апластические кризы в этом периоде болезни развивались чаще у больных с длительным течением болезни (у 22 — 30,6%), особенно если в случае хронического гемолиза у больного присоединялся инфекционный процесс, а профилактического назначения фолиевой кислоты не проводилось.
Во втором периоде болезни стали более постоянными изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Выявлялись тахикардия, расширение границ сердца, систолический шум на верхушке у 36 (50%) детей, одышка. У детей с длительным течением СКА развивалась хроническая сердечная недостаточность, причиной которой могли быть как тромбозы в капиллярах легких и сердца, так и гемосидероз мышцы сердца, хроническая ишемия миокарда. Электрокардиографическое исследование подтверждало наличие ишемии миокарда (инверсия зубца Т и снижение сегмента ЯТ).
Помимо хронической гемолитической анемии во втором периоде у больных, так же как и в первом периоде болезни, отмечались боли в конечностях и суставах. В нашем наблюдении болевые кризы, припухлость суставов, так называемый «ревматоидный синдром» выявлялся у 58 (80,6%) больных,
то есть у большинства, что не согласуется с литературными сведениями [12], где есть указания, что во втором периоде болезни болевые кризы встречаются реже и становятся более легкими.
Абдоминальные кризы также продолжали оставаться тяжелыми и обусловливались тромбозами в мелких сосудах брыжейки. Больные становились очень беспокойными, нередко кричали от боли, лихорадили, иногда падало артериальное давление, развивался коллапс. В возрастной группе старше 3 лет абдоминальные кризы были отмечены у 48 больных (66,7%). У 6 больных боли в животе были связаны с калькулезным холециститом. Описанные в литературе инфаркты селезенки и связанное с этим уменьшение размеров этого органа в данном периоде болезни только наметилось у 7 больных.
Во втором периоде болезни в группе детей старше 6 лет можно было отметить более частое поражение почек — у 13 больных. При этом дети жаловались на боли в поясничной области, при мочеиспускании. У больных наблюдалась микро- и макрогематурия, которая усиливала имеющуюся анемию. Причиной поражения почек, как известно, также являются тромбозы сосудов почек патологическими эритроцитами и развитие инфарктов органа. Результатом таких поражений является замещение почечной ткани соединительной и развитие почечной недостаточности. Отличием в нашем наблюдении являлось то, что поражение почек почти отсутствовало в первом периоде болезни (только у 2 больных), и что развитие этого симптома во втором периоде болезни отмечалось у длительно болеющих детей. Особенностью этого периода было более частое поражение ЦНС, которое выражалось в головных болях и головокружениях у 48 (66,7%) больных. У 8 больных церебраль-
Рис. 7. Мальчик с СКА, второй период болезни: гемипле-гия.
ные нарушения проявлялись в виде гемиплегии (рис. 7).
Присоединение инфекции у 2 больных привело к развитию менингита. Именно в этом периоде поражался орган зрения. У 33 больных выявлено снижение зрения, у 2 — амблиопия, у 2 — экзофтальм, у 21 — поражение сетчатки. Описанные изменения как со стороны нервной системы, так и со стороны глаз были вызваны все теми же тромбозами сосудов головного мозга, сетчатки глаза, зрительных нервов. Изучение сосудов глазного дна проводили методом прямого офтальмоскопи-рования у малой части больных. У части больных можно было отметить снижение слуха. Однако, так как аудиография не проводилась, количество больных мы не приводим.
Изменения трофики тканей, в частности нижних конечностей, были у большинства больных в этот период болезни. Однако трофические язвы голеней с инфицированием ран отмечены только у одного больного, что отличается от данных литературы, так как обычно описывается, что в этом возрасте трофические язвы голеней встречаются у большинства больных. Возможно, что отсутствие трофических язв связано с тем, что больные, которые вошли в данное исследование, получали лечение, уменьшающее проявления анемии и, таким образом, хронической гипоксии тканей.
Таким образом, СКА во втором периоде болезни в основном характеризовалась тяжелым течением. У всех больных гемолитическая анемия принимала течение хронического, почти непрерывного гемолиза с тяжелыми кризами. Постоянная анемия, нарастающий вторичный гемосидероз приводили к гипоксии органов и тканей, функциональной недостаточности жизненно важных органов.
Поражение костно-суставной системы, болевые, абдоминальные, секвестрационные кризы отмечались у большинства больных и также принимали хроническое течение. Отличием этого периода болезни являлось большее, чем в первом периоде, поражение нервной системы, органа зрения и слуха. Тяжелым проявлением этих поражений было развитие гемиплегии, значительное снижение зрения.
По литературным данным [3, 12], большинство больных во втором периоде болезни погибают во время гемолитического криза, особенно если при этом присоединяется пневмония или кишечная инфекция, а также от сердечной недостаточности или нарушения мозгового кровообращения. Наши данные согласуются с литературными. Однако, учитывая то, что больные не всегда погибали в период проводимого исследования и в нашей больнице, летальность от различных причин нами не просчитывалась.
У нас есть сведения лишь о тех детях, которые умерли в стационарах. Всего из 138 детей с НЬЯ8 в нашем стационаре умерло 3 детей, о 6 детях по-
Таблица 1
Частота различных кризов у детей, больных СКА, в зависимости от периода болезни
Варианты кризов % от общего числа
Первый период Второй период Третий период
Всего больных 31 (22,5%) 72 (52,2%) 32 (23,2%)
Гемолитический криз 10 (32,3%) 18 (25%) 18 (56,3%)
Апластический криз 6 (19,4%) 22 (30,6%) 9 (28,1%)
Секвестрацион-ный криз 12 (38,7%) 42 (58,3%) 22 (68,8%)
Ревматоидный криз 10 (32,3%) 58 (80,6%) 22 (68,8%)
Абдоминальный криз 20 (64,5%) 48 (66,7%) 30 (93,8%)
лучены сведения из других лечебных учреждений. У одного ребенка в возрасте 5 месяцев, умершего от пневмонии, диагноз СКА был поставлен после электрофореза НЬ. Ребенок 4 лет погиб от абдоминального криза. Ребенок 5 лет умер после проведенного переливания крови. 5 детей были старшего возраста — от 11 до 15 лет. Из них 4 детей умерли от абдоминального и один — от гемолитического криза. Только у одного ребенка 2 лет СКА не была непосредственной причиной смерти.
Затяжная форма болезни была отмечена у 32 (23,2%) больных. Все дети в возрасте 11-15 лет отставали в физическом развитии. Весо-ростовые показатели были ниже возрастных. Доживали до этого возраста дети, у которых условия жизни, питание, профилактика инфекций были улучшенными. Все больные страдали астенией, инфантильностью. Появление вторичных половых признаков, а у девочек — менструаций, запаздывало. Бледность кожных покровов в сочетании с желтушным окрашиванием отмечалось у всех больных этой группы.
Гемолитическая анемия принимала хроническое течение. Гемолитические кризы развивались у 18 (56,3%) больных с затяжной формой болезни. У остальных 14 больных гемолиз принял хроническое течение с колебаниями уровня НЬ
от 70 до 90 г/л. У У3 больных отмечалось уменьшение размеров селезенки — так называемая аутоспленэктомия. Это согласуется с литературными данными и объясняется замещением ткани селезенки рубцами на месте бывших инфарктов, что приводит к сморщиванию и уменьшению размеров органа [3, 12]. Уменьшение размеров селезенки, в свою очередь, может приводить к изменению иммунного статуса больных СКА и способствовать более частому и тяжелому развитию инфекционных процессов, сепсиса.
Апластические кризы развивались у 9 (28,1%) больных с тяжелым течением гемолитической анемии, сопровождавшейся частыми гемолитическими кризами, у 4 из них — с присоединившейся пневмонией. Сведения о различных кризах у детей, больных СКА, в различные периоды болезни представлены в табл. 1.
Болевые кризы, абдоминальные и ревматические, сопровождали течение болезни практически у всех больных в третьем периоде болезни. Неврологические расстройства также отмечались почти у всех больных в этом периоде болезни — 30 (93,8%). У 4 больных развился приапизм, вызванный венозным застоем в синусах пещеристых тел. На самом деле, приапизм, по-видимому, развивался значительно чаще, но общий невысокий культурный уровень населения не позволил больным предъявлять эти жалобы врачу. Поражение органа зрения, снижение слуха в этом периоде болезни были частыми проявлениями у большинства детей.
Результаты лабораторных исследований
Среднее содержание НЬ колебалось от 60 до 80 г/л. Однако в период гемолитического криза уровень НЬ мог падать до 30 г/л, число эритроцитов — до 1,0-1012/л. Анемия была нормохромной и норморегенераторной, а в период гемолитического криза — гиперрегенераторной. Количество ретикулоцитов колебалось от 4 до 18%. В мазках периферической крови выявлялись анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов, полихроматофилия и различное число серповидно-клеточных эритроцитов. Встречались такие морфологические формы эритроцитов, как мишеневидные, нормоциты, эритроциты с кольцами Кебота, тельцами Жолли и базофильной пунктацией. Количество этих форм эритоцитов, свидетельствующих об интенсивной работе эритроидного ростка костного мозга увеличивалось в период гемолитического криза и уменьшалось при апластических кризах. Подтверждением этого была картина костного мозга, которая исследовалась у 10 больных и показала выраженную эритроидную гиперплазию.
Число лейкоцитов обычно было повышенным от 12 до 20- 109/л, особенно на высоте гемолиза и при присоединении инфекционных заболеваний. Осмотическая резистентность эритроцитов была нормальной или повышенной у основной части
Таблица 2
Количественное определение различных фракций гемоглобина у больных с гомозиготной формой СКА
Показатели НЬББ ньа2 HЬF
Содержание гемоглобина, % 8098 98100 7580 0,8-3 0-3 310 1030 >30
Количество больных 61 69 8 5 110 2 4 2
больных. Результаты количественного определения отдельных фракций гемоглобина, включая НЬА2, НЬЯ, HbF представлены в табл. 2.
Среди гомозиготных носителей у 61 количество НЬЯ было менее 98%, но не менее 80%, менее 80%, но не менее 75% НЬЯ выявили у 8 больных, и у 69 детей НЬЯ содержался в количестве 98-100%. Содержание HbF у больных гомозиготной СКА было очень низким (у 2) или не выявлялось вообще у 110 больных, что объясняет тяжелое течение болезни у большинства обследованных детей. Только у 2 детей с СКА HbF определялся в высоких цифрах: у одного новорожденного ребенка (79,33%) без клинических проявлений болезни и одного ребенка 4 лет (50,8%) с нетяжелым течением болезни. НЬА2 был найден только у 5 больных от 0,8 до 3%. НЬА отсутствовал у всех больных с гомозиготной формой СКА.
Биохимические исследования выявили признаки гемолиза у всех исследованных больных: уровень неконъюгированного билирубина был повышен постоянно и отражал степень и тяжесть гемолиза. С возрастом, когда присоединялось поражение паренхимы печени в результате развития калькулезного холецистита, вирусного гепатита или цирроза увеличивались уровни конъюгиро-ванного билирубина, печеночных аминотрансфе-раз. При поражении почек нередко присоединялись гематурия и протеинурия.
Серповидно-клеточная аномалия
Гетерозиготное носительство НЬЯ было выявлено у 12 детей. При этом у всех детей обследованы родители с целью выявления СКА или гетерозиготного носительства аномального НЬ. У 4 детей НЬЯЯ определялся у одного из родителей. У 2 детей один из родителей был гетерозиготным носителем (НЬЛв), а другой — больным СКА с НЬЯЯ. У 6 детей оба родителя были гетерозиготными носителями (НЬЛЯ), причем еще имеющиеся в этих семьях дети несли НЬЯЯ с клинической картиной СКА.
Следует отметить, что у всех 12 детей имелись признаки заболевания. Они выражались в снижении уровня НЬ до 80-90 г/л, ретикулоцитозе от 6 до 12%, увеличении непрямого билирубина. Однако в целом течение болезни было более мягким, чем при гомозиготном носительстве НЬЯЯ. Развитие гемолитических кризов провоцировалось, как правило, присоединением инфекций или изменением условий жизни.
Серповидно-клеточная аномалия (гетерозиготное носительство НЬЯ) имеет очень широкое распространение в мире, особенно в странах с жарким климатом. В некоторых африканских странах но-сительство встречается у 30% населения [17]. Клиническое значение этого носительства оценивается в литературе неоднозначно. Некоторые авторы считают серповидно-клеточную аномалию совершенно бессимптомным состоянием, а гетерозиготных носителей — совершенно здоровыми людьми с нор-
мальной продолжительностью жизни [12].
Другие полагают, что данная аномалия является заболеванием, так как при определенных неблагоприятных условиях (снижение парциального давления кислорода в окружающей среде, недостаточность функции внешнего дыхания, присоединение инфекционных заболеваний и другие состояния, связанные с гипоксией) возможны различные проявления заболевания, связанные с появлением серповидных эритроцитов.
В нашем исследовании все 12 детей поступили в стационар в связи с различными заболеваниями: 2 ребенка по поводу болей в животе, 6 — в связи с острыми респираторными заболеваниями, 2 — в связи с появлением неясной лихорадки и только 2 — для обследования после выявления в семье больных СКА. При дальнейшем обследовании у всех 12 была найдена серповидно-клеточная аномалия. Наличие гетерозиготного носительства обусловило появление таких осложнений в течение обычных, казалось бы, вирусных респираторных заболеваний, как боли в суставах и конечностях, боли в животе, у 2 — боли в области селезенки, у одного больного — боли в грудной клетке при кашле. Признаки анемии отмечались у 4 больных и были нетяжелыми. У 2 больных с неясной лихорадкой боли в животе сопровождались появлением гематурии.
При электрофорезе гемоглобина у этих 12 детей было выявлено, что количество НЬЯ колебалось от 38,64 до 68,24%, и в нашем исследовании не влияло заметно на тяжесть заболевания и появление осложнений. Так как максимальный возраст среди этой группы детей был 10 лет и 13 лет, а остальные в возрасте от 5 месяцев до 7 лет, то сделать вывод о влиянии гетерозиготного носительства на продолжительность жизни мы не могли.
Скорее всего, следует согласиться с литературными данными, что серповидно-клеточная аномалия может представлять угрозу здоровью при возникновении состояний, приводящих к недостатку кислорода, ухудшении условий жизни, физических нагрузках. Так как РЙ относится к регионам, где носительство НЬЯ очень высоко, следует рекомендовать введение генетического консультирования всех пар, вступающих в брак, так как в случае встречи двух гетерозиготных носителей НЬЯ могут рождаться дети с тяжелой формой гомозиготной СКА. С этой целью среди населения районов, где проводилось наше исследование, была внедрена схема, которая наглядно разъясняет возможность рождения больных, носителей и здоровых детей как варианты различного носительства серповидно-клеточных заболеваний.
Заключение
Проведенное исследование показало, что по абсолютному количеству больных СКА стоит на первом месте среди других гематологических забо-
леваний в РЙ, протекает всегда тяжело и приводит больного к гибели в детском или молодом возрасте. СКА встречается в несколько раз чаще в тех областях, где по национальным традициям разрешены родственные браки. Это доказывает необходимость проведения разъяснительной работы среди населения и улучшения специализированной медицинской помощи больным СКА в этих районах и в стране в целом.
СКА характеризуется двумя основными типами изменений: 1) очаговыми нарушениями кровообращения типа инфарктов во внутренних органах, костях, суставах, вызванных тромбозами мелких сосудов серповидными эритроцитами; 2) хронической гемолитической анемией с периодическими гемолитическими кризами с гиперплазией красного ростка костного мозга и изменениями в костной системе.
Заболевание проявляется после 6 месяцев и далее протекает с многочисленными типами кризов гемолитических, тромботических, апластичес-ких. Течение болезни и ее проявления можно было разделить на три периода, которые определялись не только клиническими проявлениями, но имели и возрастные рамки. С возрастом количество больных убывало, что было связано с высокой ранней смертностью, и, таким образом, с третьим периодом болезни под нашим наблюдением находилось наименьшее число больных.
Исследование показало, что больные поступают в стационар на поздних этапах болезни, что не позволяет оказать им качественную медицинскую
помощь. Нередко отмечается смерть детей, больных СКА, дома без медицинской помощи. Высокая смертность связана также с низким уровнем жизни, невозможностью улучшения питания больного ребенка, улучшения иммунной профилактики инфекционных заболеваний, являющихся нередко основной причиной смерти детей, больных СКА.
Усиленное образование серповидных эритроцитов связано с дефицитом кислорода. Кроме падения парциального давления кислорода, которое может провоцироваться и усиливаться при инфекциях, изменении факторов внешней среды, на серповидность эритроцитов влияет и процентное содержание НЬЯ. У гомозиготных больных с НЬЯЯ, у которых содержание НЬЯ составляет 80% или больше, серповидные эритроциты могут образовываться и при нормальном давлении кислорода. При носительстве (НЬЛЯ) содержание НЬЯ варьирует от 20 до 50%. НЬF уменьшает серповидность эритроцитов, поэтому мы не наблюдали проявлений СКА у детей первого года жизни.
В последние годы в связи с увеличивающимся с каждым годом потоком мигрантов из стран Закавказья и Ближнего Востока в российские больницы поступает все больше детей с наследственными заболеваниями, в том числе с СКА. Это делает результаты настоящей работы актуальными не только для врачей РЙ, но и для отечественных педиатров. Данные исследования должны помочь в развитии помощи больным СКА, организации необходимых исследовательских работ и создании программ лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Herrick IB. Pecular elongated and sickle shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia. Arch. Inter. Med. 1910; 6: 517-521.
2. Ingram VМ. Gene mutations of human hemoglobin: the chemical difference between normal and sickle-cell hemoglobin. Nature. 1957; 180: 326-328.
3. Алексеев ГА, Токарев Ю.Н. Гемоглобинопатии. М.: Медицина, 1969.
4. Livingston FB. Date on abnormal hemoglobins and glucose-6-phoslphate dehydrogenase deficiency in human populations, 1967-1973, Museum of Anthropology the University of Michigan, Technical reports №3. Contribution in human biology. Ann. Arbor. 1973; 1: 419-426.
5. Serjeant GR. Geography and the clinical picture of sickle cell disease. An overview. Ann. NY Acad. Sci. 1989; 565: 109-119.
6. Lehmann Н, Hunstmann RG. Man's haemoglobins. Amsterdam-Oxford: North Holland, 1974.
7. Токарев Ю.Н. Гемоглобинопатии: географическое распространение, этиопатогенез, диагностика, принципы лечения и профилактика. Тер. архив. 1988; 5: 62-65.
8. Рустамов Р.Ш., Гаибов Н.Т., Ахмедова А.Ю., Кулиева H.M. Распространение наследственных гемоглобинопатий в Азербайджане. Пробл. гематол. 1981; 9: 12-16.
9. Хасаев А.Ш., Шамов И А. Некоторые итоги изучения анемии в Дагестанской АССР. П Всесоюзн. съезд гематол. и трансфузиол.: Тез. докл. Львов, 1985: 295.
10. Местиашвили ИГ, Нацвлишвили ВН. Гемоглобинопатии в Грузинской CCP. I Всесоюзн. съезд гематол. и трансфузи-ол. Тезисы докладов. Баку, 1979: 211.
11. Williams WY et al. Hematology, 2nd ed., NY: Grune and Hutton, 1977.
12. Троицкая О.В., Юшкова Н.М., Волкова Н.В. Гемоглобинопатии. М.: Изд. РУДН, 1996: 40-50.
13. Токарев Ю.Н. Клиника и лечение серповидноклеточ-ной анемии и ее вариантов (по данным наблюдений в Гане). Пробл. гематол. 1967; 2: 7-10.
14. Керами Э, Петерсон Ч. Цианат и серповидноклеточ-ная анемия. Молекулы и клетки. Вып. 6. М.: Мир, 1977: 304307.
15. Weatherall DJ. Gene therapy: repairing haemoglobin disorders with ribozymes. Curr. Biol. 1998; 8 (19): 696-698.
16. Биохимические методы исследования в клинике. Под ред. Д.А. Покровского. М.: Медицина, 1969: 345-348.
17. Bunn HF, Forget BG, Ranney НМ. Major problems in internal medicine: Hemoglobinopathies. Vol. 12. Philadelphia— London, 1977.
