CC BY
20
© Коллектив авторов, 2006
Г.О. Бронин1,2, Т.А. Высоцкая2, Аль-Сельви Набиха Ахмед Сейф3
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ТРОПИЧЕСКОЙ МАЛЯРИЕЙ ДЕТЕЙ С ГЕМОГЛОБИНОПАТИЕЙ S
'Морозовская детская городская клиническая больница, 2Российский государственный медицинский университет, Москва; 3Гематологический центр имени Мухаммеда Ад-Дурра, Таиз, Республика Йемен
Общепринято мнение, что носители гена серовидно-клеточной анемии (СКА) реже и менее тяжело болеют тропической малярией, что определяет более высокую распространенность СКА в эндемичных регионах. В то же время малярия у больных СКА ухудшает их общее состояние и может косвенно быть причиной летального исхода. Поэтому, учитывая неблагоприятный прогноз для жизни больных СКА при присоединении малярии, необходимо проведение адекватной химиопрофилактики противомалярийными препаратами. Публикуются данные обзора литературы, отражающие современный взгляд на механизмы взаимодействия СКА и малярии, а также результаты собственного исследования, проведенного в области Таиз Республики Йемен.
It is generally agreed that sickness rate by malaria is lower and it severity is less in carriers of sickle cell anemia (SCA) gene, and it determines high SCA incidence in endemic regions. While malaria in cases of SCA can deteriorate patient's state and can be remote cause of fatal outcome. So, because life prognosis for SCA patients in cases of malaria is poor, they need in adequate chemoprophylaxis of malaria by anti-malaria drugs. Authors present literature data about current views upon mechanisms of SCA and malaria interaction and data of proper study performed in Ta'az region (Yemen Republic).
Проблема распространения малярии (М) является чрезвычайно актуальной и социально значимой во многих тропических странах. В этом же регионе в популяции отмечается более высокая частота встречаемости серповидно-клеточной анемии (СКА) - тяжелого гематологического заболевания, которое представляет также огромную проблему для здравоохранения этих стран. Совпадение ареала распространенности гена гемоглобина S (HbS) и ареала распространения плазмодиев М было отмечено давно [16]. Однако механизмы взаимодействия этих патологических состояний, особенности течения М у больных СКА и носителей мутант-ной аллели (AS) в настоящее время изучены не до конца, а среди населения некоторых стран, в том числе Республики Йемен, вообще не описаны.
A.C. Allison [9, 10, 11] выдвинул теорию «сбалансированного полиморфизма», которая заключалась в том, что носители гена HbS реже и менее тяжело болеют М. А это определяет более высокую их выживаемость в эндемичных регионах и потому более высокую частоту HbS в популяции. Таким образом, М явилась определяющим фактором, который обусловил эволюционные преимущества для индивидуумов-носителей HbS в ареале распространения Pl. falciparum. Однако позднее было показано, что мутация HbS не предотвращает развитие М.
При сравнении пациентов с церебральной М с нормальным (AA) генотипом и носителей гена СКА (AS) было отмечено, что церебральная форма
у AS-носителей возникает редко, никогда не приводит к смертельному исходу и редко требует ге-мотрансфузий [7, 13, 14, 35]. М у носителей HbS происходит с более низкой паразитемией, с меньшим снижением гематокрита, и практически отсутствуют случаи реинфицирования [7, 17, 29]. При оценке показателей обмена железа (трансфер-рин сыворотки, сывороточное железо, насыщение трансферрина железом) было отмечено, что при развитии М у субъектов с нормальным генотипом отмечается резкий подъем этих показателей, в отличие от пациентов с СКА [8].
Механизмы устойчивости к тропической М носителей HbS до конца не определены. Был предпринят целый ряд попыток объяснения этого феномена. Все теории можно объединить в две группы: основанные на невозможности проникновения и/или размножения паразита в патологически измененных эритроцитах с HbS, а также на наличии более активного противомалярийного иммунитета у индивидуумов с HbS [8].
M.J. Fridman и соавт. [22, 23] в экспериментах in vitro показали, что при культивировании Pl. falciparum на эритроцитах от людей с генотипами HbAA, HbAS и HbSS в условии недостатка кислорода паразитемия была обратно пропорциональна количеству образовавшихся серповидных эритроцитов. Было высказано предположение, что проникновение малярийного плазмодия в эритроциты гетерозиготных носителей HbS приводит к образованию необратимо серповидных эритроцитов,
которые удаляются макрофагами, тем самым прерывая внутриэритроцитарный цикл развития паразита и предотвращая его дальнейшее распространение в организме [33].
Было показано, что при культивировании Pl. falciparum на эритроцитах при нормальных условиях рост оказался одинаков при всех вариантах генотипа (AA, AS, SS). Однако размножение паразита убывало в ряду AA, AS, SS. При исследовании метаболизма паразита на эритроцитах этих линий (учитывалось образование гемоцианов) не было отмечено отличия среди нормоцитов (AA и AS). В дрепаноцитах (SS) метаболизм плазмодия был на несколько порядков ниже [35]. O.B. Akide-Ndunge и соавт. [8] также отмечали, что росту плазмодиев в эритроцитах с HbS препятствуют особенности обмена веществ в клетках хозяина (высокое содержание свободного железа, сниженный уровень кислорода и некоторых эссенциаль-ных для паразита аминокислот).
В последнее время в работах по изучению резистентности к М пациентов с СКА большая роль отводится мембранным взаимодействиям между паразитом и эритроцитом. Было отмечено, что эритроциты больных СКА и различными формами талас-семии в меньшей степени подвержены феномену ро-зеткообразования с клеточной стенкой малярийного плазмодия [15, 41]. Считается, что этот эффект оказывает влияние на патогенезе М, снижая мик-ротромбообразование и гемолиз, что приводит к более мягкому течению болезни и фактической невозможности церебральных форм [5, 15, 41].
При изучении феномена адгезии эритроцитов было выявлено немало общих моментов в патогенезе М и СКА. При обоих заболеваниях ключевыми моментами являются микротромбозы и гемолиз. Оказалось, что дрепаноциты гораздо чаще подвержены адгезии по сравнению с нормоцитами, примерно во столько же раз как эритроциты с генотипом АА, пораженные малярийным плазмодием, и «здоровые» АА-эритроциты. Несмотря на это SS-эритроциты, пораженные плазмодием, менее подвержены адгезии по сравнению с АА-эритроцита-ми. В то же время различия в адгезии эритроцитов увеличиваются во много раз при сравнении AS- и АА-эритроцитов, пораженных плазмодием [38]. Дальнейшие исследования показали, что эффекты адгезии эритроцитов, пораженных Pl. falciparum, и дрепаноцитов опосредуются через одинаковые молекулярные механизмы [28, 40, 42].
Была высказана гипотеза о наличии перекрестно реагирующих антител в отношении молекул адгезии на мембранах эритроцитов, содержащих денатурированный Hb, которые активны также в отношении тех же молекул на эритроцитах, пораженных малярийным плазмодием [28]. Наличие этих антител позволяет избегать как тяжелых ве-ноокклюзивных кризов при СКА, так и осложнений М, в частности, ее церебральной формы.
Было отмечено, что у детей с генотипами АА и AS с одинаковой частотой может развиваться тропическая М [25]. С возрастом М развивается чаще у пациентов с генотипом АА. Дети с нормальным генотипом чаще требуют госпитализации по поводу М. При исследовании противомалярийного иммунитета оказалось, что у пациентов с нормальным генотипом выше уровни противомалярийных антител, однако клеточный иммунитет, который, по-видимому, имеет больший протективный эффект против М, одинаковый у детей первых лет жизни, резко возрастает в более старшем возрасте у носителей HbS [25]. Действительно, среди взрослых-носителей HbS заболеваемость М значительно ниже [3, 4]. Кроме того, при исследовании иммунного ответа в отношении MSR-2 рецептора Pl. falciparum было отмечено большее число субтипов IgG у индивидуумов-носителей HbS по сравнению с субъектами с HbAA, таким образом, иммунный ответ у больных с HbS носит поликлональный характер [34]. Аналогичные закономерности иммунного ответа были отмечены и для Pl. vivax [18].
При исследовании генетических факторов невосприимчивости к М оказалось, что в этом играет роль не только носительство HbS, но и ряд других мутаций, а также их сочетание [30]. Мутация в промоторе гена TNFa делает невозможным развитие церебральной М. Мутация в 5q31-q33 снижает паразитемию Pl. falciparum. Дефицит пируватки-назы также играет защитную роль [31]. Варианты MHC и non-MHC систем гистосовместимости играют роль в степени гуморального и клеточного ответа на М [2]. Это открытие делает группу носителей HbS еще более гетерогенной. Было выяснено также, что на территориях Мали, эндемичных по тропической М, где частота мутации HbS низкая, другая гемоглобинопатия (HbC) несет протективную функцию против М [29]. Это важно, поскольку часты случаи сочетания HbS и HbC мутаций (гемогло-биноз SC). Кроме того, отмечено, что гетерогенность факторов защиты, по-видимому, никак не связана с типами малярийных плазмодиев [32].
С другой стороны, наряду с М вероятно наличие и других факторов, способствующих селекции носителей HbS в популяции. Было показано, например, что в регионах с умеренным климатом, где частота М невелика, женщины-носительницы HbS, приехавшие из ареала обитания Pl. falci-parum, более плодовиты по сравнению с аборигенками [24]. Экспериментально на добровольцах было доказано, что комары рода Anopheles чаще заражаются М от носителей HbS, чем от людей с нормальным генотипом [37]. Однако эпидемиологические и патогенетические выводы этих исследований дискутабельны.
В то же время М - это прежде всего инфекционное заболевание. А именно инфекции играют ведущую роль в структуре причин госпитализации и смертности больных СКА, характеризую-
щихся сниженным иммунитетом [20]. По данным разных авторов, тропическая М встречается в 9,6 - 47% инфекционных эпизодов у больных СКА [20, 21, 26]. Следует также отметить, что гемолиз является фактором, определяющим тяжесть проявлений как СКА, так и М. Многие исследователи подчеркивают роль малярийного плазмодия в возникновении тяжелых гемолитических кризов при СКА [13, 14, 26, 27]. Некоторые исследователи отмечают более тяжелые вазооклюзивные кризы у больных с СКА и М [13, 14]. Подчеркивается также более тяжелое течение СКА при сочетании М с другими паразитарными инвазиями [39]. Все это требует проведения обязательной противомалярийной профилактики у больных с тяжелой формой СКА [1, 10]. Противомалярийная профилактика должна быть включена в национальные программы по диспансерному наблюдению больных СКА в эндемичных регионах [19, 36].
Материалы и методы исследования
Для того чтобы оценить заболеваемость М среди больных СКА и носителей HbS, проживающих в области Таиз Республики Йемен, было проведено настоящее исследование. Под нашим наблюдением находились 150 детей, проходивших лечение и амбулаторное наблюдение в гематологическом центре им. Мухаммеда Ад-Дурра, г. Таиз: 138 из них - больные СКА и 12 - носители аномального гемоглобина HbS.
Инфекционные осложнения явились поводом для госпитализации у 109 больных. Из-за социальных особенностей населения учесть инфекционные эпизоды, лечение которых происходило амбулатор-но, не представлялось возможным. У 11 пациентов течение основного заболевания усугублялось присоединением тропической М. СКА (HbSS) отмечалась у 10 детей в возрасте от 2 до 15 лет, а у одного ребенка - гетерозиготное носительство (НЬАЙ).
Всем больным проводили клинико-лабораторное обследование, включавшее в себя определение уровня НЬ, исследование гемограммы с определением морфологии эритроцитов, уровня ретикулоцитов, проб на осмотическую резистентность и серповидность эритроцитов, электрофорез НЬ в агаровом геле. Диагноз СКА был поставлен 138 больным, у которых содержание HbS было более 75%. Причем у 96% детей содержание HbS было более 80%, а у 50% - более 98%. Результаты исследования электрофореза НЬ в группе гетерозиготных носителей HbS представлены в таблице.
Диагноз М был поставлен на основании характерной клинической картины (периодически повторяющиеся приступы лихорадки, сопровождавшиеся интенсивным потоотделением). Диагноз во всех случаях был подтвержден исследованием «толстой капли» периферической крови, где были обнаружены включения Pl. falciparum в эритроцитах.
Результаты и их обсуждение
Особенностью клинической картины СКА у детей с М явились часто повторяющиеся гемолитические и тромботические кризы. Гемолиз у этих больных был выраженным, отмечалось резкое падение уровня Hb крови с быстрым развитием анемической комы до начала интенсивной терапии. У 8 больных СКА на фоне течения М неоднократно развивались острые бронхиты и пневмонии. Фебриль-ная интермиттирующая лихорадка, сопровождающая течение М, была особенно упорной и длительной у пациентов с СКА, вызывала истощение.
Из 11 детей только один ребенок был гетерозиготным носителем HbS. Это был мальчик 13 лет с нетяжелым течением М без явных клинических признаков СКА.
Скорее всего, небольшая частота встречаемости М в группе детей, включенных в наше исследование (1:15), по сравнению с общей распространенностью М среди людей с нормальным генотипом Hb (HbAA) в данном регионе подтверждает факт устойчивости к М SS-эритроцитов, а особенно AS-эритроцитов. Учитывая, что у всех 10 детей с СКА отмечалось выраженное ухудшение клинического статуса, более тяжелое течение заболевания после присоединения М, мы не можем подтвердить данные литературы [17, 29] о более легком течении М у этих больных.
Для лечения М применяли делагил. В 8 случаях потребовалось проведение инфузионной терапии (10% раствор глюкозы, реополиглюкин). При присоединении бактериальной инфекции назначали антибиотики. В случаях развития гемолитического криза проводили трансфузии эритроцитарной массы.
Таким образом, в нашей работе впервые в Республике Йемен был проведен анализ заболеваемости М детей с гемоглобинопатией S. Исследование показало, что больные СКА реже болеют тропической М, чем в общей популяции, но присоединение М значительно ухудшает состояние больных и прогноз для жизни. В то же время наш небольшой опыт наблюдения за гетерозиготными носителями HbS показывает, что у дан-
Таблица
Показатели электрофореза гемоглобина и периферической крови у гетерозиготных носителей HbAS
Электрофорез гемоглобина Гемоглобин крови, г/л Эритроциты, 1012/л
HbS, % HbA1, % HbA2, % HbF, %
45,56±0,9 45,66±0,6 3,8±0,2 8,22±0,4 115+/-3,4 3,5+/-0,8
ного контингента отмечается менее тяжелое течение М. Однако несмотря на то, что, по литературным данным, СКА предохраняет от заболеваемости М и смерти от нее [16], по нашим данным, присоединение М, ухудшая общее состояние больного СКА ребенка, мо-
жет косвенно быть причиной летального исхода. Поэтому, учитывая неблагоприятный прогноз для жизни при присоединении М, необходимо проведение адекватной химиопрофилактики у больных СКА (гомозигот HbSS) противомалярийными препаратами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гаджиев Э.Г., Рустамов Р.Ш., Асадов Ч.Д. и др. Гетерозиготное носительство HbS в Азербайджане. Гематол. и транс-фузиол. 1991; 7: 16.
2. Хасаев А.Ш., Шамов И А. Некоторые итоги изучения анемии в Дагестанской АССР. П Всесоюзн. съезд гематол. и трансфузиол. Львов, 1985: 295.
3. Эфроимсон В.П. Введение в медицинскую генетику. М., 1968.
4. Эфроимсон В.П. Иммуногенетика. М., 1971.
5. Abdulhadi N.H. Protection against severe clinical manifestations of Plasmodium falciparum malaria among sickle cell trait subjects is due to modification of the release of cytokines and/or cytoadherence of infected erythrocytes to the host vascular beds. Med. Hypotheses. 2003; 60 (6): 912-914.
6. Agarwal A., Guindo A., Cissoko Y. et al. Hemoglobin C associated with protection from severe malaria in the Dogon of Mali, a West African population with a low prevalence of hemoglobin. Blood. 2000; 96 (7): 2358-2363.
7. Aidoo M., Terlouw D.J., Kolczak M.S. et al. Protective effects of the sickle cell gene against malaria morbidity and mortality. Lancet. 2002; 359 (9314): 1311-1312.
8. Akide-Ndunge O.B., Ayi K., Arese P. The Haldane malaria hypothesis: facts, artifacts, and a prophecy. Redox Rep. 2003; 8 (5): 311-316.
9. Allison A.C. Malaria in carriers of the sickle cell trait and in newborn children. Exp. Parasitol.1957; 6 (4, 18): 447.
10. Allison A.C. Protection offered by the sickle-cell trait against subtertian malarial infection. Brit. Med. J. 1954; 4857: 290.
11. Allison A.C. Malaria and the sideling trait. Brit. Med. J. 1955; 2: 186.
12. Ayatse J.O., Ekanem E.E. Plasmodium falciparum malaria: its effects on some haematological parameters in normal and sickle cell Nigerian children. Trop. Med. Parasito l. 1994; 45 (3): 219-222.
13. Begue P., Castello-Herbreteau B. Severe infections in children with sickle cell disease: clinical aspects and prevention. Arch. Pediatr. 2001; 8 (Suppl 4) :732-741.
14. Begue P. Infection and sickle cell anemia. Pathol. Biol. (Paris). 1999; 47 (l): 19-25.
15. Carlson J., Nash G.B., Gabutti V. et al. Natural protection against severe Plasmodium falciparum malaria due to impaired rosette formation. Blood. 1994; 84 (11): 3909-3914.
16. Charmot-Bensimon D. Les genes des globines humaines: que nous apprend leur polymorphisme? Bull Soc. Pathol Exot. 1999; 92 (4): 242.
17. Chippaux J.P., Massougbodji A., Castel J. et al. Parasitemies a Plasmodium falciparum ou P. malariae chez les porteurs du trait drepanocytaire dans differents biotopes du Benin. Rev. Epidemiol. Sante Publique. 1992; 40 (4): 246-251.
18. Clegg J.B., Weatherall D.J. Thalassemia and malaria: new insights into an old problem. Proc. Assoc. Am. Physicians. 1999; 111 (4): 278.
19. Diagne I., Diagne-Gueye N.D., Signate-Sy H. et al. Management of children with sickle cell disease in Africa: experience in a cohort of children at the Royal Albert Hospital in Dakar. Med. Trop. (Mars). 2003; 63 (4-5): 513-520.
20. Diagne I., Soares G.M., Gueye A. et al. Infections in Senegalese children and adolescents wicell anemia: epidemiologi-cal aspects. Dakar Med. 2000; 45 (l): 55-58.
21. Diop S., Koffi G., N'Dahtz E. et al. Infection profile in sickle cell anemia. Bull. Soc. Pathol. Exot. 1997; 90 (5): 339-341.
22. Fridman M.J,, Roth E.F., Nagel R.R. Plasmodium falci-parum: physiological interaction with the human sickle cell. Exp. Parasitol. 1979; 47: 73.
23. Fridman M.J. Erythrocytic mechanism of sickle cell resistance to malaria. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1978; 75 (4): 1994.
24. Hoff C, Thorneycroft I,, Wilson F., Williams-Murphy M. Protection afforded by sickle-cell trait (Hb AS): what happens when malarial selection pressures are alleviated? Hum. Biol. 2001; 73 (4): 583-586.
25. Hood A.T., Fabry M.E., Costantini F. et al. Protection from lethal malaria in transgenic mice expressing sickle hemoglobin. Blood. 1996; 87 (4): 1600-1603.
26. Ibidapo M.O., Akinyanju O.O. Acute sickle cell syndromes in Nigerian adults. Clin. Lab. Haematol. 2000; 22 (3): 151-155.
27. Juwah A.I., Nlemadim E.U., Kaine W. Types of anaemic crises in paediatric patients with sickle cell anaemia seen in Enugu, Nigeria. Arch. Dis. Child. 2004; 8 9 (6): 572-576.
28. Kennedy J.R. Modulation of sickle cell crisis by naturally occurring band 3 specific antibodies - a malaria link. Med. Sci. Monit. 2002; 8 (5): 10-13.
29. Lell B, May J., Schmidt-Ott R.J. et al. The role of red blood cell polymorphisms in resistance and susceptibility to malaria. Clin. Infect. Dis. 1999; 28 (4): 794-799.
30. Migot-Nabias F., Mombo L.E., Luty A.J. et al. Human genetic factors related to susceptibility to mild malaria in Gabon. Genes Immun. 2000; l (7): 435-441.
31. Min-Oo G, Fortin A., Tarn M.F. Pyruvate kinase deficiency in mice protects against malaria. Nat. Genet. 2003; 35 (4): 357-362.
32. Mockenhaupt F.P., Ehrhardt S, Otchwemah R. et al. Limited influence of haemoglobin variants on Plasmodium falci-parum mspl and msp2 alleles in symptomatic malaria. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 2004; 98 (5): 302-310.
33. Nagel R.L. Innate resistance to malaria: the intraerythro-cytic cycle. Blood Cells. 1990; 16 (2-3): 321-339; 340-349.
34. Ntoumi F., Ekala M.T., Makuwa M. et al. Sickle cell trait carriage: imbalanced distribution of IgG subclass antibodies reactive to Plasmodium falciparum family-specific MSP2 peptides in serum samples from Gabonese children. Immunol. Lett. 2002 ; 84 (1): 9-16.
35. Olumese P.E., Adeyemo A.A., Ademowo O.G. et al. The clinical manifestations of cerebral malaria among Nigerian children with the sickle cell trait. Ann. Trop. Paediatr. 1997; 17 (2): 141-145.
36. Oniyangi O., Omari A.A. Malaria chemoprophylaxis in sickle cell disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2003; (3): CD003489.
37. Robert V., Tchuinkam T, Mulder B.et al. Effect of the sickle cell trait status of gametocyte carriers of Plasmodium fal-ciparum on infectivity to anophelines. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1996; 54 (2): 111-113.
38. Rowland P.G., Nash G.B., Cooke B.M., Stuart J. Comparative study of the adhesion of sickle cells and malarial-parasitized red cells to cultured endothelium. J. Lab. Clin. Med. 1993; 121 (5): 706-713.
39. Sodipo J.O., Padgett D., Warrie E., Olopoenia L. Parasitic infections in sickle cell crisis: Nigerian experience. J. Natl. Med. Assoc. 1997; 89 (4): 285-288.
40. Thevenin B. J., Crandall I., Ballas S.K. et al. Band 3 pep-tides block the adherence of sickle cells to endothelial cells in vitro. Blood. 1997; 90 (10): 172-179.
41. Udomsangpetch R., Todd J., Carlson J., Greenwood B.M. The effects of hemoglobin genotype and ABO blood group on the formation of rosettes by Plasmodium falciparum-infected red blood cells. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1993; 48 (2): 149-153.
42. Wautier J.L., Wautier M.P. Erythrocyte adhesion to the vascular endothelium. Transfus. Clin. Biol. 1999; 6 (6): 397-402.
