CC BY
283
130
ОБЗОРЫ
СЕРОТОНИНОВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ МОТОРНОЙ ФУНКЦИИ ТОНКОЙ КИШКИ
Лычкова А.Э.
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Лычкова Алла Эдуардовна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, 86 Тел.: 8(495)304 3179 E-mail: [email protected]
РЕЗЮМЕ
Обзор посвящен серотонинергической регуляции моторной функции тонкой кишки. В регуляции моторной активности тонкой кишки важную роль играют двигательные нейроны энтеральной нервной системы и клетки — водители ритма (клетки Кахаля). Активация нейрональных и эффекторных серотонинорецепторов приводит к инициированию II и III фазы мигрирующего моторного комплекса (ММК), изменяет длительность цикла и периодичность ММК. Серотонин, действуя на 5-НТ2В-, 5-НТ3-и 5-НТ4-рецепторы, экспрессируемые клетками Кахаля, может изменять частоту и амлитуду медленных волн электромоторной активности тонкой кишки.
Ключевые слова: серотонин; рецепторы; мигрирующий моторный комплекс; клетки Кахаля. SUMMARY
The review described serotonergic regulation of motor function of the small intestine. Motor neurons of the enteric nervous system and cells — pacemakers (cells of Cajal) play an important role in the regulation of motor activity of the small intestine. Activated serotonin receptors expressed by neuronal and effector cells initiate the phase II and III of the migrating motor complex (MMC), changes the duration of the cycle and frequency of MMC. Serotonin, acting on 5-HT2B-, 5-HT3- and 5-HT4-receptors expressed by the Cajal cell, regulate the frequency of slow waves and amplitude of electromotor activity of the small intestine. Keywords: serotonin; receptors; migrating motor complex; the Cajal cells.
Двигательная функция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — важный компонент пищеварительного процесса, обеспечивающий захват пищи, ее механическую обработку (измельчение, перемешивание) и продвижение вдоль по пищеварительному тракту в строгом соответствии с периодами химической переработки пищевых продуктов в его отделах. Перемещение химуса в тонкой кишке выполняется гладкими мышцами. Сокращения гладких мышц тонкой кишки осуществляют моторную функцию органа. Она обеспечивает депонирование в кишке принятой пищи, перемешивание ее с желудочным соком в зоне, примыкающей к слизистой оболочке кишки, передвижение содержимого к выходу из этого отдела кишечника и, наконец, порционную эвакуацию содержимого в толстую кишку. Двигательная функция мышц кишечника
при пищеварении в соответствии с общим ходом пищеварительного процесса и условиями, создаваемыми в тонкой кишке, регулируется нервным, гуморальным и местным (миогенным) механизмами [1].
Нервные механизмы регуляции моторной активности тонкой кишки, как и желудочнокишечного тракта в целом, включают экстра-органный и интрамуральный компоненты. Экстраорганная иннервация включает сенсорные, симпатические афферентные и эфферентные волокна, а также парасимпатические преганглионар-ные и серотонинергические волокна. Энтеральная нервная система является частью периферической нервной системы кишки, образована ганглиями подслизистого слоя и миентеральным сплетением и функционирует в значительной степени автономно от вагальной преганглионарной,
сакральной парасимпатическом и центральной серотонинергической регуляции [2].
Энтеральная нервная система включает холи-нергические, адренергические и неадренергические нехолинергические (NANC) нейроны [3]. NANC нейрон — общий термин нескольких популяций нейронов, мессенджерами которых являются серотонин, вазоактивный кишечный пептид (VIP), субстанция P [4], нейропептид Y (NPY) и NO [5]. Эти нейроны функционируют как интернейроны или как мотонейроны, возбуждающие циркулярные гладкие мышцы. Возбуждающие моторные нейроны, содержащие ацетилхолин и тахикинины, стимулируют циркулярные и продольные гладкие мышцы. Остальные холинергические миентеральные нейроны действуют как интернейроны в восходящих путях [6]. Интрамуральные нейроны энтеральной нервной системы регулируют ритмическую моторную, секреторную и сосудистую активность тонкой и толстой кишки. Серотонин и ацетилхолин вызывают развитие потенциалов действия в первичных афферентных и двигательных (моторных) нейронах. Нанесение ацетилхолина и серотонина на сому первичного афферентного нейрона развития потенциалов действия не вызывали. Вероятно, первичные афферентные нейроны связаны друг с другом с помощью аксодендритных, а двигательные — аксосоматических контактов [7].
Моторная активность тонкой кишки подразделяется на два вида: активность в межпищеваритель-ный период (базисная) и активность после приема пищи (стимулированная). Межпищеварительная активность тонкой кишки у большинства видов млекопитающих, включая человека, характеризуется присутствием мигрирующего моторного комплекса (MMK) [8]. В наших ранних исследованиях было показано участие серотонинергической системы в регуляции постпрандиальной моторики кишки крысы [9]. В регуляции ММК тонкой кишки участвует серотонинергический отдел вегетативной нервной системы (ВНС), представленный: 1) серотонином, 2) ферментом его синтеза триптофангидроксилазой, 3) ферментом окисления серотонина моноаминоксидазой (МАО) и 4) рецепторами.
Серотонин. В миентеральном сплетении морской свинки находятся нейроны, синтезирующие и высвобождающие серотонин [10]. В брюшной полости обнаружены три области ответа на серотонин: интрамуральные первичные афферентные нейроны (IPAN), обеспечивающие перистальтический рефлекс и секрецию [11]; первичные сенсорные нервные волокна, ответственные за передачу афферентной информации из кишки в ЦНС [12] и миентеральные нейроны, которые экспрессируют 5-НТ3-рецепторы [13] и связаны с нейронами, синтезирующими и высвобождающими серотонин. Первые две области рецепции серотонина расположены на афферентных волокнах, тогда как миентеральные нейроны, которые участвуют
в серотонинергической нейропередаче, расположены на эфферентном участке ответа [14]. Нервная регуляция моторики желудка и тонкой кишки в условиях хронического эксперимента у морских свинок осуществляется путем взаимодействия отделов ВНС. Миентеральные нейроны получают внешнюю иннервацию от норадренергических волокон и обеспечивают связь с соседними нейронами. Серотонин увеличивает амплитуду сокращений желудка и кишечника.
Концентрация серотонина в стенке ин-тактной двенадцатиперстной кишки достигает пика в фазе II мигрирующего моторного комплекса [15]. Введение серотонина в тощую кишку после 24-часовой пищевой депривации увеличило скорость транзита и усилило генерацию потенциалов действия во всех отделах ЖКТ крысы [16]. V. М. Рте1го-Саггего и соавт. (1991) показали блокаду мигрирующего моторного комплекса у крыс под действием 5,6- и 5,7-дигидрокситриптамина (5,6^НТ и 5,7^НТ), индоламиновых нейротоксинов, влияющих на энтеральные серо-тонинергические нейроны, что подтверждает важную роль серотонинергических нейронов в регуляции межпищеварительной моторики [17]. Введение серотонина или его предшественника 5-гидрокситриптофана сокращает периодичность мигрирующего моторного комплекса у животных [18]. Это подтверждается тем, что введение селективного блока-тора обратного захвата серотонина снижает период мигрирующего моторного комплекса и увеличивает скорость распространения фазы III в тощей кишке [19].
Фермент синтеза серотонина и мелатонина — триптофангидроксилаза — найден в подвздошной кишке крысы [20]. Геном человека и других млекопитающих содержит два гена, ТРН1 и ТРН2, кодирующих разные изоформы трипто-фангидроксилазы. Экспрессия триптофангидрок-силазы-1 (ТРН1) в двенадцатиперстной кишке была ниже, чем в антральном и фундальном отделах желудка человека [21].
Присутствует в тонкой кишке и другой компонент серотонинергической системы — моноаминок-сидаза (МАО) — фермент, осуществляющий катаболизм серотонина посредством его окислительного дезаминирования. МАО найден в эпителии верхней части тощей кишки, причем обнаружена циркадная зависимость экспрессии МАО. Из двух типов моноа-миноксидаз — МАО-А и МАО-В — серотонин является субстратом преимущественно для МАО-А. Оба типа моноаминоксидаз находятся во внешней оболочке митохондрий клеток.
Рецепторы. Регуляторное воздействие серотонина на перистальтику кишки [22] осуществляется серотонинорецепторами, экспрессируемыми энтеральными нейронами, клетками гладких
S'S
О CL
m
ш
о
№03/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
мышц и эпителиальными клетками. На энтеральных нейронах обнаружены 5-ЫТ1Д-, 5-НТ3-и 5-НТ4-рецепторы [23].
Серотонин регулирует ММК путем активации 5НТ4-, 5НТ3-, 5НТ1Д- и 5НТ1р-рецепторов на миенте-ральных нейронах тонкой кишки и желудка морской свинки [24; 25]. Регуляция мигрирующего моторного комплекса происходит с участием энтеральных нейрональных серотониновых рецепторов, а также 5-НТ12-рецепторов эффекторных клеток [19; 26].
Блокатор 5-НТ12-рецепторов суматриптан индуцирует преждевременное начало фазы III в тощей кишке человека [26], что согласуется с результатами экспериментов на животных при введении серотонина [18]. Введение суматриптана также подавляет моторную активность фазы III в желудке. Длительность цикла ММК под влиянием сума-триптана значительно сокращается также за счет фазы II. До введения суматриптана 54% фазы III ММК начинались в желудке, тогда как после введения этого препарата — только 5%. В то же время суматриптан не влиял на длительность и скорость миграции фазы III ММК [26]. По мнению В. СоиКе и соавт. (1997), введение суматриптана приводит к торможению эвакуации содержимого желудка у человека [27].
С помощью селективного блокатора 5НТ3-рецепторов ондасетрона показано участие этих рецепторов в инициировании фазы III моторной активности желудка человека. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов снижают частоту мигрирующего моторного комплекса в изолированной подвздошной и толстой кишке [28].
Введение антагониста 5-НТ3-рецепторов алосе-трона в дозе 0,5 мг/кг пролонгировало мигрирующий миоэлектрический комплекс, регистрируемый электрофизиологическими методами.
Серотонин, активируя 5-НТ4-рецепторы, инициирует образование мигрирующего миоэлектри-ческого комплекса желудочно-кишечного тракта [29]. Соответственно блокада 5-НТ4-рецепторов пибосеродом пролонгирует ММК, то есть активация 5-НТ3 4-рецепторов способствует моторике тонкого кишечника [30].
Миогенные механизмы регуляции моторной активности тонкой кишки включают клетки — водители ритма.
ВОДИТЕЛИ РИТМА
Двигательная функция мышц тонкого кишечника при пищеварении помимо нервных регулируется местными (миогенными) механизмами. Единство нервной и миогенной регуляции моторной активности тонкой кишки обеспечивают клетки Кахаля. Клетки Кахаля являются с-Кй положительными клетками, связанными с гладкими миоцитами и взаимодействующими, с одной стороны, с волокнами и нейронами ВНС, с другой — с эффекторными гладкомышечными клетками ЖКТ. Интерстициальные
клетки Кахаля образуют сеть клеток, ассоциированных с мышечными клетками и нервными волокнами кишки [31]. Важная роль клеток Кахаля в обоих аспектах регуляции моторики тонкой кишки — мио-генном и нейрогенном — подтверждается распространенностью интерстициальных клеток Кахаля во всех отделах пищеварительного тракта от нижней трети пищевода — до внутреннего сфинктера ануса и широко представлены в рыхлой соединительной ткани (такие клетки обозначаются ГСС-8М), вне-мышечных слоях (ЮС- М и ГСС - DMP) и слоях гладких мышц (ICC-MY) [32]. Полагают, что клетки Кахаля могут играть патогенетическую роль в заболеваниях ЖКТ, обусловленных нарушениями моторной активности. Показано, что повреждение (ремоделирование) или снижение числа клеток Кахаля может приводить к развитию диабетической гастропатии и гастропарезу [33].
Пищеварительный тракт, подобно сердечной мышце, обладает собственной миоэлектрической активностью. Доказано существование тесной взаимосвязи между электрической и сократительной деятельностью ЖКТ [34]. Многочисленные физиологические исследования показали, что электрическая активность гладких мышц и моторная нейропередача также зависит от функции интерстициальных клеток Кахаля [35; 36].
Выделяют две стороны двигательной активности — инициирование и распространение возбуждения; в обоих случаях важнейшую роль играют клетки Кахаля. Пейсмекерная активность специализирована. Одни типы клеток Кахаля генерируют медленные электрические волны, инициируя периодическую сократительную активность гладкомышечных клеток кишки; другие — участвуют в распространении медленных волн среди эффекторных клеток тонкой кишки; третьи являются медиаторами нейромышечного взаимодействия.
Наиболее изучена функция клеток Кахаля как пейсмекеров, генерирующих медленные волны [37]. В желудке и тонкой кишке представлены две разновидности клеток Кахаля, окружающие миентеральное сплетение ЦСС-МР) и сопряженные с гладкими миоцитами (ГСС-М) [38].
Клетки Кахаля находятся под регуляторным влиянием серотонинергической системы. Исследованиями, проведенными в Институте эволюционной физиологии и биохимии РАН, показано, что серотонин модулирует параметры как регулярных, так и нерегулярных осцилляций в пейсмекерных нейронах миноги. Установлено, что под влиянием индоламина увеличивается количество медиатора, выделяемого сенсорными клетками спинномозгового сегмента. Эта работа дает представление о центральном серотонине как об активном эндогенном регуляторе, способном существенно менять моторную программу нейрональной сети, управляющей двигательной активностью [39].
Регуляция серотонином активности клеток Кахаля осуществляется путем возбуждения собственных рецепторов индоламина. Клетки Кахаля экспрессируют несколько типов серотониноре-цепторов, в частности 5-НТ2- (в том числе 5-HT2B-рецепторы), 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы. Численность клеток Кахаля лабильна, они могут появиться вновь и подвергаться апоптозу, некрозу и дифференциров-ке. Например, частичная обструкция подвздошной кишки мурены разрушает сеть клеток Кахаля выше области обструкции; через 30 дней после снятия обструкции клетки Кахаля возникают вновь [40]. Инфекция Trichinella spiralis в тонкой кишке мыши приводит через 10-15 дней к разрушению сетей клеток Кахаля и через 40 дней после исчезновения инфекции — к полному восстановлению числа клеток Кахаля в кишке [41]. В пилорическом отделе желудка пациента с пилоростенозом не отмечено присутствия клеток Кахаля в пилорусе в период миотомии, но наблюдалось полное восстановление сети клеток Кахаля через 4 месяца после хирургической операции [42]. В экспериментах было показано, что при перерезке тонкой кишки на разных уровнях частота медленных волн нижележащих отделов падает, а в вышележащих отделах остается прежней. Таким образом, участок, расположенный сразу за местом перерезки, становится пейсмекером для нижележащих отделов кишечника [43]. Это явление наблюдается независимо от уровня перерезки, что, по нашему мнению, указывает на повсеместное распространение пейсмекерных клеток Кахаля в тонкой кишке. Не исключено участие серотони-нергической системы в регенерации клеток Кахаля.
Известно, что серотонин способствует пролиферации клеток энтеральной нервной системы, активируя 5-HT1A-, 5-HT1d-, 5-HT2B- и 5-НТ2С-рецепторы [44]. Причем активация 5-HT2B-рецепторов in vitro приводит к пролиферации неонатальных клеток Кахаля [45]. Иммуногистохимическими методами в кишечнике человека выявлена экспрессия 5-HT2B-рецепторов клетками Кахаля [46]. Это предполагает потенциальную роль S-HT^-рецепторов в серо-тонинергической регуляции численности клеток Кахаля и, возможно, их регенерации.
5-HT3-рецепторы являются лиганд-зависимыми ионными каналами [47]. Установлена экспрессия этих рецепторов тонкой кишкой крысы. В кишечнике крысы 5-HT3-рецепторы экспрессируются клетками Кахаля ICC-MP и ICC-DMP типа, нейронами и эндокринными клетками [48]. Активация 5-HT3-рецепторов приводит к высвобождению аце-тилхолина и других медиаторов пресинаптически-ми терминалями и нейрональному возбуждению постсинаптических клеток [47]. Учитывая известные функции 5-HT3-рецепторов, можно предположить быструю деполяризацию и нарушение или инициирование медленных волн электромоторной активности клетками Кахаля, экспрессирующими эти рецепторы [39]. Серотонин, взаимодействуя с 5-HT3- и 5-НТ4-рецепторами клеток Кахаля, может
участвовать в регуляции двигательной активности желудочно-кишечного тракта, тогда как, активируя 5-НТ2В-рецепторы этих клеток, может регулировать выживание и пролиферацию данных клеток [39].
5-НТ4-рецепторы являются метаботроп-ными G-протеин-ассоциированными рецепторами. Исследования с использованием антител к этим рецепторам показали присутствие 5-НТ4-рецепторов на мембранах клеток Кахаля типа ГСС-МР [49]. 5-НТ4-рецепторы связаны с О -протеинами и стимуляцией аде-нилатциклазы, что приводит к увеличению уровня цАМФ [50]. Известно, что цАМФ опосредует процессы деполяризации и, в частности, определяет амплитуду и частоту медленных волн клеток Кахаля мурены [51].
В регуляции моторной активности тонкой кишки участвует серотонинергический отдел ВНС, представленный индоламином, ферментом его синтеза триптофангидрок-силазой, рецепторами и ферментом окисления индоламина моноаминоксидазой.
По нашим данным, серотонинергическое влияние на постпрандиальную моторику тонкой кишки наиболее выражено в двенадцатиперстной кишке (составляя 22%) и постепенно снижается до 15% в тощей кишке.
Собственные исследования были проведены с целью выяснить характер влияния серотонина и степень участия серотониноре-цепторов в реализации его влияния на медленноволновую электромоторную активность (ЭМА) тонкой кишки. В качестве предмета исследования была выбрана двенадцатиперстная кишка, где эффект серотонинерги-ческой регуляции моторики тонкой кишки наиболее выражен. Проверялась гипотеза о стимуляторном влиянии серотонина и его рецепторов на индукцию и распространение медленных волн ЭМА клетками Кахаля тонкой кишки.
Эксперименты выполнены на 7 крысах в условиях хирургической стадии нембуталового наркоза. После проведения срединной лапаротомии выделяли двенадцатиперстную кишку, устанавливали на ее поверхности электроды, регистрирующие медленные волны и спайковую активность ЭМА. Оценку влияния серотонина на ЭМА двенадцатиперстной кишки проводили по изменению амплитуды (мВ) и частоты (в мин) медленных волн ЭМА. Стимуляцию ЭМА двенадцатиперстной кишки осуществляли введением серотонина-адипината. Анализ механизмов активации серотонином ЭМА двенадцатиперстной кишки осуществлялось бло-каторами ^8 3964 и MDL 72222) ганглионарных 5-НТ3,4- и ингибиторами (суматриптан, спиперон) периферических 5-НТ12 серотонинорецепторов.
Введение серотонина в дозе 0,1 мг/кг приводит к увеличению ЭМА двенадцатиперстной кишки: частота медленных волн ЭМА увеличивается с 18,6
S'S
О CL
m ^
ю
о
m
m
№03/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
± 1,4 до 21,3 ± 1,2 в мин (14,4%, р < 0,05), амплитуда медленных волн ЭМА — с 0,11 ± 0,02 до 0,16 ± 0,03 мВ (45,4%, р = 0,05); спайковая активность также увеличивается: частота возрастает с 0,5 ± 0,09 до 1,1 ± 0,03 на 100 медленных волн ЭМА (120%, р < 0,05), амплитуда — с 0,03 ± 0,01 до 0,062 ± 0,02 мВ (107%, р < 0,05). Далее было показано, что в стимуляции серотонином ЭМА двенадцатиперстной кишки крысы принимают участие 5-НТ1 2 3 4-рецепторы, однако степень их участия различна.
Блокада 5-НТ4-рецепторов в значительной степени уменьшает серотонинобусловленную спайко-вую активность и в меньшей степени — медленноволновую. Блокада 5-НТ3-рецепторов тормозит спайковую активность, не влияя на медленноволновую. Одновременная блокада ганглионарных 5-НТ34-рецепторов приводит к снижению вдвое медленноволновой и более чем в три раза спайковой активности гладких мышц двенадцатиперстной кишки. Блокада 5-НТ2-рецепторов наряду с уменьшением серотонинобусловленной спайковой активности уменьшает частоту медленных волн. Блокада 5-НТ1-рецепторов уменьшает как медленноволновую, так и спайковую активность двенадцатиперстной кишки, вызванную введением серотонина. Таким образом, активация серотонином ганглионарных серотонинорецепторов обеспечивает прежде всего спайковую активность гладких мышц двенадцатиперстной кишки. Активация серотонином эффекторных серотонинорецепторов обеспечивает медленноволновую и спайковую активность гладких мышц двенадцатиперстной кишки. Одновременная блокада 5-НТ2 ^рецепторов предотвращает развитие серотонинобусловленного
стимуляторного влияния на двигательную активность двенадцатиперстной кишки.
Мишенью стимуляторного влияния серотонина на моторную активность тонкой кишки являются клетки — водители ритма (клетки Кахаля). Стимуляторное действие серотонина на медленноволновую активность гладких миоцитов и, возможно, клеток Кахаля в двенадцатиперстной кишке обеспечивается всеми четырьмя изученными типами серотонинорецепторов или их сочетанной активацией, что в целом не противоречит приведенным выше данным литературы об экспрессии 5-НТ1 2 3 4-рецепторов клетками Кахаля. Полученные результаты косвенно подтверждают возможное участие серотонинергической системы — серотонина и его рецепторов — в усилении пейсмекерной активности клеток Кахаля в обеспечении медленноволновой ЭМА двенадцатиперстной кишки.
В кишечнике существует проксимальнодистальный градиент частот медленных волн ЭМА. Наибольшая частота наблюдается в двенадцатиперстной кишке (10-12 циклов в минуту) и начальном отделе тощей кишки, которая затем уменьшается в дистальном направлении [43]. По нашим данным, эффект серотонинергической регуляции моторики тонкой кишки также наиболее выражен в двенадцатиперстной кишке (57%) и снижен в тощей (до 7%), подвздошной кишке до 12,2%, вновь повышаясь в илеоцекальном угле до 19,3%. Серотонин, воздействуя на 5-НТ1-, 5-НТ2-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы, экспрессируемые клетками Кахаля, может изменять частоту и амплитуду медленных волн электромоторной активности тонкой кишки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лоранская И. Д., Вишневская В. В. Изучение моторной функции желчевыделительной системы и гастродуоденальной зоны при патологии билиарного тракта // РМЖ. — 2005. — Т. 7, № 1. — С. 1-7.
2. Furness J. B., Kunze W.A., Clerc N. Nutrient tasting and signaling mechanisms in the gut. II. The intestine as a sensory organ: neural, endocrine, and immune responses // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol. 277, № 5, Pt. 1. — G922-928.
3. Furness J. B. Types of neurons in the enteric nervous system // J. Auton. Nerv. Syst. — 2000. — Vol. 81. — Р. 87.
4. Cooke H. J. Neuroimmune signaling in regulation of intestinal ion transport // Am J Physiol. — 1994. — Vol. 266. — G167-178.
5. Sang Q., Williamson S., YoungH. M. Projections of chemically identified myenteric neurons of the small and large intestine of the mouse // J. Anat. — 1997. — Vol. 190. — Р. 209-222.
6. Sang Q., Young H. M. Chemical coding of neurons in the myenteric plexus and external muscle of the small and large intestine of the mouse // Cell Tissue Res. — 1996. — Vol. 284. — Р. 39-53.
7. Толкунов Ю. А., Ноздрачев А. Д. Первичные афферентные и двигательные нейроны тонкой кишки морской свинки // Вестн. СПб. ун-та. — 2007. — Сер. 3. № 1. — С. 71-77, 144.
8. Коротько Г. Ф. Желудочное пищеварение. — Краснодар, 2007. — 256 с Лычкова А. Э. Тройская Н. С., Попова Т. С., Смирнов В. М. Механизм активации пищевой моторики желудка и двенадцатиперстной кишки // Рос. ж. гастроэнтерол гепатол колопроктол. — 2002. — Т.
12, № 5. — С. 160.
9. Dreyfus C. F., Bornstein M. B. Synthesis of serotonin by neurons of the myenteric plexus in situ and in organotypic tissue culture // Brain Res. — 1977. — Vol. 128. — Р. 125-139.
10. Bertrand P. P., Kunze W.A., Furness J. B., Bornstein J. C. The terminals of myenteric intrinsic primary afferent neurons of the guinea-pig ileum
are excited by 5-hydroxytryptamine acting at 5-hydroxytryptamine-3 receptors // Neuroscience. — 2000. — Vol. 101. — Р. 459-469.
11. Li Y., Owyang C. Intestinal serotonin acts as paracrine substance to mediate pancreatic secretion stimulated by luminal factors // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2001. — Vol. 281. — G916-923.
12. Zhai J., Gershon M. D., Walsh J. H. et al. Inward currents in neurons from newborn guinea pig intestine: mediation by 5-hydroxytryptamine type 3 receptors // J Pharmacol Exp Ther. — 1999. — Vol. 291. — Р. 374-382.
13. Lin H. C., Chen J. H. Slowing of intestinal transit by fat depends on ondansetron-sensitive, efferent serotonergic pathway // Neurogastroen-terol Motil. — 2003. — Vol. 15. — Р. 317-322.
14. Tanaka T, Muzumoto A., Mochiki E. et al. Relationship between intraduodenal 5-hydroxytryptamine release and interdigestive contractions in dogs // J. Smooth Muscle Res. — 2004. — Vol. 40, № 3. — Р. 75-84.
15. Тропская Н. С., Соловьева Г.И., Попова Т. С. Взаимоотношения скорости транзита и электрической активности желудка и тонкой кишки крыс // Росс ж гастроэнтерол гепатол колопроктол. — 2006. — Т. 15, № 5 — С. 114.
16. Pineiro-Carrero V. M., Clench M. H., Davis R. H. et al. Intestinal motility changes in rats after enteric serotonergic neuron destruction // Am. J. Physiol. — 1991. — Vol. 260. — G232-239.
17. Sagrada A., Brancaccio N., Schiavone A. 5-Hydroxytryptamine affects rat migrating myoelectric complexes through different receptor subtypes: evidence from 5-hydroxytryptophan administration // Life Sci. — 1990. — Vol. 46. — Р. 1207-1216.
18. GorardD. A.,Libby G. W.,FarthingM. J. G. 5-Hydroxytryptamine and human small intestinal motility: effect of inhibiting 5-hydroxytryptamine reuptake // Gut. — 1994. — Vol. 35. — Р. 496-500.
19. Ju C., Hamaue N., Machida T. et al. Anti-inflammatory drugs ameliorate opposite enzymatic changes in ileal 5-hydroxytryptamine me-
tabolism in the delayed phase after cisplatin administration to rats // Eur. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 589. — № 1-3. — Р. 281-287.
20. van Lelyveld N., Ter Linde J., SchipperM.E., Samsom M. Regional differences in expression of TPH-1, SERT, 5-HT (3) and 5-HT (4) receptors in the human stomach and duodenum // Neurogastroenterol Motil. — 2007. — Vol. 19. — № 5. — Р. 342-348.
21. Gale J. D., Bunce K. T. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in the gastrointestinal tract. In: Serotonin and gastrointestinal function. T. S. Gaginella and J. J. Galligan (editors). CRC Press. Boca Raton, Florida, 1996. — P. 33-52.
22. Galligan J. J. Electrophysiological studies of 5-hydroxytryptamine receptors on enteric neurons // Behav. Brain Res. — 1996. — Vol. 73. — Р. 199 - 201.
23. Hoyer D., Clarke D. E., Fozard J. R. et al. International union of pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin) // Pharmacol Rev. — 1994. — Vol. 46. — Р. 157-203.
24. Tack J. F., Janssens J., Vantrappen G., Wood J. D. Actions of 5-hydroxy-tryptamine on myenteric neurones in the gastric antrum of the guinea-pig // Am J Physiol. — 1992. — Vol. 263. — G838-846.
25. Tack J., Coulie B., Wilmer A. et al. Actions of the 5-hydroxytryptamine 1 receptor agonist sumatriptan on interdigestive gastrointestinal motility in man // Gut. — 1998. — Vol. 42. — Р. 36-41.
26. Coulie B., Tack J., Maes B. et al. Sumatriptan, a selective 5HT1 receptor agonist, induces a lag phase for gastric emptying of liquids in humans // Am J Physiol. — 1997. — Vol. 272. — G902-908.
27. Bush T. G., Spencer N. J., Watters N. et al. Spontaneous migrating motor complexes occur in both the terminal ileum and colon of the C57BL/6 mouse in vitro // Auton Neurosci. — 2000. — Vol. 84, № 3. — Р. 162-168.
28. Plaza M. A., Arruebo M. P., Murillo M. D. Evidence for the involvement of 5-HT4 receptors in the 5-hydroxytryptamine-induced pattern of migrating myoelectric complex in sheep // Br. J. Pharmacol. — 1997. — Vol. 120, № 6. — Р. 1144-1150.
29. Ивашкин В. Т., Трухманов А. С., Маев И. В. Физиологические основы моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2007. — Т.
17, № 5. — С. 4-10.
30. ThunebergL. One hundred years of interstitial cells of Cajal // Microsc. Res. Tech. — 1999. — Vol. 47, № 4. — Р. 223-238.
31. Takaki M. Gut pacemaker cells: the interstitial cells of Cajal (ICC) // J. Smooth Muscle Res. — 2003. — Vol. 39, № 5. — Р. 137-161.
32. Ordog T. Interstitial cells of Cajal in diabetic gastroenteropathy // Neurogastroenterol. Motil. — 2008. — Vol. 20, № 1. — Р. 8-18.
33. Chen J., Richards R. Freque^y components of the EGG and their correlations with gastrointestinal motility// Med. Biol. Eng. Comput. — 1993. — Vol. 31. — P. 60-67.
34. SandersK. M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111. — Р. 492-515.
35. OrdogT., WardS.M., SandersK.M. Interstitial cells of Cajal generate electrical slow waves in the murine stomach // J. Physiol. (Lond.). — 1999. — Vol. 518. — Р. 257-269.
36. Ward S. M., Beckett E. A., WangX. et al. Interstitial cells of Cajal mediate cholinergic neurotransmission from enteric motor neurons // J. Neurosci. — 2000. — Vol. 20. — Р. 1393-1403.
37. Ward S. M., Baker S. A., de Faoite A., Sanders K.M. Propagation of slow waves requires IP3 receptors and mitochondrial Ca2+ uptake in canine colonic muscles // J. Physiol. (Lond). — 2003. — Vol. 549. — Р. 207-218.
38. Отчет Российской Академии наук в 2001 году. — М.: Наука, 2001.
39. Chang I. Y., Glasgow N. J., Takayama I. et al. Loss of interstitial cells of Cajal and development of electrical dysfunction in murine small bowel obstruction // J. Physiol. (Lond.). —
2001. — Vol. 536. — Р. 555-568.
40. Wang X. Y., Berezin I., Mikkelsen H. B. et al. Pathology of interstitial cells of Cajal in relation to inflammation revealed by ultrastructure but not immunohistochemistry //
Am. J. Pathol. — 2002. — Vol. 160. — Р. 1529-1540.
41. Vanderwinden J-M., Liu H., Menu R. et al. The pathology of infantile hypertrophic pyloric stenosis after healing // J. Pediatr. Surg. — 1996. — Vol. 31. — Р. 1530-1534.
42. Рачкова Н. С. Проблема дуоденальной гипертензии
у детей // Рос. мед. журн. — 2005. — Т. 13, № 3. — Р. 160-162.
43. Huang G-J., Herbert J. The role of 5-HT1A receptors in the proliferation and survival of progenitor cells in the dentate gyrus of the adult hippocampus and their regulation by corticoids // Neuroscience. — 2005. — Vol. 135. — Р. 803-813.
44. Wouters M. M., Roeder J. L., Strege P. R. et al. Proliferation of the interstitial cells of Cajal is induced by serotonin through 5-HT2B receptors // Neurogastroenterol. Motil. — 2006. — Vol.
18. — Р. 759.
45. Fiorica-Howells E., Maroteaux L., Gershon M. D. 5-HT2B receptors are expressed by neuronal precursors in the enteric nervous system of fetal mice and promote neuronal differentiation // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1998. — Vol. 861. — Р. 246.
46. Peters J. A., Malone H. M., Lambert J. J. Recent advances in the electrophysiological characterization of 5-HT3 receptors // Trends Pharmacol. Sci. — 1992. — Vol. 13. — Р. 391-397.
47. Glatzle J., Sternini C., Robin C. et al. Expression of 5-HT3 receptors in the rat gastrointestinal tract // Gastroenterology. —
2002. — Vol. 123, № 1. — Р. 217-226.
48. Poole D. P., Xu B., Koh S. L. et al. Identification of neurons that express 5-hydroxytryptamine4 receptors in intestine // Cell Tissue Res. — 2006. — Vol. 325. — Р. 413-422.
49. Liu M., Geddis M. S., Wen Y. et al. Expression and function of 5-HT4-receptors in the mouse enteric nervous system // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. — Vol. 289, № 6. — G1148-1163.
50. Malysz J., Donnelly G., Huizinga J. D. Regulation of slow wave frequency by IP3-sensitive calcium release in the murine small intestine // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2001. — Vol. 280. — G439-448.
A § S'S
О CL
m ^
ю
о
1.П
m
