CC BY
537
НЕРВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ТОЛСТОЙ КИШКИ
Галейся Е. Н.1, Лычкова А. Э. 2
1 ГОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова»
2 ГБУЗ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения, Москва
Лычкова Алла Эдуардовна E-mail: lychkova@mail.ru
РЕЗЮМЕ
Представлены основные системы вегетативной регуляции сократительной функции прямой кишки. Показано, что активация парасимпатической системы оказывает преимущественно стимуляторное влияние на сократительную функцию прямой кишки. Симпатическая нервная система оказывает тормозное влияние при активации а,-, а2- и Р2-адренорецепторов и стимуляторное (в отношении сфинктеров) — при активации а,-адренорецепторов. Приведены также данные о влиянии серотонинерги-ческой, пуринергической, пептидергической и нитрергической систем на сократительную функцию прямой кишки.
Ключевые слова: прямая кишка; иннервация; сократительная функция; вегетативная нервная система
SUMMARY
Basic systems of autonomic regulation of contractile function of the rectum are presented. Activation of the parasympathetic system has a predominantly stimulatory influence on the contractile function of the rectum. Activation of а,-, а2- и P2-adrenergic receptors of the sympathetic nervous system inhibits contractile function of the rectum, and activation of al-adrenergic receptors stimulates contractile function of rectum sphinkters. The data about the effect of serotoninergic, purinergic, peptidergic, and nitrergic systems on the contractile function of the rectum are also presented. Keywords: rectum; innervation; contractile function; autonomic nervous system
Известно, что основными моторными функциями толстой кишки являются перемешивание ее содержимого, медленная транспортировка его в каудальном направлении, удержание его в дистальном отделе с последующим выведением содержимого прямой кишки. Двигательные функции толстой кишки осуществляются тремя типами сокращений: индивидуальными фазными сокращениями, организованными группами (мигрирующими и не мигрирующими моторными комплексами) и особыми пропульсивными сокращениями (гигантскими мигрирующими гокращениями). Пространственные и временные характеристики названных типов сокращений регулируются ми-огенными, нейрональными и химическими механизмами. Нейрональная регуляция сокращений толстой кишки осуществляется на трех уровнях — энтеральной, вегетативной и центральной нервной систем: по афферентным волокнам блуждающих, тазовых, подчревных и чревного нервов в ЦНС
поступает информация о состоянии толстой кишки и в необходимых случаях обеспечивает модулирующее влияние. Нервные волокна играют важную роль в рефлекторной регуляции моторной функции толстой кишки. Центральная нервная система координирует двигательную активность прямой кишки, анального канала и сфинктеров для упорядоченной эвакуации кала при дефекации. Энтеральная нервная система (ЭНС) содержит адренергические, холинергические и нейроны другой медиаторной природы и играет важную роль в регуляции сокращений прямой кишки.
Энтеральная нервная система является автономной нервной системой, структурно напоминающей центральную нервную систему (ЦНС). Подобно ЦНС, нейроны энтеральной системы характеризуются разнообразием фенотипов и экспрессируют те же нейротрансмиттеры, что и ЦНС. Численность нейронов ЭНС приближается к таковой спинного мозга. Нейроны и глия ЭНС регулируют
перистальтику, причем рефлекс дефекации включает одновременное сокращение прямой кишки ^ — R-рефлекс) и релаксацию внутреннего анального сфинктера ^ — 1А8-рефлекс). Эти скоординированные ответы представляют собой как внешние рефлексы, опосредованные вегетативной нервной системой, так и внутренностные рефлексы, медиатором которых является АХ [1].
АДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Экстраорганная иннервация прямой кишки осуществляется симпатическими волокнами, выходящими из нижнего брыжеечного сплетения и оказывающими тормозное влияние на моторику толстой кишки [2]. Тормозные влияния на перистальтику и тонус кишки осуществляются нейротрансмит-тером норадреналином, взаимодействующим с а1-, а2- и в2-адренорецепторами гладких мышц прямой кишки [3]. Гладкие мышцы сфинктерных зон прямой кишки экспрессируют а1-адренорецепторы, которые опосредуют сократительные эффекты, вызываемые норадреналином адренергических волокон, непосредственно иннервирующих мышцы сфинктеров.
Основным звеном биохимической цепочки передачи возбуждения при активации а-адренорецепторов является повышение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме. Последнее является результатом гидролиза фосфатидилино-зитола с образованием инозитолтрифосфата, который и обеспечивает освобождение Са2+ из внутриклеточных депо. Поступление Са2+ в терминали симпатического нерва приводит к освобождению из везикул норадреналина с последующей активацией им рецепторов плазматической мембраны эффекторных клеток. НА может взаимодействовать с а2-адренорецепторами симпатических тер-миналей, подавляя собственное высвобождение. В адренергическом окончании могут присутствовать и другие медиаторы, например пептиды и АТФ, в тех же везикулах, что и норадреналин, либо в отдельных пузырьках.
ПУРИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Наряду с катехоламинами и ацетилхолином из окончаний симпатических и парасимпатических нервов выделяются пурины, которые, активируя свои рецепторы, регулируют моторную функцию прямой кишки. Рецепторы к пуринам являются наиболее распространенным типом рецепторов в организме. Освобождение АТФ синапсами, аксонами и глией активирует пуринергические мембранные рецепторы Р2-типа (подклассы Р2Х и Р2Y). Это О-протеин ассоциированные рецепторы, которые модулируют главным образом уровень внутриклеточного кальция и цАМФ. Агонистом другого типа пури-норецепторов — Р1 (подклассы А1 и А2) — является аденозин. В ЦНС аденозин модулирует развитие
нейронов, нейрональную и глиальную передачу возбуждения [4]. А1-рецептор ингиби-рует аденилатциклазу, а также активирует или ингибирует (в зависимости от типа клеток) фосфоинозитидный обмен. Кроме того, при участии О-белков этот рецептор активирует К-каналы и ингибирует Са-каналы. Активация А2-рецептора стимулирует аденилатциклазу.
Пуринорецепторы, возможно, вовлечены в парасимпатическую нервную регуляцию моторной активности толстой кишки кошек в условиях блокады адренорецепторов. Однократное введение а, ^-метилена АТФ (тАТР) индуцировало сокращение ободочной и прямой кишки, которое не ингибиро-вали М-холиноблокатор атропин, ганглио-блокатор гексаметоний, индометацин и бло-катор быстрых ^-каналов тетродотоксин. Неоднократное введение тАТР ослабляло моторную реакцию, а иногда завершалось развитием тахифилаксии. В присутствии атропина или атропина в сочетании с гекса-метонием сокращения, вызванные стимуляцией эфферентных тазовых нервов, и тахи-филаксия, вызванная тАТР, блокировались. С другой стороны, до введения холиноблока-торов или в присутствии только гексаметония тазовый нерв усиливал сокращения, которым не препятствовала тахифилаксия, никак не влияя на сокращение ободочной и прямой кишки, вызванное ацетилхолином или гистамином. Следовательно, Р2-пуринорецепторы участвуют в неадренергиче-ской нехолинергической активации моторной реакции толстой кишки в ответ на стимуляцию эфферентных окончаний тазового нерва.
Основным видом моторной деятельности ободочной кишки ненаркотизированной крысы являются гигантские моторные сокращения. Основным механизмом регуляции гигантских сокращений является холинергический при тормозном участии нитрергического влияния, а серотонинергические, тахикининергические и симпатические нейроны в этом механизме могут играть модулирующую роль. Следовательно, освобождаемый холинерги-ческими возбуждающими нейронами ацетилхолин стимулирует проявления гигантских сокращений, которые частично тормозит оксид азота, продуцируемый конститутивной синтазой N0. Снижая частоту гигантских сокращений, воспаление может замедлять транзит в воспаленной ободочной кишке. Экспрессия P2Y-рецепторов гладкими мышцами и синтез АТФ миентеральными нейронами увеличиваются в подвздошной кишке в послеоперационном периоде, что, по-видимому, может способствовать торможению транзита по толстой кишке [5].
В норме P2Y6-рецептор, активируя цАМФ, опосредует секрецию №С1 толстой кишкой [6]. Диарея при воспалении имеет секреторную природу вследствие ускорения кишечного транзита.
Л 8
л ш >
О ш
т ш о
1-Л 1-Л
LO
Активность пуринергической системы может возрастать при патологии. Поражение кишки сопровождается изменениями активности пуринер-гической системы. АТФ и аденозин модулируют развитие опухолей толстой кишки, язвы желудка, болезней Хиршпрунга и Шагаса и ишемии [7]. Так, АТФ тормозит рост аденокарциномы толстой кишки мурены. Это объясняется тем, что АТФ может опосредствовать апоптоз колоректальных опухолевых клеток, равно как и опухолей простаты, печени, яичников и пищевода [8].
НИТРЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
В вагальных ганглионарных нейронах наряду с аце-тилхолином найден оксид азота. Образование N0 в организме человека и животных может происходить двумя путями, реакции которых образуют единый метаболический цикл оксида азота. В. П. Реутовым и др. предложено выделять N0-синтазную и нитритредуктазную компоненты и сам термин «цикл оксида азота» [9].
Подобно стероидным гормонам, N0 способен поступать прямо к клеткам-мишеням, диффундируя через плазматическую мембрану. С учетом его пороговой концентрации (1 нМ), кинетики, инактивации и времени жизни (5 с) эффективный радиус действия N0 составляет 40 - 300 мкм, что означает вовлечение в сферу его активности миллионов синапсов. Механизм действия N0, однако, отличен от механизма действия стероидных гормонов, поскольку N0 в обход рецепторов непосредственно регулирует действие внутриклеточных энзимов. N0 активирует гуанилатциклазу, что приводит к увеличению синтеза циклических нуклеотидов в клетке и последующей активации О-протеинкиназы. Ответная реакция клетки на воздействие N0 состоит в активации К-каналов, угнетении Са-каналов и уменьшении чувствительности гладких мышц к ионам Са, что обусловливает их релаксацию [10]. Субпопуляция вагальных ганглионарных нейронов, содержащих N0-синтазу, участвует в релаксации верхних отделов желудочно-кишечного тракта [11].
Функциональная роль N0 ергических нейронов установлена в толстой кишке человека, собаки, кролика, крысы, морской свинки и хомяков [12 ]. У здоровых людей и у пациентов с синдромом раздраженного кишечника N0, стимулируя цГМФ, снижает тонус прямой кишки; релаксация прямой кишки сопровождается увеличением ее объема вплоть до порога восприятия [13]. Распространение гигантского мигрирующего комплекса толстой кишки крысы, возможно, опосредованное высвобождением ацетилхолина из нейронов, по всей видимости, частично тормозится высвобождением конститутивной синтазы N0. N0 также способствует регуляции тонуса гладких мышц прямой кишки крысы и морской свинки. Имеются прямые анатомические доказательства существования убывающего градиента тормозной моторной рек-тоанальной N0-ергической иннервации [14].
Трансмуральная электрическая стимуляция препарата полоски циркулярной мышцы толстой кишки в условиях блокады М-холинорецепторов атропином, а-адренорецепторов фентоламином и в-адренорецепторов пропроналолом вызывало хронозависимое торможение сокращений циркулярной мышцы, которое выключалось введением блокатора синтазы оксида азота NOS. Идентичность релаксации под влиянием оксида азота и тормозного действия неадренергической нехолинергической нейрогенной стимуляции гладких мышц показана в многочисленных исследованиях, проведенных in vivo и in vitro в пищеводе, желудке, тонкой и толстой кишке, желчевыводящих путях человека и животных различных видов [15].
NO участвует в регуляции функции толстой кишки наравне с другими отделами ВНС. Основанием взаимодействия NO c нейротрансмиттерами ВНС является солокализация с ними оксида азота: 75% нейронов энтеральной нервной системы содержат синтазу оксида азота, 50% содержат одновременно NOS и нейропептид Y (NPY); треть энтеральных нейронов содержит вазоактивный интестинальный пептид (VIP) [16]. Это свидетельствует о заметной роли NO-ергической системы и возможностях ее взаимодействия с отделами ВНС в регуляции моторной функции толстой кишки.
ПЕПТИДЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Особенностью вегетативных волокон толстой кишки является то, что в их составе содержатся не только холин- и адренергические, но и пепти-дергические волокна, в терминалях которых в качестве медиаторов выделяются различные пептиды. Пептиды, участвующие в регуляции пищеварительных функций, продуцируются эндокринными клетками самого пищеварительного тракта. Эти клетки рассеяны в слизистой оболочке и пищеварительных железах и в совокупности составляют диффузную эндокринную систему. Продукты их деятельности — гастроинтестинальные гормоны, ре-гуляторные пептиды пищеварительного тракта. Некоторые из них продуцируются и нервными клетками. В первом случае эти биологически активные вещества выступают в роли гормонов (доставляются к органам-мишеням общим и региональным кровотоком) и парагормонов (диффундируют через интерстициальную ткань к рядом или недалеко расположенной клетке). В последнем случае эти вещества играют роль нейротрансмиттеров.
Регуляторные пептиды имеют широкий спектр физиологической активности, влияя на пищеварительные функции и вызывая общие эффекты. В пищеварительном тракте пептиды и амины стимулируют, тормозят, модулируют секрецию, моторику, всасывание, оказывают трофические влияния, в том числе воздействуя на пролиферативные процессы, например изменяют количество гландулоцитов в слизистой оболочке желудка и поджелудочной
железе, уменьшая или увеличивая их массу. Каждый из регуляторных пептидов вызывает несколько эффектов, один из которых часто является основным. Ряд пептидов выступает в роли рилизинг-факторов для других пептидов, которые вызывают изменения пищеварительных функций в таком регуляторном каскаде. Эффекты регуляторных пептидов зависят от их дозы, механизмов, с помощью которых была стимулирована функция. Сложны сочетанные влияния нескольких регуляторных пептидов, а также пептидов с влияниями автономной (вегетативной) нервной системы [17].
Перистальтическая активность толстой кишки и роль в ней энтеральных регуляторных пептидов исследованы сравнительно детально. Моторная активность толстой кишки во-многом предопределена локализацией энтеральных нейронов и пептидных нейротрансмиттеров. Топография энтеральных нейронов в тонкой и толстой кишке характеризуется тем, что 75% этих нейронов содержат синтазу оксида азота NOS, 50% содержат одновременно NOS и нейропептид Y (NPY); треть энтеральных нейронов содержит вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и его гомолог [16]. Эти нейроны проецируются в каудальном направлении как интернейроны или же как тормозные моторные нейроны, иннервирующие циркулярные гладкие мышцы. Симпатические преганглионарные нейроны наряду с ацетилхолином, также выделяют из окончаний аксонов пептиды энкефалин и нейротензин. Парасимпатические преганглионарные нейроны выделяют энкефалин и ацетилхолин, постганглио-нарные — энкефалин, VIP и ацетилхолин [18]. Треть миентеральных нейронов наряду с ацетилхолином содержат тахикинины — субстанцию P и нейро-кинин A [16]. Соматостатин- и опиоидсодержа-щие нейронные синапсы локализованы в основном в других нейронах миентерального сплетения, что соответствует их роли как нейро-нейрональных модуляторов в нейрональных цепях с участием интернейронов [19].
Тахикинины, в состав которых входят пептиды трех видов (субстанция Р, нейрокинины А и В), связываясь с соответствующими рецепторами миоцитов, повышают их моторную активность. Тахикининергические пути участвуют в стимуляции агонистами 5-НТ4-рецепторов моторной активности пищеварительного тракта [20]. То есть наблюдается синергичное действие пептидергиче-ской и серотонинергической системы в регуляции мышечной активности пищеварительного тракта.
Моторная функция желудочно-кишечного тракта определяется сократительной активностью гладкомышечных клеток, которая, в свою очередь, находится в прямо пропорциональной зависимости от концентрации цитозольного Са2+ и регуляции его транспорта нейрогенными медиаторами, в частности субстанцией Р и серотонином, со-локализованными в ядрах шва и их терминалях. Нервная импульсация, субстанция Р, ацетилхолин
или глютамат увеличивают уровень клеточного Са2+, большей частью деполяризуя мембраны нейронов, активируя этим потенциал-зависимые Са2+ каналы и увеличивая поток Са2+ внутрь клетки. Наряду с этим имеет место и прямая активация мышц субстанцией Р. Клетки гладких мышц и глиальные клетки являются как источниками синтеза субстанции Р, так и, наоборот, мишенями для субстанции Р, других нейропептидов, ИЛ-1(3 и ИЛ-6 [21].
Главным эффектом субстанции Р и других тахикининов, а также ацетилхолина является усиление моторной активности желудочно-кишечного тракта. В частности, регуляторная роль вагальных эфферентов в регуляции перистальтики пищевода посредством освобождения субстанции Р подтверждена физиологическими и гистохимическими исследованиями [22]. Эндогенная субстанция Р и нейрокинин-А взаимодействуют с другими энтеральными трансмиттерами в физиологическом контроле моторной активности ЖКТ [23].
Связываясь с соответствующими рецепторами миоцитов, субстанция Р, нейрокинины А и В повышают их моторную активность. Действие субстанции Р реализуется через стимуля-торные энтеральные моторные сигнальные пути и НК2- и НК1-рецепторы. Кроме того, тахикинины могут тормозить моторную деятельность, стимулируя тормозные нейрональные пути или блокируя стимуляторные.
Серотонин активирует 5-НТ3-рецепторы препарата дистального отдела толстой кишки, освобождая ацетилхолин и субстанцию Р, вызывающие сокращение продольной мышцы при участии холи-нергической и тахикининергической сигнальной цепи. В кишечнике имеется популяция ЕС-клеток, содержащих наряду с серотонином субстанцию Р, а у некоторых видов животных в ЕС-клетках желудка и кишечника содержатся также энкефалины и (реже) мотилин. Полагают, что серотонин, вызывая медленные ВПСП в сети нейронов, содержащих субстанцию Р, обеспечивает синхронное сокращение/расслабление по всему периметру стенки кишки. Серотонинергические нейроны, таким образом, являются триггерами координированной мышечной активности, которая, в свою очередь, обеспечивается возбуждением мультиполярных SP-нейронов. Энкефалины, понижая возбудимость нейронов ми-ентерального сплетения, служат противовесом се-ротонину — блокируют его стимулирующее действие на содержащие субстанцию Р нейроны [24].
Лей-энкефалин и даларгин вызывают длительные морфофункциональные перестройки секреторного аппарата желудка, поджелудочной железы и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, а также трансформацию макромолекулярной структуры секреторного продукта. Введение энкефалина
Л s
л ш >
Q ш
m ш о
1-Л
СО 1-Л
изменяет синтез и экструзию гликопротеинов эпи-телиоцитами и мукоцитами желудка и двенадцатиперстной кишки, усиливая резистентность защитного барьера их слизистой оболочки. У собак лей-энкефалин, а также его аналоги даларгин и глу-далан вызывают достоверное снижение секреции желез желудка и поджелудочной желез при электро-и прандиальной стимуляции, активации нейронов дорзального ядра блуждающих нервов, а также при использовании экзогенных стимуляторов [25].
ХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Регуляцию моторной активности толстой кишки осуществляет бульбарный и сакральный отделы парасимпатической нервной системы. Парасимпатические волокна, иннервирующие толстую кишку, идут в составе блуждающего и тазового нервов. Блуждающий нерв иннервирует правую половину толстой кишки, тазовый — ее левую половину [18]. Парасимпатические нервы стимулируют моторику толстой кишки [26].
Стимуляция афферентных волокон тазовых нервов активирует моторику прямой кишки и эфферентную импульсацию люмбальных нервов ободочной кишки. Сенсорное звено этого рефлекса представлено афферентными волокнами тазовых нервов. Окончания симпатических нервов тонически ингибируют выпуск АХ из стимуляторных нейронов миентерального сплетения прямой кишки. Нисходящие волокна варолиевого моста стимулируют активность тазовых эфферентных нервов. Эти нисходящие волокна, в свою очередь, блокируют возбуждение симпатических поясничных нервов ободочной кишки. Выключение данного тонического ингибитора приводит к возобновлению сокращения прямой кишки.
Раздражение тазового нерва приводит к стимуляции моторной деятельности тазовых органов, в частности, ободочной и прямой кишки. Тазовый нерв играет существенную роль в регуляции моторной деятельности толстой кишки благодаря наличию в его ганглионарных образованиях 81Б-клеток с гранулами различной медиаторной природы (малые гранулы — катехоламины, серотонин или аце-тилхолин; большие гранулы — пурины).
Нейроны, содержащие ацетилхолин и тахикини-ны, проецируются в оральном направлении и функционируют как стимуляторные мотонейроны, ин-нервирующие как циркулярные, так и продольные гладкие мышцы. Прочие холинергические миен-теральные нейроны играют роль интернейронов в восходящих путях [27].
Важную роль в регуляции моторной функции желудочно-кишечного тракта играет ацетилхолин. Связывание ацетилхолина с М-холинорецепторами способствует открытию натриевых каналов и притоку ионов натрия в клетку. В результате снижается потенциал покоя клеточной мембраны (фаза деполяризации) и открываются кальциевые каналы,
через которые ионы кальция поступают в клетку, вызывая мышечное сокращение. По данным В. М. Смирнова (1995), М-холиноблокатор атропин кроме М-холинолитического действия обладает также серотониноблокирующим эффектом в желудке и кишечнике [28]. Стимуляция крипт ацетилхоли-ном в концентрации от 10 - 6 до 10 - 4 М вызывает рост содержания цитозольного кальция в препаратах толстой кишки мыши [29].
Механическая стимуляция слизистой оболочки проксимального отдела толстой кишки, а также перерезка автономных нервов вызывали гиперемию. Механическая стимуляция дистального отдела толстой кишки также вызывала гиперемию, прекращавшуюся после перерезки тазового нерва. Стимуляция афферентных волокон тазового нерва вызывала такую же реакцию, как и стимуляция дистального отдела толстой кишки. Дигидроэрготамин ингибировал сосудистый эффект серотонина и блокировал механически стимулированную гиперемию проксимального отдела толстой кишки, оставляя интактным аналогичный сосудистый эффект при раздражении тазового нерва. Таким образом, в проксимальном отделе толстой кишки существует местный нейронально обусловленный вазодила-таторный рефлекс, в реализации которого участвуют тазовые нервы. Регуляция сосудистой реакции в проксимальном отделе является серотонин-обу-словленной, а в дистальном отделе толстой кишки — опосредованной а-адренорецепторами.
Нейрональная регуляция гигантских сокращений ободочной кишки крысы характеризуется их конкурентным возбуждением холинергически-ми и торможением нитрергическими нейронами. Введение ганглиоблокатора гексаметония блокировало гигантские сокращения, что указывает на участие ^холинорецепторов интрамуральных нейронов в стимуляции гигантских сокращений. Гигантские сокращения также блокировались атропином, но не антагонистом нейрокининовых NK1-рецепторов, что свидетельствует об участии ацетилхолина, но не субстанции Р как финального нейротрансмиттера в ней-роэффекторном соединении (хотя оба возбуждающих нейротрансмиттера солокализованы в одних и тех же нейронах [30]. То есть медиатором стимуля-торного влияния на гигантские сокращения является ацетилхолин, воздействующий на М3-, но не М1-и М2-рецепторы, а также, возможно, серотонин с его непосредственным влиянием на серотонинорецеп-торы или его биотрансформацией в N0.
Возбуждение парасимпатических эфферентных волокон, холинергических интрамуральных нейронов и выделение АХ способствуют стимуляции моторной (и одновременно секреторной) функции толстой кишки. Выделяемый холинергическими нервными окончаниями ацетилхолин возбуждает не только М1-рецепторы эффекторных тканей, но и М2-рецепторы собственного волокна и тормозит дальнейшее освобождение нейротрансмиттера. С другой стороны, выделяющийся АХ тормозит
М2-холинорецепторы адренергического нервного волокна и блокирует дальнейшее выделение нора-дреналина.
СЕРОТОНИН
Серотонин и другие физиологически активные амины играют важную роль в регуляции моторной активности желудочно-кишечного тракта. Серотонин (5-НТ) — нейротрансмиттер и нейрогормон, до 90% которого содержится в энтерохромаффинных ЕС-клетках прямой и двенадцатиперстной кишки. ЕС-клетки, синтезирующие 5-НТ из триптофана, располагаются в слизистой кишечника и реагируют на увеличение внутрипросветного давления, инфи-цированности кишки бактериями и пищевые компоненты высвобождением серотонина. Активация 5-НТ1-, 2-, 3- и 4-рецепторов, экспрессируемых аффе-рентами, миентеральными интернейронами слизистой, гладкими миоцитами мышечного слоя кишки, инициирует секретомоторные рефлексы. Это может вызывать антиперистальтическую активность в виде тошноты и рвоты, а также усиливать пропульсив-ную моторику кишки и диарею. При воспалении рост численности Т-лимфоцитов увеличивает количество ЕС-клеток и тем самым содержание серотонина в слизистой. При целиакии и избыточном бактериальном росте в желудке увеличение количества ЕС-клеток сопровождается снижением содержания серотонинового транспортера SERT, захватывающего серотонин, что приводит к увеличению биодоступности серотонина в синаптической щели [31].
Серотонин после высвобождения из ЕС-клеток действовал на 5-НТ4-рецепторы (человека и крысы) или на 5-НТ4-и 5-НТ3-рецепторы (морская свинка), экспрессируемые сенсорными нервными термина-лями [32]. Активация 5-НТ34-рецепторов инициирует нисходящий и восходящий перистальтический рефлекс, составляющий физиологическую основу пропульсивной активности.
Тахикининергические пути участвуют в стимуляции агонистами 5-НТ4-рецепторов моторной активности пищеварительного тракта [20]. То есть наблюдается синергичное действие пептидергиче-ских (тахикининергических) и серотонинергиче-ских влияний в регуляции мышечной активности пищеварительного тракта. В связи с этим небезин-тересно отметить, что 5-НТ3-рецепторы способствуют высвобождению субстанции Р в спинном мозге, а серотонин солокализован с субстанцией Р (а также с кальцитонин ген-ассоциированным пептидом, энкефалинами и соматостатином) в ядрах шва и их терминалях. Главным эффектом субстанции Р и других тахикининов является возбуждение моторной активности желудочно-кишечного тракта,
что наблюдалось практически во всех отделах пищеварительного тракта млекопитающих. Субстанция Р вместе с ацетилхолином является главным нейротрансмитттером, выделяемым возбуждающими моторными нейронами в ходе осуществления процесса мышечного сокращения. Эндогенная субстанция Р и нейрокинин-А взаимодействуют с другими энтеральными трансмиттерами в физиологическом контроле моторной активности ЖКТ [23].
При хроническом колостазе создаются условия длительного раздражения рецепторов прямой кишки, приводящие вначале к торможению двигательной активности толстой кишки, а в дальнейшем — к нарушению рефлекторных цепей и отсутствию какого-либо ответа со стороны рецепторов из-за их атрофии, что в свою очередь приводит к развитию вторичного энкопреза [33]. Полагают, что существует взаимосвязь между концентрацией серотонина в слизистой оболочке толстой кишки и ее моторной функцией. По данным W. A. Meier-Ruge (1998), проводившего морфологическое обследование слизистой оболочки толстой кишки в различных участках (от восходящей до прямой) у пациентов с колостазом и в контроле, отмечалось увеличение концентрации серотонина в слизистой оболочке от проксимального отдела к дистальному (с максимумом в области прямой кишки), причем у пациентов с колостазом средняя концентрация серотонина была существенно выше, чем в контроле [34].
В толстой кишке при синдроме раздраженного кишечника растет популяция энтерохромаффинных клеток [35]. Как отмечено выше, ЕС-клетки являются основным источником серотонина и высвобождают его при механическом и химическом раздражении этих клеток. Этот вывод подтвержден данными G. A. Hicks и соавт. (2002), показавших, что при СРК растет выброс серотонина, причем максимум содержания серотонина в сыворотке крови коррелирует с наибольшей выраженностью болевого синдрома в кишечнике [36]. Уровень SERT, экспрессируемо-го мембранами тромбоцитов при СРК в сочетании с диареей, снижен [37], что может приводить к повышению содержания серотонина в крови.
Таким образом, серотонин оказывает стимуля-торное влияние на моторную функцию как в норме, так и при патологии. Стимуляторное влияние на пропульсивную функцию тонкой кишки оказывает холинергическая система (ацетилхолин), а также пурины и некоторые регуляторные пептиды, тормозное — преимущественно катехоламины и оксид азота.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yamanouch M., Shimatan H., Kadowaki M. et al. Integrative control of rectoanal reflex in guinea pigs through lumbar colonic nerves //
Am. J. Physiol. — 2002. — Vol. 283. — P. G148 — G156.
2. Onori L., Marchetti G., Filice M. et al. Different effects of subacute administration of S. Croce oligo-mineral water on colonic vs rectal constipation // Clin. Ter. — 1999. — Vol. 150, No. 4. — P. 283 - 286.
о
LЛ
CD
"О
3. Гилман А. Г. (ред.). Клиническая фармакология. — М.: Практика, 2006.
4. Abbracchio M. P., Burnstock G., Verkhratsky A., Zimmermann H. Pu-rinergic signalling in the nervous system: an overview // Trends Neuro-sci. — 2009. — 32, No. 1. — P. 19 - 29.
5. Wang L., Jacobsen S. E., Bengtsson A., Erlinge D. P2 receptor mRNA expression profiles in human lymphocytes, monocytes and CD34+ stem and progenitor cells // BMC Immunol. — 2004. — No. 5. — P. 16.
6. Kottgen M., Loffler T., Jacobi C. et al. P2Y6 receptor mediates colonic NaCl secretion via differential activation of cAMP-mediated transport // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 111, No. 3. — P. 371 - 319.
7. Burnstock G. Purine-mediated signalling in pain an perception // Trends Pharmacol. Sci. — 2001. — Vol. 22, No. 4. — Р. 182 - 188.
8. Abraham E. H., Shrivastav B., Salikhova A. Y. et al. Cellular and biophysical evidence for interactions between adenosine triphosphate and P-glycoprotein substrates: functional implications for adenosine triphosphate/drug cotransport in P-glycoprotein overexpressing tumor cells and in P-glycoprotein low-level expressing erythrocytes // Blood Cells Mol. Dis. — 2001. — Vol. 27, No. 1. — P. 181 - 200.
9. Реутов В. П., Сорокина Е. Г., Охотин В. Е., Косицин Н. С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. — М.: Наука, 1997. — 156 с.
10. Shuttleworth C. W., Weinert J. S., Sanders K. M., Buxton I.L. Detection of nitric oxide release from canine enteric neurons // J. Auton. Nerv. Syst. — 1995. — Vol. 56, No. 1 - 2. — P. 61 - 8.
11. Krowicki Z. K., Sharkey K. A., Serron S. C. et al. Distribution of nitric oxide synthase in rat dorsal vagal complex and effects of microinjection of nitric oxide compounds upon gastric motor function // J. ComP. Neu-rol. — 1997. — Vol. 377, No. 1. — P. 49 - 69.
12. Matsuyama H., Unno T., El-Mahmoudy A. M. et al. Peptidergic and nitrergic inhibitory neurotransmissions in the hamster jejunum: regulation of vasoactive intestinal peptide release by nitric oxide // Neuroscience. — 2002. — Vol. 110. — P. 779 - 788.
13. Fritz E., Hammer J., Schmidt B. et al. Stimulation of the nitric oxide-guanosine 3',5'-cyclic monophosphate pathway by sildenafil: effect on rectal muscle tone, distensibility and perception in health and in irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 2253 - 2260.
14. Stebbing J. F., Brading A. F., Mortensen N. J. Nitric oxide and the rec-toanal inhibitory reflex: retrograde neuronal tracing reveals a descending nitrergic rectoanalpathway in a guinea-pig model // Br. J. Surg. — 1996. — Vol. 83. — P. 493 - 498.
15. Konturek P. C., Kania J., Hahn E. G., Konturek J. W. Ascorbic acid attenuates aspirin-induced gastric damage: role of inducible nitric oxide synthase // J. Physiol. Pharmacol. — 2006. — Vol. 57, Suppl. 5. — P. 125 - 36.
16. Sang Q., Young H.M. Chemical coding of neurons in the myenteric plexus and external muscle of the small and large intestine of the mouse // Cell Tissue Res. — 1996. — Vol. 284, No. 1. — P. 39 - 53.
17. Покровский Г. М., Коротько Г. Ф. (ред.). Физиология человека. — М.: Медицина, 2007. — 656 с.
18. Tzavella K., Riepl R., Klauser A. et al. Decreased substance P levels in rectal biopsies from patients with slow transit constipation // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1996. — Vol. 8, No. 12. — P. 1207 - 1211.
19. Priem E. K., De Maeyer J. H., Vandewoestyne M. et al. Predominant mucosal expression of 5-HT4 (+h) receptor splice variants in pig stomach and colon // World J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19, No. 24. — P. 3747 - 3460.
20. DePontiF. Pharmacology of serotonin: what a clinician should know // Gut. — 2004. — Vol. 53. — P. 1520 - 1535.
21. Collins S. M. The immunomodulation of enteric neuromuscular
function: implications for motility and inflammatory disorders // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111, No. 6. — P. 1683 - 1699.
22. Kressel M., Radespiel-Troger M. Anterograde tracing and immuno-histochemical characterization of potentially mechanosensitive vagal afferents in the esophagus // J. ComP. Neurol. — 1999. — Vol. 412, No. 1. — P. 161 - 72.
23. Holzer P., Holzer-Petsche U. Tachykinins in the gut. Part I. Expression, release and motor function // Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 73, No. 3. — P. 173 - 217.
24. Овсянников В. И. Нейромедиаторы и гормоны в желудочно-кишечном тракте. — С: б., 2003. — 136 с.
25. Курзанов А. Н., Заболотских И. Б., Чуприн С. В. Дозозависимые эффекты даларгина в анестезиологии и интенсивной терапии (Обзор литературы) // Вестн. интенс. тер. — 2002. — № 5. — P. 105 - 110.
26. Voderholzer W. A., Wiebecke B., GerumM. et al. Dysplasia of the sub-mucous nerve plexus in slow-transit constipation of adults // Eur. J. Gas-troenterol. Hepatol. — 2000. — Vol. 12, No. 7. — P. 755 - 759.
27. Sang Q., Young H. M. The identification and chemical coding of cho-linergic neurons in the small and large intestine of the mouse // Anat. Rec. — 1998. — Vol. 251. — P. 185 - 199.
28. Свешников Д. С., Смирнов В. М., Мясников И.Л., Кучук А. В. Исследование природы нервных волокон симпатического ствола, вызывающих усиление сокращений желудка // Бюлл. экспер. биол. мед. — 2012. — Т. 152, № 3. — С. 283 - 285.
29. Hardcastle J., Hardcastle P. T., Klaren P. H. et al. The action of 5-hy-droxytryptamine on normal and cystic fibrosis mouse colon: effects on secretion and intracellular calcium // J. Pharm. Pharmacol. — 1999. — Vol. 51, No. 4. — P. 449 - 456.
30. Сsta M., Brookes S. J. H., Steele P. A. et al. Neurochemical classification of myenteric neurons in the guinea-pig ileum // Neuroscience. — 1996. — Vol. 75. — P. 949 - 967.
31. Spiller R. Serotonin and GI clinical disorders // Neuropharmacol-ogy. — 2008. — Vol. 55, No. 6. — P. 1072 - 1080.
32. Clavé P. Treatment of IBS-D with 5-HT3 receptor antagonists vs spasmolytic agents: similar therapeutical effects from heterogeneous pharmacological targets // Neurogastroenterol Motil. — 2011. — Vol. 23, No. 12. — P. 1051 - 1055.
33. Королев Р. А., Ленюшкин А. И. О патогенезе хронического коло-стаза // Вопр. совр. педиатр. — 2003. — T. 2, № 2. — C. 72 - 76.
34. Meier-Ruge W. A. Desmosis of the colon: a working hypothesis of primary chronic constipation // Eur. J. Ped Surg. — 1998. — Vol. 8, No. 5. — P. 299 - 303.
35. Spiller R. C., Jenkins D., Thornley J. P. et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in postdysenteric irritable bowel syndrome // Gut. — 2000. — Vol. 47. — P. 804 - 811.
36. Hicks G. A., Coldwell J. R., Schindler M. et al. Excitation of rat colonic afferent fibres by 5-HT (3) receptors // J. Physiol. — 2002. — Vol. 544, Pt 3. — P. 861 - 869.
37. Bellini M., Rappelli L., Blandizzi C. et al. Platelet serotonin transporter in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome both before and after treatment with alosetron // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 2705 - 2711.
