CC BY
9
УДК 546.100.02.3:547.15/17
СЕЛЕКТИВНОЕ ДЕГАЛОИДИРОВАНИЕ И ГИДРИРОВАНИЕ
СОЕДИНЕНИЙ ТРИТИЕМ В АДСОРБЦИОННОМ СЛОЕ
В.П. Шевченко*, Г.А. Бадун, И.Ю. Нагаев*, М.Г. Чернышева, К.В. Шевченко*, В.М. Федосеев
(кафедра радиохимии; e-mail: badunga@yandex.ru)
Показано, что при обработке соответствующих предшественников, нанесенных на гетерогенный катализатор, газообразным тритием происходит их селективное дегалоидирование и гидрирование. Этим методом получены меченные тритием 3',3,5-трийодтиронин, дигидро-фузикокциновый терпеноид (ДГФ) и 3-(пиперидин-4-ил)-1,4-дигидрохиназолин-2-он с молярными радиоактивностями 0.76, 2.3 и 6.5 ПБк/моль соответственно.
Ключевые слова: тритий, меченые соединения, селективное гидрирование и дегалоидирование.
Введение
Селективное дегалоидирование и гидрирование тритием ненасыщенных соединений в растворе известно давно [1, 2]. Проблемы возникают, когда исходные соединения или плохо растворимы в апро-тонных растворителях, или когда гидрирование органического соединения происходит только при низких рН. Использование протонных растворителей и низких рН приводит к значительному изотопному разбавлению вступающего в реакцию трития за счет изотопного обмена [3]. Гидрирование ненасыщенного соединения в адсорбционном слое позволяет не только избежать изотопного разбавления газообразного трития подвижными водородами растворителя, но и повысить молярную радиоактивность меченого препарата за счет изотопного обмена. Например, при восстановлении бензиламина, когда в качестве катализатора использовали 5% КЪ/Л1203, а реакцию проводили при 60°С 3 ч, образуется меченый цикло-гексилметиленамин с молярной радиоактивностью около 7,8 ПБк/моль [4]. Работы [4, 5] являются примерами неселективных реакций в адсорбционном слое, в то время как многие биологически активные соединения могут быть получены только селективным дегалоидированием и гидрированием соответствующего предшественника.
Целью данной работы является разработка метода селективного дегалоидирования и гидрирования тритием органических соединений реакциями в адсорбционном слое и синтез меченных тритием 3',3,5-трийод-тиронина, дигидрофузикокцинового терпенои-
да (ДГФ) и 3-(пиперидин-4-ил)-1,4-дигидрохиназолин-2-она.
Экспериментальная часть
Необходимые реактивы - коммерческие препараты - использовали без дополнительной очистки. 5%Pd/C (№ 75992), RhCl3 (№ 14894), 5%Ра/СаСО3 (№ 76032) и катализатор Линдлара (№ 62145) поставлены фирмой "Fluka" (Швейцария). Оптимальные условия проведения реакций отрабатывали с использованием 1% тритий-протиевой смеси по методикам, приведенным в работах [6, 7]. Реакцию проводили при давлении 250 мм рт. ст. в интервале температур от 40 до 220°С в течение 5-30 мин. После проведения реакции остаточный газ удаляли вакуумиро-ванием, содержимое ампулы помещали на фильтр и экстрагировали органические вещества метанолом. Метанол отгоняли на роторном испарителе, препарат растворяли в новой порции метанола, и эту процедуру повторяли до полного удаления трития из лабильных положений органического соединения (гидроксильных, карбоксильных и аминогрупп). В результате метка в соединении оставалась только в положениях, в которых тритий связан с атомами углерода. Затем проводили анализ меченых продуктов, как описано далее. Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике "RackBeta 1215" ("LKB", "Finland"). Для сбора и обработки хроматографических данных использовалась система "МулътиХром 1.5" (ЗАО "Амперсенд", Россия) на базе IBM PC/AT.
*Учреждение Российской академии наук. Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН).
Ниже приведены оптимальные условия реакций в адсорбционном слое между органическим соединением и газообразным тритием.
Синтез меченного тритием 3' ,3,5-трийодтиро-нина. Раствор 7 мг солянокислого тироксина в 0,5 мл метанола при перемешивании с 70 мг катализатора Линдлара упарили на роторном испарителе и лиофилизировали. Полученную смесь помещали в реакционную ампулу, вакуумировали и напускали газообразный тритий до давления 250 мм рт. ст. Реакцию вели 5 мин при 200°С. Меченый препарат выделяли по методике [8] и анализировали методом ВЭЖХ (колонка "Кготазй 100" С18 7 мкм, 4,6x150 мм, элю-ент 70% метанол с 0,1%-й уксусной кислоты, скорость потока 1 мл/мин, время удерживания 4,29 мин).
Синтез меченного тритием фузикокциноеого терпеноида с еосстаноеленной деойной сеязью
з
изопентенильной группы ([ И]-ДГФ). В ампулу помещали сухой смеси 7 мг фузикокцинового тер-пеноида с 70 мг катализатора Линдлара, приготовленной по методике, описанной выше. Затем ампулу вакуумировали и напускали газообразный тритий до давления 250 мм рт. ст. Реакцию проводили при 140°С 20 мин. Затем [ И]-ДГФ выделяли методом ВЭЖХ (колонка "КготазИ 100" С18 7 мкм, 4,6x150 мм, элюент 50% ацетонитрил, скорость потока 1 мл/мин, время удерживания 5,97 мин). Хи-
з
мический выход [ И]-ДГФ 25%, молярная радиоактивность 4,7 ПБк/моль.
Синтез меченного тритием 3-(пиперидин-4-ил)-1,4-дигидрохиназолин-2-она. В ампулу помещали 66 мг сухой смеси 3-(пиридин-4-ил)-1,4-дигидрохина-золин-2-она с 5% Рё/С, приготовленной по методике, описанной выше. Затем ампулу вакуумировали и на-
Рис. 1. Структура фузикокцинового терпеноида
пускали газообразный тритий до давления 250 мм рт. ст. Реакцию проводили при 140°С в течение 15 мин. Выделение осуществляли на колонке "Кготазй 100" С18 7 мкм, 4,6x150 мм, в системе метанол-50 мМ фосфатный буфер (33:67) рН 2,8, скорость потока 1 мл/мин, время удерживания 3,22 мин.
Результаты и их обсуждение
Селективное гидрирование реакциями в адсорбционном слое изучали на примере восстановления фузикокцинового терпеноида, данные о котором и продуктах его гидрирования хорошо известны [9]. Это соединение содержит три двойные связи. Эти двойные связи имеют один, три и четыре заместителя (рис. 1). Задача заключалась в селективном гидрировании изопентенильной группы (двойной связи с одним заместителем) фузикокцинового терпеноида. Результаты приведены в таблице. Максимальный выход ДГФ наблюдался при температуре 130°С.
Зависимость степени превращения фузикокцинового терпеноида от температуры (время реакции 20 мин, катализатор Линдлара, соотношение мольных процентов палладия на моль субстрата 3204:1)
Соединение Т, °С
40 70 100 130 135 140 160 190
Фузикокциновый терпеноид 95 84 38 13 3 0 0 0
ДГФ 5 13 53 62 43 26 15 9
Перегидрированные продукты 0 3 9 25 54 74 85 91
При более высокой температуре его выход снижался из-за его дальнейшего гидрирования двойных связей с тремя и четырьмя заместителями. Однако и при 140-160°С можно получать ДГФ с приемлемым выходом, причем проведение реакции в этих условиях увеличивает молярную радиоактивность ДГФ. Так, при 100°С молярная радиоактивность [ Н]-ДГФ составила 2,3 ПБк/моль, а при 140°С - 4,7 ПБк/моль. Такое увеличение молярной радиоактивности связано с дополнительным включением трития за счет изотопного обмена. Следовательно, использование разработанной методики введения трития реакциями в адсорбционном слое позволило получать [ Н]-ДГФ с молярной радиоактивностью в полтора раза выше, чем при использовании селективного каталитического гидрирования фу-зикокцинового терпеноида в растворе [10].
Селективное дегалоидирование тироксина (рис. 2) проводили при 160-220°С. В качестве катализаторов использовали катализатор Линдлара, 5% Рё/С, КИС13 и 5% Рё/СаСО3. Самый высокий выход меченного тритием 3',3,5-трийодтиронина наблюдался при 200°С при использовании катализатора Линдлара и достигал 7%. Молярная радиоактивность меченого продукта составила при этом 0,8±0,05 ПБк/моль. Таким образом, при использовании данного подхода возможно получить меченый препарат селективным дегалоиди-рованием одного из четырех атомов йода. Наилучшие результаты при использовании реакций в адсорбцион-
ном слое были получены при селективном гидрировании 3 -(пиридин-4-ил)-1,4-дигидрохиназолин-2-она (рис. 3). Известно, что селективное гидрирование пиридинового кольца при сохранении бензольного фрагмента возможно только при высоком давлении водорода и в протонных растворителях при низких значениях рН, например, в смеси этанола с соляной кислотой [11]. Однако в этих условиях, как и в случае полного гидрирования бензил амина [4], будет происходить сильное изотопное разбавление, и молярная радиоактивность целевого продукта окажется низкой. При проведении же селективного гидрирования этого соединения в адсорбционном слое на 5% Рё/С образовывался пиперидиновый аналог, содержащий пять атомов трития (радиоактивность меченого продукта 6,5 ПБк/моль). Химический выход меченого препарата составил 23%. При этом искомого соединения в реакционной среде было в 8 раз больше, чем других продуктов, т.е. наблюдалась высокая селективность процесса.
Необходимо отметить, что возможность восстановления пиридинового фрагмента 3-(пиридин-4-ил)-1,4-дигидрохиназолин-2-она, гидрирование которого идет только при протонировании атома азота [11], указывает на то, что активированными частицами являются катионы трития. Только катионы трития при использовании этого нового метода могут протониро-вать атом азота, что позволяет селективно восста-
Рис. 2. Структура тироксина и 3',3,5-трийодтиронина
Рис. 3. Селективное восстановление 3-(пиридин-4-ил)-1,4-дигидрохиназолин-2-она
навливать гетероциклические ароматические кольца в присутствии бензольных фрагментов.
Таким образом, в данной работе показана возможность селективного гидрирования ненасыщенных соединений, нанесенных на гетерогенный катализатор, в отсутствии растворителя. Молярная радиоактивность меченых соединений соответствовала количеству вве-
денных атомов трития, или даже превышала ее, что связано с дополнительным введением трития за счет изотопного обмена. Такой подход можно также использовать и для селективного дегалоидирования, однако из-за низких химических выходов целевого продукта реакцию дегалоидирования предпочтительней проводить в растворе.
Работа выполнена при частичной поддержке программы фундаментальных исследований президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология», РФФИ (грант № 08-03-00347), гранта Научные школы НШ-3626.2008.4 и гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученый МК-2375.2009.4.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Corey E.J., Niwa H, Knolle J. //J.Am.Chem.Soc. 1978. 100. P. 1942.
2. Cerny B., Jegorov A., Polivkova J. // J.Label. Compnd.Radiopharm. 1998. 41. P. 267.
3. Шевченко В.П., Нагаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. //Успехи химии. 1999. 68. C. 944.
4. Шевченко В.П., Нагаев И.Ю., Потапова A.B., Мясоедов Н.Ф. // Радиохимия. 1994. 36. С. 445.
5. Шевченко В.П., Нагаев И.Ю., Потапова A.B., Мясоедов Н.Ф. //Радиохимия. 1995. 37. С. 265.
6. Нагаев И.Ю., Шевченко В.П., Мясоедов Н. Ф. //Радиохимия. 1999. 41. C. 289.
7. Шевченко В.П., Фараджева C.B., Нагаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. //Радиохимия. 1998. 40. С. 84.
8. Шевченко В.П., Бадун Г.А., Нагаев И.Ю., ЧернышеваМ.Г., Шевченко К.В. //Вести. моек. ун-та. Сер. 2. Химия. 2010. 51. С. 128.
9. Садовская В.Л., Ракитин Л.Ю., Гришина И.И., Красно-польская Л.М., МуромцевГ.С., Шевченко В.П. // Биоорган. хим. 1990. 16. С. 1407.
10. Бабаков А.В., Абрамычева Н.Ю., Билуши С.В., Шевченко В.П. // Биологические мембраны. 1990. 7. С. 107.
11. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Т. 1 М., 1973.
Поступила в редакцию 17.12.09
SELECTIVE DEHALOGENATION AND HYDROGENATION OF COMPOUNDS IN ADSORBED LAYERS WITH TRITIUM GAS
V.P. Shevchenko, G.A. Badun , I.Yu. Nagaev, M.G. Chernysheva, K.V. Shevchenko, V.M. Fedoseev
(Division of Radiochemistry)
The selective dehalogenation and hydrogenation were observed when corresponding precursor supported on heterogeneous carrier was reacted with tritium gas. Tritium labeled 3' ,3,5-triiodtironine, dihydrofusicoccine terpenoid (DHF) and 3-(piperidine-4-yl)-1,4-dihydroquinazoline-2-on with molar radioactivity of 0.76, 2.3 and 6.5 PBq/mol, correspondingly, were obtained by this technique.
Key words: Tritium, labeled compounds, selective hydrogenation and dehalogenation.
Сведения об авторах: Шевченко Валерий Павлович - вед. науч. сотр. Института молекулярной генетики РАН, докт. хим. наук (nagaev@img.ras.ru); Бадун Геннадий Александрович - доцент кафедры радиохимии химического факультета МГУ, канд. хим. наук (badunga@yandex.ru); Нагаев Игорь Юлианович - ст. науч. сотр. Института молекулярной генетики РАН, канд. хим. наук (nagaev@img.ras.ru); Чернышева Мария Григорьевна - доцент кафедры радиохимии химического факультета МГУ, канд. хим. наук; Шевченко Константин Валерьевич - науч. сотр. Института молекулярной генетики РАН, канд. хим. наук (nagaev@img.ras.ru); Федосеев Владимир Михайлович - профессор кафедры радиохимии химического факультета МГУ, докт. хим. наук.
