CC BY
189
и и и
Семейным случаи спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди
С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская
Спинально-бульбарная амиотро-фия Кеннеди (болезнь Кеннеди, амио-трофия Кеннеди) - одна из форм болезней мотонейрона, описанная W. Kennedy et al. сравнительно недавно, в 1968 г. [13]. Заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется у мужчин в относительно позднем возрасте, обычно после 40 лет. Реже описываются как более ранние случаи (с дебютом симптомов на 2-3-м десятилетии жизни), так и начало болезни после 70 лет [8, 9]. Позднее начало отличает данную форму от других известных вариантов генетически обусловленных спинальных амиотрофий.
Болезнь Кеннеди обусловлена прогрессирующей дегенерацией двигательных ядер XII, X, IX, V пар черепных нервов и двигательных нейронов спинного мозга. В пораженных нейронах выявляются внутриядерные белковые полиглутаминсодержащие включения, что позволяет отнести данное заболевание к группе полиглутами-новых болезней [4, 15].
Спинально-бульбарная амиотро-фия Кеннеди имеет ряд характерных клинико-диагностических признаков, формирующих весьма типичный “портрет” болезни [3, 5, 6, 13]:
Научный центр неврологии РАМН, Москва.
Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, старший науч. сотрудник нейрогенетического отделения.
Сергей Николаевич Иллариошкин - профессор, зам. директора по научной работе.
Ирина Анатольевна Иванова-Смоленская - профессор, руководитель нейрогенетического отделения.
• медленно прогрессирующая мышечная слабость, амиотрофии и фасци-куляции проксимальных отделов рук;
• бульбарные симптомы денерваци-онного характера (фибрилляции языка, дизартрия, дисфагия, слабость лицевой мускулатуры и др.);
• характерные эндокринные расстройства - в первую очередь, частичная нечувствительность к андрогенам, гинекомастия и тестикулярная атрофия.
На поздней стадии болезни в патологический процесс вовлекается также проксимальная мускулатура ног Помимо указанных симптомов, достаточно часто при амиотрофии Кеннеди встречаются тремор рук интенционно-го типа, крампи при физической нагрузке, псевдогипертрофии икроножных мышц [3, 5]. Есть данные о наличии при болезни Кеннеди также суб-клинических признаков сенсорной нейронопатии [17]. В отдельных случаях может обнаруживаться умеренное повышение активности креатин-фосфокиназы (КФК) в крови.
Болезнь Кеннеди характеризуется медленно прогрессирующим течением, и продолжительность жизни пациентов может быть весьма высокой.
Спинально-бульбарная амиотро-фия Кеннеди обусловлена повреждением гена андрогенного рецептора (АЯ), расположенного в локусе Хя11.2-12 [14]. У всех пациентов имеет место экспансия тандемных СДО-повторов в 1-м экзоне гена АЯ: в норме число копий СДО составляет 9-36, тогда как больные амиотрофией Кеннеди имеют увеличенное число тандемных повторов - от 38 до 72 [6, 12, 14]. Такой характер мутации на белковом уровне проявляется патоло-
гическим удлинением соответствующего полиглутаминового участка белка, что лишь незначительно влияет на функцию андрогенного рецептора: так, у больных амиотрофией Кеннеди отмечается умеренное снижение чувствительности к действию андрогенов. Как и при других полиглутамино-вых болезнях, поражение центральной нервной системы при болезни Кеннеди связывается с тем, что мутантный белок приобретает новые цитотокси-ческие свойства и способствует формированию патологических внутриядерных включений [4, 15]. При этом с увеличением числа СДО-повторов и длины полиглутаминового участка заболевание характеризуется более тяжелым течением и более ранним началом [12]. Интересно отметить, что точ-ковые мутации в гене АЯ, приводящие к инактивации андрогенного рецептора, сопровождаются развитием совершенно другого заболевания - так называемого синдрома тестикулярной феминизации [11]. Таким образом, различные по своей сущности мутации в гене АЯ, по-разному влияющие на функцию данного белка, лежат в основе принципиально различных форм патологии.
Описаны редкие случаи гомозиготного носительства СДО-экспансии в гене АЯ у женщин, что сопровождалось развитием чрезвычайно “мягкого” фенотипа - крампи, тремора рук и редких периоральных фасцикуляций [16]. Такие различия тяжести клинической симптоматики у женщин-гомозигот по сравнению с мужчинами-гемизигота-ми, как предполагается, связаны с более высоким уровнем стимуляции андрогенного рецептора у мужчин, что лежит в основе более выраженного де-
IV
Рис. 1. Родословная семьи З. Белые символы - здоровые лица, черные больные. Стрелкой указан пробанд.
фекта транскрипционной регуляции [16]. Соответственно, блокада андрогенного рецептора при болезни Кеннеди может иметь определенное терапевтическое значение.
В отечественной литературе первое описание семьи с болезнью Кеннеди было сделано Л.О. Бадаляном и соавт. в 1987 г. [1]; спустя десятилетие, после внедрения в 1990-е годы прямой ДНК-диагностики болезни, появилась возможность молекулярного подтверждения диагноза и анализа клинико-генетических корреляций при данной форме спинальных амиотро-фий. Мы представляем собственное наблюдение семейного случая спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди с выявлением типичной СДО-му-тации в гене ЛИ.
Больной З.Г., 53 лет, поступил в клинику с жалобами на слабость и тяжесть в ногах при ходьбе (больше в стопах и голенях), боли в коленных суставах, неловкость и слабость в руках, изменение почерка, распространенные мышечные подергивания, болезненные судороги в мышцах спины и голеней, поперхивание при глотании, смазанность речи, утомляемость жевательной мускулатуры при длительном пережевывании пищи.
Анамнез заболевания. Считает себя больным с 45 лет, когда впервые начал отмечать болезненные судороги в мышцах ног, в основном по вечерам и ночью. Вскоре, после перенесенной пневмонии, стал отмечать слабость в левой, а спустя короткое время и в правой ноге, нарушение походки. Через 2 года появились генерализованные мышечные подергивания, стал отмечать неловкость и похудание в левой руке. В поликлинике по месту жительства вышеуказанные симптомы были расценены как проявления “распространенного остеохондроза”, было проведено соответствующее симптоматическое лечение, после которого больной почувствовал некоторое улучшение состояния. В возрасте 52 лет заметно наросла слабость в ногах, к парезу и похуданию левой руки присоединились аналогичные проявления с правой стороны, усилились болезнен-
ные мышечные судороги по типу крам-пи, появилась и стала нарастать сма-занность речи, больной отметил, что с некоторого времени не мог собрать губы в трубочку и свистеть. В это же время появилось периодическое по-перхивание при еде. Также на протяжении последнего года при длительном сидении стали появляться напряжение и боли в мышцах шеи, которые заставляли пациента сменить позу (облегчение при опоре на руку) либо поменять положение головы. В течение последних 2 лет не работает (III группа инвалидности).
Госпитализирован в Научный центр неврологии РАМН для детального обследования, предварительный диагноз при поступлении: боковой амиотрофический склероз.
Общий анамнез. Родился в срок, в детстве рос и развивался соответственно возрасту. В 1993 г. - травматическая ампутация дистальной фаланги левой руки, в 1995 г. перенес пневмонию с тяжелым течением, в 2002 г. -операцию лапароскопической холецистэктомии по поводу калькулезного холецистита.
Семейный анамнез (генеалогическая схема приведена на рис. 1). Пациент (III-2) женат, имеет двух здоровых сыновей. У двоюродного брата по линии матери (III-3 на рис. 1) имеется подобное заболевание, заболел в возрасте 37 лет. В клинической картине -постепенное нарастающее изменение речи, нарушение ходьбы из-за слабости и похудания мышц ног, по этому поводу в данный момент находится на инвалидности. Более подробные детали неврологического статуса и течения болезни у двоюродного брата неизвестны, анамнез собран со слов больного.
Объективно: больной астенического телосложения, рост 176 см, вес 79 кг Отмечается небольшая двусторонняя гинекомастия. Со стороны внутренних органов существенной патологии не отмечено.
Неврологический статус. Асимметрия лица; гипомимия; легкая слабость мимической (особенно m. orbicularis oris, m. orbicularis oculi) и жевательной мускулатуры с двух сторон (больше слева), лагофтальм слева при зажмуривании глаз. Пальпаторно при
600 500 400
300 250 200
150 100
Рис. 2. Прямая ДНК-диагностика болезни Кеннеди (электрофоре-грамма). M - молекулярная “лестница” (ladder) (слева указаны размеры каждого из фрагментов ДНК в парах оснований), дорожка 1 - здоровый мужчина (контроль), дорожка 2 - здоровая женщина (контроль), дорожка 3 - обследованный больной (спинально-бульбарная амио-трофия Кеннеди). Длинной стрелкой указан мутантный аллель, короткой - нормальные аллели.
жевании и смыкании рта отмечается некоторая дряблость жевательной мускулатуры. Мягкое нёбо симметрично при фонации, напряжение ослаблено. Рефлексы с мягкого нёба и задней стенки глотки сохранены. Голос приглушенный, с носовым оттенком. Легкий парез левой голосовой связки (по заключению отоневролога). Язык в полости рта и при высовывании по средней линии, отмечаются гипотрофия и фибрилляции мышц, темп движения языка снижен; снижена сила мышц языка, особенно слева (что отчетливо определяется, в частности, при выпячивании щеки языком в латеральных направлениях). Отмечается гипотрофия грудино-ключично-сосцевидной мышцы справа и выраженная атрофия и снижение силы в этой мышце слева, а также выраженный парез с атрофией латеральной порции трапециевидной мышцы слева. Выраженная гипотрофия мышц плечевого пояса с двух сторон, больше слева (особенно дельтовидных и надостных мышц). Феномен “отстающей лопатки” при заведении рук за спину (S > D). Асимметрия плеч из-за гипотрофии мышц плечевого пояса (левое плечо несколько опущено). Вялый тетрапарез с генерализованным снижением мышечного тонуса: в руках отмечается равномерное снижение силы в проксимальных и дисталь-
ных отделах, справа сила мышц -4 балла, слева - 3 балла; в ногах - небольшое снижение силы четырехглавой мышцы бедра (S > D), снижение темпа движения в левой стопе. Гипотрофия двуглавых, трехглавых мышц, области thenar и hypothenar, а также мелких межкостных мышц кисти, больше выраженная слева. Периодически при осмотре выявляются отчетливые неритмичные фасцикуляции в мышцах бедер, трехглавой мышце плеча, грудных мышцах. Сухожильные и надкостничные рефлексы с рук и ног не вызываются; брюшные - живые. Патологических рефлексов нет, при этом нормальные стопные рефлексы также не вызываются. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно, в пробе Ромберга устойчив; отмечается статический среднеамплитудный тремор вытянутых рук. При ходьбе недостаточно сгибает ноги в коленных суставах, несколько затруднено стояние и ходьба на пятках. Из положения сидя на корточках встать без помощи рук не может. Чувствительность, тазовые функции, психическая сфера -сохранны.
Дополнительные методы обследования
Общий анализ крови и мочи - без патологии.
В биохимическом анализе крови, за исключением небольшого снижения толерантности к глюкозе, существенных изменений не выявлено.
Исследование гормонального профиля (гормоны щитовидной железы и антитела к ним, гормоны надпочечников, а также весь спектр половых гормонов): выявлено резкое снижение уровня тестостерона до 3,7 нмоль/л (при нижней границе нормы 10,0 нмоль/л).
ЭКГ - без патологии.
При игольчатой электромиографии (ЭМГ) были выявлены следующие изменения:
1) при произвольной активности -резкое увеличение амплитуды потенциалов двигательных единиц до 20000 мкВ (норма до 1000-2000 мкВ), незначительное увеличение длительности отдельных потенциалов двига-
тельных единиц, увеличение числа по-лифазных потенциалов максимального произвольного напряжения при резко увеличенной амплитуде, особенно в бульбарной мускулатуре;
2) в покое - регистрируется де-нервационная активность, т.е. потенциалы фибрилляций в единичном количестве, не в каждой исследованной мышце.
Всё это свидетельствует о медленно прогрессирующем генерализованном поражении на нейрональном уровне.
Стимуляционная нейрография: выявлено замедление проводящей функции исследованных нервов, снижение амплитуды сенсорных потенциалов, что свидетельствует о наличии сопутствующей сенсомоторной невральной заинтересованности первично демиелинизирующего типа.
ЭЭГ-вызванные мультимодальные потенциалы (соматосенсорные, стволовые акустические, когнитивные): выявлены признаки нарушения организации соматосенсорных путей на периферическом участке, больше выраженные слева.
МРТ шейно-грудного отдела позвоночника: на уровне межпозвонкового диска С5-С6 определяется левосторонняя парамедианная грыжа, выступающая в просвет позвоночного канала на 0,3 см, не компремирующая дуральное пространство и нервные корешки.
Консультация отоневролога: нарушение двигательных функций V, VII, IX, X, XI, XII пар черепных нервов по ядерному типу.
Консультации нейроофтальмолога, уролога, терапевта - без существенной патологии.
ДНК-диагностика (рис. 2): при исследовании гена ЛИ у больного выявлена экспансия тандемных тринуклео-тидных СДО-повторов - 55 копий (норма - до 36 копий СДО-повторов).
Клинический диагноз: спинальнобульбарная амиотрофия Кеннеди, семейный случай.
Таким образом, выявляемое клинически и электромиографически поражение спинальных мотонейронов
(преимущественно на уровне шейных сегментов) и двигательных ядер ствола мозга, сочетание неврологических симптомов с характерной эндокрино-патией (снижение уровня тестостерона, гинекомастия), поздняя манифестация клинической симптоматики, медленно прогрессирующее течение, а также Х-сцепленный рецессивный тип наследования болезни (болеют двоюродные братья, получившие мутантный ген от клинически здоровых сестер) позволяют уверенно диагностировать спинально-бульбарную амио-трофию Кеннеди. Результаты прямой ДНК-диагностики, установившие феномен экспансии полиглутаминкоди-рующих СДО-повторов в 1-м экзоне гена андрогенного рецептора (ЛЯ), подтверждают на молекулярном уровне данный диагноз. Особенностью случая является асимметричность симптоматики - четкий акцент неврологической симптоматики слева, что достаточно редко наблюдается при большинстве форм наследственной нервно-мышечной патологии. Такое же асимметричное и при этом однотипное распределение мышечных симптомов (у всех трех сибсов атрофии были более выраженными в мускулатуре левых конечностей) было отмечено и в описании семейного случая амиотрофии Кеннеди, представленном Л.О. Бадаляном и др. [1]. Интересно, что в указанном описании гинекомастия у братьев наблюдалась с юношеских лет, а в зрелом возрасте было отмечено появление узловых уплотнений в грудных железах -вплоть до перерождения фибромы левой грудной железы в злокачественную опухоль (скирр) у одного из братьев, что потребовало радикальной маст-эктомии в возрасте 50 лет [1].
С учетом редкости описываемого заболевания достаточно естественным на первом этапе диагностического поиска явилось предположение о боковом амиотрофическом склерозе, в частности его шейно-грудной форме [2]. Данная форма заболевания начи-
нается с поражения шейных сегментов спинного мозга с дальнейшим распространением патологического процесса в восходящем (бульбарные ядра) и нисходящем направлениях (более позднее вовлечение нижних конечностей). Именно такая последовательность развития патологического процесса - от рук, плечевого пояса и мышц шеи к бульбарной мускулатуре и мышцам ног - имела место у представленного пациента. Сходство болезни Кеннеди и бокового амиотрофического склероза иллюстрируют результаты исследований группы А. Ferlini, идентифицировавших экспансию СДО-повторов в гене ЛИ у 3 из 25 пациентов в гетерогенной группе спорадических случаев болезни двигательного нейрона [10]. Б. Dejager е1 а1. (2002) также считают, что на практике в случаях болезни Кеннеди нередко имеет место ложная диагностика бокового амиотрофического склероза, и дифференцированию этих состояний способствует детальное исследование эндокринной сферы [7]. В частности, признаки дизандрогении (гинекомастия, изменение уровня тестостерона, нарушение тестикулярной экзокрин-ной функции и др.) были выявлены ими у 68-80% больных амиотрофией Кеннеди [7].
Следует отметить, что в связи с особенностью Х-сцепленного рецессивного наследования и, в частности, тем фактом, что женщины-носительницы мутации всегда остаются клинически здоровыми и передают патологическую хромосому лишь половине сыновей, а также в связи с небольшим размером семей, характерным для структуры современного общества, проследить наследственно-семейный характер болезни Кеннеди удается далеко не всегда. Большинство наблюдений данного заболевания обычно проявляются как спорадические случаи. Об этом чрезвычайно важно помнить при медико-генетическом консультировании, поскольку отсутствие семейного анамнеза у конкретного пациента
отнюдь не исключает наследственной природы болезни и не снимает вопрос генетического риска у соответствующих кровных родственников по женской линии. Так, в данном случае у обоих сыновей пациента прогноз безусловно благоприятный (от отца ими получена Y-хромосома), а у больного двоюродного брата есть дочь, которая точно унаследовала мутантную Х-хромосому и может передать болезнь половине своих сыновей. В связи с этим ей предложено в случае наступления беременности проведение пренатальной ДНК-диагностики. Таким путем может быть обеспечено полное предотвращение новых случаев данного неизлечимого заболевания в семье, т.е. первичная ДНК-профилактика.
Список литературы
1. Бадалян Л.О. и др. // Журн. невропа-тол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 1987. № 11. С. 1606.
2. Боковой амиотрофический склероз: Руководство для врачей / Под ред. За-валишина И.А. М., 2007.
3. Иллариошкин С.Н. и др. ДНК-диагнос-тика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М., 2002.
4. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М., 2003.
5. Темин П.А., Никанорова М.Ю. // Наследственные болезни нервной системы / Под ред. Темина П.А., Никаноро-вой М.Ю. М., 1998. С. 290.
6. Amato A.A. et al. // Neurology. 1993. V. 43. P 791.
7. Dejager S. et al. // J. Clin. Endocr. Metab. 2002. V. 87. P. 3893.
8. Doyu M. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993. V. 56. P. 832.
9. Echaniz-Laguna A. et al. // Neurology. 2005. V. 64. P. 1458.
10. Ferlini A. et al. // Amer. J. Med. Genet. 1995. V. 55. P 105.
11. Gottlieb B. et al. // Nucl. Acids Res. 1998. V. 26. P. 234.
12. Igarashi S. et al. // Neurology. 1992. V. 42. P. 2300.
13. Kennedy W.R. et al. // Neurology. 1968. V. 18. P 671.
14. La Spada A.R. et al. // Nature. 1991. V. 352. P 77.
15. Li M. et al. // Ann. Neurol. 1998. V. 44. P. 249.
16. Schmidt B.J. et al. // Neurology. 2002. V. 59. P 770.
17. Wilde J. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1987. V. 50. P 279. S
