CC BY
20
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Сердечно-сосудистая безопасность интенсификации сахароснижаюшей терапии
А.С. Аметов, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного
НА Черникова образования» Минздрава России, Москва
Е.А.Ермакова
Сахарный диабет типа 2 (СД 2) - хроническое, прогрессирующее заболевание, которое может привести к развитию сосудистых осложнений, что в свою очередь может существенно повысить показатели сердечно-сосудистой летальности. При этом одни исследований доказывают важность гликемического контроля
в снижении риска прогрессирования диабетических сосудистых осложнений, а другие говорят об увеличении смертности в группе интенсивного контроля. Таким образом, для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, у пациентов с СД 2 нужно использовать препараты, имеющие достаточную доказательную базу.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, сердечнососудистые патологии, микроангиопатии, макроангиопатии, гипергликемия, гипогликемия, препараты сульфонил-мочевины
Ф
Cardiovascular safety of antihyperglycemic therapy intensification
/4.5. Ametov, N.A. Chernikova, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow E.A. Ermakova
Type 2 diabetes meLLitus is a chronic, advanced disease that can Lead to development of vascular events that in turn can significantly increase risk of cardiovascular mortality. However some researches prove importance of gLycemic control for decreasing the risk of diabetic
vascular events progressing, and others argue to mortality increasing in Intensive glycemic control group. Thus, for decreasing the risk ofcardiovascular complications in group of type 2 diabetes mellitus it is necessary to use the medications that have sufficient evidential base.
Key words:
type 2 diabetes
mellitus,
cardiovascular
complications,
microangiopathy,
macroangiopathy,
hyperglycaemia,
hypoglycemia,
sulfonylurea
medications
21
enüocrinologia_3_2Ul3_L:MYK.inüü 21 w 1O.IU.2U13 18:иу:23
Сахарный диабет типа 2 (СД 2) - это хроническое, прогрессирующее заболевание, которое приводит к развитию специфических сосудистых осложнений микро- и макроангиопатии, увеличивающих сердечно-сосудистую летальность в 4-5 раз больше, чем в общей популяции. Крупные рандомизированные исследования доказали важность гликемического контроля в снижении риска прогрессирования диабетических сосудистых осложнений. Так, Европейское проспективное исследование EPIC-NorfoLk выявило прямую связь между гипергликемией и риском сердечно-сосудистых заболеваний (повышение НЬА1с на 1% увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 1,31 раза, р<0,001), схожие данные были получены в исследованиях ARIC и UKPDS [1], в которых снижение НЬА1с на 1% ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 14%, инсульта - на 12%. В исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [1] у части пациентов с отрицательной динамикой гликемического контроля превышение уровня НЬА1с на 1 % от 6,5% ассоциировалось с 40 % увеличением риска мирососудистых
В пользу В пользу Снижение Р
интенсивного стандартного 0Р
контроля контроля
гликемии гликемии
Первичная комбинированная конечная точка -»■ 10% р=0,013
Микрососудистые события <|> 14% р—0,014
Возникновение u 21% ¡>=0,006
или прогрессирование нефропатии
Макроальбуминурия —•— 30% р=0,001
Снижение СС смертности 12% р=0,12
0,5
1,0
Отношение рисков
2,0
Рис. 1. Результаты исследования ADVANCE
осложнений, а при превышении на 1 % от 7% на 38% усиливался риск макрососудистых осложнений (р<0,0001) [2]. В то же время было продемонстрировано, что уменьшение уровня HbAlc на 1% приводило к снижению риска микро- и макрососудистых событий на 26% [7] и 22% [8,9] соответственно, к снижению сердечно-сосудистой смертности на 25%, общей смертности на 22%. В данном исследовании в группе интенсивного контроля не было
$
Рис. 2. Данные суточного мониторирования гликемии у двух пациентов.
Примечание: уровень гликированного гемоглобина у первого пациента -6,3%, у второго - 9%; выявлен неудовлетворительный углеводный обмен.
22
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013
Рис. 3. Адгезия моноцитов к эндотелию сосудов: иммуногистохимическое окрашивание
Примечание: А, В - группа стабильно высокой гликемии. С, D - группа колебаний гликемии. E, F - нормальный уровень гликемии (по данным К. Azuma)
увеличения массы тела, что , косвенно, свидетельствует об отсутствии гипогликемий. Следовательно, интенсивная стратегия лечения имеет определяющее значение для снижения риска развития сосудистых осложнений (рис.1). С другой стороны, настораживают результаты исследования ACCORD, которое было досрочно закончено в связи с увеличением смертности в группе интенсивного контроля. Отрицательное влияние интенсивного контроля было также продемонстрировано в исследованиях NICE-SUGAR [3], ACLS и SAHS [2], Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab), исследовании Kosiborod и соавт. Также в ретроспективном анализе базы данных США, где оценивалась связь между уровнем НЬА1с и смертностью, были использованы данные 48 тыс. пациентов с СД 2 за 20 лет: пациенты, имеющие уровень НЬА1с <6,7% или >9,9%, имели более высокую смертность, чем пациенты со средним уровнем гликированного гемоглобина [4]. Основной причиной увеличения смертности на фоне интенсивной терапии в настоящее время считают увеличение частоты гипогликемии. Правда, на сегодняшний день точных подтверждений этому нет. Нельзя исключить, что увеличение дозы препаратов на фоне интенсивного режима терапии увеличивало риск побочных эффектов. Кроме того, гипогликемия может служить суррогатным маркером тяжести сахарного диабета: к тяжелым гипогликемиям более предрасположены пациенты с длительным стажем диабета, выраженными осложнениями. Кроме того, в опубликованных работах не проводилась стратификация пациентов по возрасту: пациенты старшей возрастной группы (старше 75 лет) более предрасположены к тяжелым гипогликемии - это связано с наличием сопутствующих патологий, возрастным снижением уровня контринсулярных гормонов (глюкогона, СТГ), снижением почечной функции и активности печеночных ферментов, что может изменять метаболизм препаратов (сульфонил-мочевмины и инсулина), снижением ß-адренергической
функции. Кроме этого, не оценивалась чувствительность пациентов к гипогликемиям. Известно, что час-тые гипогликемии могут приводить к автономной недостаточности в ответ на гипогликемию, что увеличивает риск тяжелой гипогликемии, а соответственно и смерти. Кроме того, са-хароснижающая эффективность в основном оценивается по НЬА1с, который не всегда точно отражает компенсацию углеводного обмена (рис. 2).
В свою очередь значительная вариабельность гликемии может иметь серьезные отрицательные последствия в связи с более выраженным оксидативным стрессом в условиях колебаний гликемии: в исследовании на культуре эндотелиальных клеток при культивации в условиях нестабильной гликемии отмечалось значимо более выраженное повышение маркеров оксидативного стресса (протинкиназы С, нитрозина, 8-гидроксидеок-сигинозина), чем при культивации в условиях стабильно высокого уровня гликемии. Эти данные были подтверждены и в исследованиях у пациентов с СД 2 [22]. Возможный механизм активации оксидативного стресса в условиях нестабильной гликемии - это снижение антиоксидантной защиты. Так в исследовании культуры клеток перецитов человека при культивации в условиях колебаний гликемии было выявлено более выраженное снижение активности супероксиддисмутазы, чем в клетках, находящихся в стабильно высокой концентрации глюкозы [23]. Эксперименты на животных выявили, что колебания гликемии [24] приводили к значительному усилению адгезии моноцитов к эндотелию в сравнении с постоянной гликемией [25] (рис. 3).
Вышеуказанными процессами можно объяснить более выраженный атеросклеротический процесс на фоне колебаний гликемии, что продемонстрировано в клиническом примере 1.
Клинический пример 1. Пациентка С. СД 2 диагностирован в 2010 г. Был назначен глюкофаж,
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
23
$
Time Of Day
Рис. 4. Данные мониторирования гликемии до коррекции терапии
Рис. 5. ХМ-ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма до коррекции терапии
в дозе 1000 мг/сут. В 2012 г. в связи с неудовлетворительными показателями гликемии по дневнику самоконтроля к терапии добавлен Манинил в дозе 10,5 мг/сут, после чего гликемия по дневнику самоконтроля стала на уровне 8-12 ммоль/л. С 2011 г. клиническая картина стенокардии напряжения, в связи с чем обратилась в Центр Интервенционной кардиологии, где ей была выполнена коронарография. Заключение: стеноз 75% ПНА, критический стеноз АТК. Выполнено стентирование ПНА 20.02.2012. Ухудшение состояния с ноября 2012 г., когда возобновилась картина критической ишемии, в связи с чем была назначена терапия нитратами (кардикет 40 мг) - без эффекта. В декабре 2012 г. проводилось ХМ-ЭКГ, при которой были зарегистрированы 2 эпизода безболевой депрессии БТ до 1,4 мм. Выполнена стресс ЭХО-КГ с ВЭМ -проба положительная. В связи с этим в марте 2013 г. выполнено повторное стентирование коронарных артерий. С 2010 г. постоянно принимает статины, на фоне чего достигнуты целевые цифры холестерина (общий холестерин - 4,7 ммоль/л, ХЛПВП - 1,54 ммоль/л, ЛПНП -1,5 ммоль/л). На фоне проводимой сахароснижаю-щей терапии уровень НЬА1с в течение 2 лет снизился от 6,3 до 7,1 ммоль/л.
Как видно из результатов обследования, у пациентки на фоне достижения компенсации липидного и углеводного обмена (что оценивалось по уровню гликированного гемоглобина) продолжала прогрессировать ИБС. Пациентке было проведено непрерывное глюкокардиомонито-рирование (рис. 4, 5).
Учитывая данные мониторирования гликемии, пациентке была рекомендована коррекция сахароснижаю-щей терапии: был назначен гликлазид 90 мг в сочетании с 1500 мг метформина. Через 3 мес терапии мониториро-вание было проведено повторно (рис. 6, 7).
На рис. 6 и 7 показано, что на фоне коррекции терапии отмечается увеличение спектральных показателей ритма сердца. Данный пример показывает, что только достижения целевого показателя гликированного гемоглобина у такой категории больных не достаточно, поскольку сохранялась нестабильность суточной гликемии, в связи с чем могла прогрессировать ИБС. Достижение компенсации углеводного обмена, по данным непрерывного мониторирования гликемии, улучшило сердечно-сосудистый прогноз у данной пациентки.
Таким образом, возможная причина неудач интенсивной терапии в некоторых исследованиях - это скрытая дисгликемия на фоне целевого уровня гликированного гемоглобина. Страх гипогликемии заставляет врачей и пациентов поддерживать уровень гликемии выше рекомендуемых целевых значений (37% пациентов не достигают компенсации углеводного обмена из-за боязни развития гипогликемии), что неминуемо увеличивает риск развития осложнений.
Препараты сульфонилмочевины
Препараты сульфонилмочевины являются краеугольным камнем в терапии сахарного диабета в течение 50 лет. Однако, не все ПСП одинаковы в отношении
24
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013
Рис. 6. Данные мониторирования гликемии после коррекции терапии
PSD
• Время нача)07:30 LF = 44Э, 74 n.u.
■ Время окон'00:00 = HF = 13Э, 23 n.u.
■ LF/HF= 3.2
■ TotalPower = 2072
0.00 0.10 0.20 0.30
Рис. 7. Вариабельность сердечного ритма после коррекции терапии
0.40
[Hz]
сердечно-сосудистой безопастности, что можно объяснить селективностью препаратов по отношению к р-клет-ке. Известно, что в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках представлены SUR 2A и SUR 2B рецепторы. Во время ишемии за счет открытия Катф зависимых каналов происходит расслабление гладкомышечной мускулатуры, а, следовательно, дилатация сосудов, что уменьшает ишемическое повреждение. На фоне неселективных препаратов сульфонилмочевины происходит закрытие этих каналов, что приводит к нарушению реперфузии миокарда во время ишемии. Гликлазид ( Диабетон МВ) связывается только с рецепторами на р-клетке и интак-тен по отношению к кардиомиоциту и гладкомышечным клеткам сосудов. Это обусловлено особенностями его химической структуры. Молекула Диабетона МВ имеет уникальное строение. Наличие в ней кольцевой структуры - аминоазобициклооктановой группы делает Диабетон МВ единственным производным сульфонилмочевины, обладающим антиоксидантными свойствами. В недавнем исследовании с использованием метода электронно-спинового резонанса была подтверждена его эффективность в нейтрализации гидроксильных и супероксидных радикалов. Этим объясняется способность гликлазида снижать апоптоз р-клеток , что было оценено по увеличение экспрессии гена PDX-1, который участвует в диффе-ренцировки р-клеток и маркера пролиферации Ki67 [26], это объясняет более позднее начало инсулинотерапии на
фоне терапии Диабетоном МВ. Влияние Диабетона МВ на риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД было наглядно продемонстрировано в исследовании ADVANCE[1], результаты которого описаны выше.
Положительное влияние гликлазида на сосудистые осложнения можно объяснить несколькими механизмами.
1. Антиоксидантные свойства гликлазида [10, 11]. Так, в исследованиях на животных моделях и у людей было продемонстрировано, что терапия гликлазидом снижает уровень малонового альдегида (маркера пере-кисного окисления липидов). В свою очередь снижение оксидативного стресса приводит к снижению накопления окисленных ЛПНП, которые являются субстратом прогрессирования атеросклероза [12, 13]. На фоне терапии гликлазидом снижаются экспрессии LOX-1 (рецепторы к окисленным ЛПНП) и матричных металлопротеиаз, экспрессия которых повышена при сахарном диабете (увеличение их количества приводит к снижению экспрессии NO-синтазы [14], а следовательно, нарушается эндотелий-зависимая вазодилатация). Также в исследованиях in vitro было доказано снижение активации протеинкина-зы С, митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), NF-kB (ядерный фактор каппа-би), которые усиливают проли-фирацию эндотелиальных клеток [15, 16].
2. Положительное влияние гликлазида на липидный профиль: снижает уровни ЛПНП и триглицеридов на 14% через 13 нед.
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
25
Рис. 8. Плейотропное действие гликлазида
07.02.2013 (*о)
03:00 06:00 09:00 12:00 15:00 13:00 21:00
Time Of Day
Рис. 9. Суточное мониторирование гликемии
3. На фоне терапии гликлазидом достоверно увеличивается уровень адипонектина (с 6,4+3,3 до 7,6+4,4 мкг/мл, p<0,05) [26], который замедляет пролиферацию гладко-мышечных клеток [17], тормозит трансформацию макрофагов в пенистые клетки.
4. Снижением ИЛ-6 (с 2,5+1,8 до 1,8+1.2 пг/т[, р< 0,05) и ФНО-а (не достигло статистичекой достоверности) можно объяснить уменьшение уровня молекул адгезии 1САМ-1: (с 623,12+61,17 нг/т[ до 370,14+ 49,92 нг/т[ ) [18]. Основной функцией 1САМ-1 является обеспечение адгезии нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к активированному сосудистому эндотелию с последующей их экстравазацией и миграцией в очаг воспаления.
Итак, для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, у пациентов с СД 2 необходимо использовать препараты, имеющие достаточную доказательную базу. Хочется отметить, что во многих крупномасштабных исследованиях, посвященных лечению СД 2, проведенных на
сегодняшний день, принимали участие пациенты, получающие препараты сульфонилмочевины, и не было выявлено увеличения смертности на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины, в том числе после инфаркта миокарда [19-21]. Более того, гликлазид имеет достаточно большую доказательную базу по плеотропному действию в отношении сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета, эффективности сахароснижающего действия, нейтральности в отношении массы тела (рис. 8).
Клинический пример 2. Пациентка М. с диагнозом СД 2. Сахарный диабет в течение 3 лет, первые 2 года - на диетотерапии, затем переведена на метформин в суточной дозе 2000 мг/сут, в связи с неудовлетворительной компенсацией СД год назад к терапии добавлен Диабетон МВ 60 мг/сут. НЬА1с - 6,1%. Из графика, представленного на рис. 8, видно, что на фоне удовлетворительной компенсации углеводного обмена, у пациентки регистрируется стабильная вариабельность гликемии без выраженных эпизодов гипо- и постпрандиальной гипергликемии.
26
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабе-тологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, член Правления Российской ассоциации эндокринологов E-maiL: endocrine@mtu-net.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Does glycemic control offer similar benefits among patients with diabetes in different regions of the world? Results from the ADVANCE trial / Woodward M., Patel A., Zoungas S. et al. // Diabetes Care. - 2011 Dec. - Vol. 34(12). - P. 2491-2495.
2. Low fasting plasma glucose levels as a predictor of cardiovascular disease and all-cause mortality // Circulation. -2000. - Vol. 101. - P. 2047-2052.
3. NICA-SUGAR Study Investigators / Finfer S., Chittock D.R., Su S.Y. et al. Intensive versus conventional glucose control in critical ill patients // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. -P. 1283-1297.
4. Currie C.J., Peters J.R., Tynan A. et al. Survival as a function of HBA(1c) in people with type 2 diabetes : a retrospective cohort study // Lancet. - 2010. - Vol. 357. - P. 481-489.
5. O'Brien R.C., Luo M., Balazs N., Mercuri J. In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide // J. Diabetes Complications. - 2000. - Vol. 14(4). - P. 201-206.
6. Sliwinska A., Blasiak J., Kasznicki J., Drzewski J. In vitro effect of gliclazide on DNA damage and repair in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) // Chemico-Biological Interactions. -2008. - Vol. 173(3). - P. 159-165.
7. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus // Drzewoski J., Zurawska-Klis M. // Curr. Med. Res. Opin. - 2006 Oct. -Vol. 22(10). - P. 1921.
8. Gliclazide treatment lowers serum ICAM-1 levels in poorly controlled type 2 diabetic patients / Papanas N., Tziakas D., Chalikias G. et al. // Diabetes Metab. - 2006 Sep. - Vol. 32(4). -P. 344, 671-674.
9. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al., ADVANCE Collaborative Group 2008. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. -2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
10. Satoh J., Takahashi K., Takizawa Y. et al. Secondary sulfonylurea failure: comparison of period until insulin treatment between diabetic patients treated with gliclazide and glibenclamide // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 70. - P. 291-297. doi: 10.1016/j.diabres.2005.04.00
11. Saravanan G., Ponmurugan P. Beneficial effect of S-allylcysteine (SAC) on blood glucose and pancreatic antioxidant system in streptozotocin diabetic rats // Plant Foods Hum. Nutr. - 2010. -Vol. 65(4). - P. 374-378.
12. European Journal of Pharmacology. - 2011. - Vol. 659(2-3). - P. 296-301. Keaney J.F.Jr., Guo Y., Cunningham D. et al. Vascular incorporation of alpha-tocopherol prevents endothelial dysfunction due to oxidized LDL by inhibiting protein kinase C stimulation // J. Clin. Invest. - 1996. -Vol. 98. - P. 386-394.
13. Mehta A., Yang B., Khan S. et al. Oxidized low-density lipoproteins facilitate leukocyte adhesion to aortic intima without affecting endothelium-dependent relaxation: role of P-selectin // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. -Vol. 15. - P. 2076.
14. Del Guerra S., Grupillo M., Masini M. et al. Gliclazide protects human islet beta-cells from apoptosis induced by intermittent high glucose // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2007. - Vol. 23(3). -P. 234-238.
15. Chen L.L., Yu F., Zeng T.S. et al. Effects of gliclazide on endothelial function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes.
16. Scognamiglio R., Negut C., De Kreutzenberg S. V. et al. Postprandial myocardial perfusion in healthy subjects and in type 2 diabetic patients // Circulation. - 2005. - Vol. 112. -P. 179-184.
17. ttandran M., Phillips SA., Ciaraldi T. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? // Diabetes Care. - 2003. -P. 2442-2450.
18. Gliclazide treatment lowers serum ICAM-1 levels in poorly controlled type 2 diabetic patients / Papanas N., Tziakas D., Chalikias G. et al. // Diabetes Metab. - 2006 Sep. - Vol. 32(4). -P. 344, 671-674.
19. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al., ADVANCE Collaborative Group 2008. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. -2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
20. Lee S.P., Harris N.D., Robinson R.T. et al. Effect of atenolol on QTc interval lengthening during hypoglycaemia in type 1 diabetes // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 1269-1272.
21. Brady P.A., Al-Suwaidi J., Kopecky S.L., Terzic A. Sulfonylureas and mortality in diabetic patients after myocardial infarction // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 709-710.
22. Ihnat M.A., Kaltreider R.C., Thorpe J.E. et al. Attenuated superoxide dismutase induction in retinal cells in response to intermittent high versus continuous high glucose // Am. J. Biochem. Biotech. - 2007. - Vol. 3. - P. 16-23. Ceriello A.,
23. Morocutti A., Mercuri F. et al. Defective intracellular antioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy // Diabetes. - 2000. - Vol. 49. - P. 2170-2177pmid:11118022
24. Azuma K., Watada H., Niihashi M. et al. A new En face method is useful to quantitate endothelial damage in vivo // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 309. - P. 384-390pmid:12951061
25. Azuma K., Kawamori R., Toyofuku Y. et al. Repetitive fluctuations in blood glucose enhance monocyte adhesion to the endothelium of rat thoracic aorta // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26. - P. 2275-2280pmid:16888238
#
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
27
