CC BY
15
УДК 541.29:547.821.1'3
РЕАКЦИЯ ПРЯМОГО ФЕНИЛИРОВАНИЯ НУКЛЕОГЕННЫМИ КАТИОНАМИ КАК МЕТОД СИНТЕЗА НЕИЗВЕСТНЫХ И ТРУДНОДОСТУПНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, МЕЧЕННЫХ ТРИТИЕМ
12 3
Н.Е. Щепина , В.В. Аврорин , Г.А. Бадун, С.Б. Льюис , В.М. Федосеев, С.Е. Уханов4
(кафедра радиохимии; e-mail: neshchepina@mail.ru)
В результате ион-молекулярных реакций нуклеогенных фенил-катионов, генерируемых при Р-распаде трития в составе многократно меченного тритием бензола, с нуклеофильными центрами исследуемых субстратов впервые осуществлено прямое фенилирование и получены неизвестные ранее ароматические производные поливалентного фтора, а также различные меченные тритием N-фенилзамещенные пиридиниевые соединения, которые являются важными синтонами при биологических и медицинских исследованиях.
Ключевые слова: тритий, бета-распад, нуклеогенные фенил-катионы, фтороние-вые соединения, пиридиниевые соединения.
Многие химические реакции сопровождаются образованием карбениевых ионов. Долгое время карбе-ниевые ионы могли быть получены только классическими методами, основанными на гетеролизе связи сильными акцепторами или в присутствие окислителей [1]. Удивительные возможности генерирования свободных карбениевых ионов принес разработанный во второй половине XX в. ядерно-химический метод, основанный на процессах Р-распада трития в составе различных углеводородов [2-4]. Процесс Р-распада трития в углеводородах представлен на схеме 1.
При уходе Р-частицы за пределы молекулярной системы возникает положительно заряженный ион, в котором заряд первоначально локализован на атоме гелия. Однако достаточно быстро происходит перераспределение электронной плотности, и результатом это-
го является обособление внутри молекулярного иона двух частей - нейтрального атома гелия и заряженного углеводородного фрагмента. Пространственное разделение их вследствие радиоактивной отдачи и приводит к образованию свободного карбениевого иона. Несмотря на то, что некоторые первичные молекулярные ионы нестабильны и могут фрагментировать, выходы карбениевых ионов достаточно высоки (табл. 1).
Наряду с большими выходами карбениевых ионов ядерно-химический метод имеет ряд существенных преимуществ перед классическими методами: а) полученные катионы являются «свободными», т.е. не имеют противоиона и сольватной оболочки; б) при низких температурах карбениевые ионы достаточно устойчивы, поскольку образуются в матрицах атомов гелия (потенциал ионизации благородного газа значи-
С х е м а 1
ЗЕстественнонаучный институт Пермского государственного университета; 2Санкт-Петербургский гос)4царственный университет; Университет Дж. Мэдисона, Харрисонбург, США (James Madison University, Harrisonburg, VA, USA); Пермский государственный технический университет.
Т а б л и ц а 1
Выходы карбениевых ионов, генерируемых при Р-распаде трития в некоторых углеводородах
Материнская молекула Карбениевый ион Выход,%
СН3Т СН3+ 83
С2Н5Т С2Н5+ 78
С6Н5Т С6Н5+ 72
тельно выше потенциала ионизации углеводородных радикалов); в) ион-молекулярные реакции протекают на поверхности стабилизирующей соли в отсутствие растворителя; г) внешние факторы мало влияют на результат реакции, поскольку процессы Р-распада не зависят от температуры, давления и т.п. Количество генерируемых карбениевых ионов может быть вычислено по формуле:
= к А г,
где к - коэффициент, постоянный для данного углеводорода и численно равный доле Р-распадов, приводящих к образованию карбениевых ионов; А - радиоактивность; г - время накопления.
В качестве источников карбениевых ионов используют тритированные углеводороды: при Р-распаде метана образуется метил-катион, при Р-распаде трития в составе бензола образуется фенил-катион. Но если углеводороды в своем составе содержат только один атом трития, то следить за продуктами взаимодействия карбениевых ионов не представляется возможным, поскольку их количество чрезвычайно мало. В этом случае наиболее удобен радиометрический метод. Из вышесказанного следует, что для получения свободных карбениевых ионов и изучения их ре-
акций необходимо использовать углеводороды, содержащие, по крайней мере, два атома трития. Генерируемые фенил-катионы представляют особый интерес, поскольку обладают большей устойчивостью (по сравнению с алифатическими аналогами) и фиксиро-ванностью метки, а также не создают известные в классической химии труднопреодолимые стерические препятствия при многих реакциях фенилирования. Источник фенил-катионов - меченный тритием бензол был первоначально синтезирован нами из молекулярного трития в результате реакций, представленных на схемах 2, 3 [5].
Поскольку для изучения ион-молекулярных реакций фенил-катионов, генерируемых ядерно-химическим методом, необходимо наличие как минимум двойной метки в молекуле бензола, можно использовать более простую и удобную схему синтеза двукратно меченого бензола. В основу синтеза двукратно меченого бензола была положена реакция каталитической замены атомов галогена тритием в молекуле пара-дибромбензола (схемы 4, 5). При гете-ролизе фенилдиазониевых солей А.Н. Несмеянов с сотрудниками впервые получил неизвестные ранее фенильные ониевые производные брома и хлора [6, 7]. Усовершенствовав методику синтеза, они смогли повысить крайне низкий выход фенилбромониевых соединений с 0,6 до 12% [8, 9]. К сожалению, все попытки распространить данный метод на получение соединений поливалентного фтора окончились неудачей. Лишь применение разработанного нами ядерно-химического метода позволило успешно осуществить не только одностадийный синтез труднодоступных ониевых производных У-УНа групп, меченных тритием, но и получить неизвестные ранее тет-рафениламмониевые и дифенилфторониевые производные [10]. На схеме 6 представлен ядерно-химический синтез ониевых производных поливалентного фтора.
С х е м а 2
773 К
СиО
473 К
т2о —:-► с2т2
1л2С2
Катализатор
6А6
С х е м а 3
С х е м а 4
С х е м а 5
В случае фторбензола выход дифенилфторониевой соли составлял не более 6-7%. Структура полученных фторониевых производных доказана с помощью радиохимических методов: по аналогии хроматогра-фического поведения с известными дифенилбромони-евыми соединениями, а также методом изоморфной сокристаллизации. При использовании в качестве субстрата п-фтортолуола выход соответствующего п-то-лилфенилфторония увеличивался более чем в два раза (16%) [11-13]. Подобного результата следовало ожидать. Известно, что фтор по своим химическим свойствам значительно отличается от других галогенов [14]. Связывающие электроны атома фтора находятся значительно ближе к ядру, вследствие чего поляризация связи уменьшается, фтор при этом является наиболее электроотрицательным из всех элементов. Электроноакцепторный эффект галогена заметно падает от Б к I, причем наибольшее изменение наблюдается при переходе от фтора к хлору. Таким образом, получение ядерно-химическим методом неизвестных фторониевых соединений возможно лишь в случае использования фторбензолов с сильными элек-тронодонорными заместителями в пара-положении ароматического кольца.
Другое направление наших исследований заключалось в изучении ион-молекулярных реакций нуклео-генных фенил-катионов с полидентными нуклеофила-
ми - шестичленными гетероциклическими производными азота. Широко известно, что шестичленные азотсодержащие гетероциклические соединения -крайне важные объекты биологических исследований. Это известные в природе производные никотиновой кислоты (компоненты коферментов, витамина В2 и В6), а также лекарственные препараты, содержащие в своем составе гетероциклическое пиридиновое кольцо (пироксикам, обладающий противовоспалительной активностью, нифедипин и амлодипин, применяемые для лечения стенокардии, а также пинацидил -препарат для лечения гипертонической болезни) [1517]. Соединения бензопиридина (хинолина) открыли новые горизонты в химии лекарственных препаратов [18-21], и особенно это касается принципиально нового класса сильнодействующих антибактериальных препаратов хинолонового и фторхинолонового ряда, без которых сегодня трудно представить современный арсенал антибактериальных химиотерапевтичес-ких средств [22, 23]. При изучении биологических процессов, протекающих с участием пиридинового кольца и метаболизма лекарственных веществ в организме весьма перспективным представляется использование меченых соединений. В настоящее время разработка нового способа введения тритиевой метки в органические молекулы, а также создание простого и эффективного синтеза меченных тритием
С х е м а 6
С х е м а 7
биологически активных соединений - важная и актуальная задача, стоящая перед радиохимиками [24, 25]. К сожалению, во многих случаях синтез сложных биологически активных объектов с фиксированной тритиевой меткой является крайне сложным и трудоемким. Прямые методы фенилирования азота в производных пиридина отсутствуют [26], лишь для самого пиридина возможно введение фенил-катиона по реакции А.Н. Несмеянова через дифенилйодоние-вые соли [27]. Применение ядерно-химического метода синтеза позволило нарушить классические представления и осуществить прямое фенилирование атома азота в производных пиридина нуклеогенными фенил-катионами и соответственно провести одностадийный синтез меченных тритием неизвестных и труднодоступных N фенилзамещенных ониевых соединений (схема 7) [2830]. Схема синтеза может быть представлена следующим образом (см. схема 7). В результате ион-молекулярных реакций свободных фенил-катионов с замещенными пиридинами и хинолинами впервые был синтезирован ряд труднодоступных стерически затрудненных пиридиниевых и хинолиниевых солей с фиксированной тритиевой меткой. В табл. 2 представлены выходы меченных тритием К-фенильных четвертичных пиридиниевых производных.
Легкость электрофильной атаки на атом азота зависит преимущественно от двух основных факторов: нуклеофильности атома азота, что выражается в плотности заряда на нем и в степени стерических затруднений. Метильные группы, благодаря гиперсопряжению и индуктивному эффекту, являются заместителями, слабо увеличивающими основность гете-
роциклического атома азота [31], и соответственно мало влияющими на электронный фактор. Вероятно, в случае присоединения свободных фенил-катионов к атому азота определенную роль играет стерический фактор, что видно из сравнения выходов К-фенилпи-ридиния и пиколиниев (табл. 2). Одновременно элект-ронодонорные заместители в пиридиновом кольце облегчают протекание другой конкурентной реакции -реакции электрофильного замещения, что также ведет к уменьшению выхода ониевых производных в случае ион-молекулярных реакций с метилпиридинами и метилхинолином по сравнению с незамещенными соединениями. Особенно сильно влияние заместителя сказывается в случае 4-бензилпиридина, приводя к уменьшению выхода ониевой соли практически в два раза (табл. 2). Атомы галогенов проявляют сильный индуктивный эффект и являются слабыми мезомер-ными донорами; они приводят к существенному уменьшению основности, что сильнее сказывается в а-положении (выход в случае 2-бромпиридина значительно ниже, чем в случае метилпиридинов). Снижение величины рКа для пиридинов с конденсированными бензольными кольцами (хинолин и хинальдин) приводит к дальнейшему снижению выхода ониевых производных (табл. 2). Влияние электроноакцепторного галогена в молекуле 3-бромхинолина также сказывается на снижении выхода ониевой соли, но не так сильно, как в случае пиридинов. Таким образом, ядерно-химический метод с успехом может быть использован для одностадийного получения различных труднодоступных замещенных КТ-фенилпиридиниевых производных, меченных тритием, что особенно важно
Т а б л и ц а 2
Выходы меченных тритием четвертичных пиридиниевых производных при ядерно-химическом синтезе
Субстрат Выход ониевой соли, %
Пиридин 66±2
2-Метилпиридин 35±3
3 -Метилпири дин 36±2
4-Метилпиридин 25±1
2-Бромпиридин 25±1
4-Бензилпиридин 12±1
Хинолин 21±3
2-Метилхинолин 18±3
3-Бромхинолин 16±1
при целенаправленном синтезе биологически активных препаратов. Проведенные дополнительные исследования с синтезированными неактивными свидетелями показали, что практически все Н-фениль-ные ониевые производные пиридина обладают ярко выраженной биологической активностью, причем ингибирующий эффект проявляется в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Биологический скрининг выявил перспективные направления для ядерно-химического синтеза синтонов для детальных биологических и медицинских исследований.
Общая методика ядерно-химического синтеза
Все ион-молекулярные реакции проводили в запаянных стеклянных ампулах, содержащих источник свободных фенил-катионов - многократно меченный тритием бензол, исследуемые нуклеофилы и кристаллы стабилизирующей соли. Для накопления продуктов реакции в количестве, достаточном для их надежного определения, ампулы с реакционной смесью выдерживали не менее 1 месяца, непрореагировавший бензол отгоняли, а затем выделяли и идентифицировали синтезированные соединения.
Синтез фторониевых соединений
Полностью тритированный бензол синтезирован по разработанной ранее методике [5] из газообразного
трития путем его перевода сначала в воду, затем в ацетилен с последующей тримеризацией на алюмо-никельмолибденовом катализаторе. Химическая чистота полученного бензола составляла 99,8%, а удельная активность - 1 Ки/мл. В стеклянные ампулы помещались кристаллы стабилизирующей соли (KBF4, KI, KClO4), а затем эфирный раствор фтор-бензола или пара-фтортолтолуола. Эфир отгоняли в вакууме, и в ампулу добавляли бензольный раствор тритированного бензола (в мольном соотношении ~1:1000). Ампулы с реакционной смесью выдерживали не менее 1 мес при пониженной температуре (не выше 5°С, твердая фаза) для накопления продуктов реакции в количестве, достаточном для их надежного определения. Ампулы вскрывали, непрореагировавший бензол отгоняли и проводили анализ синтезированных тритированных продуктов с помощью тонкослойной хроматографии с люминесцентным индикатором ("Silufol UV-254"). Радиоактивность трития измеряли сцинтилляционным методом в сцинтилляторе на основе диоксана.
Синтез пиридиниевых производных
Источник свободных фенил-катионов - двукратно тритированный бензол получен из пара-дибромбензо-ла и газообразного трития в результате реакции каталитической замены галогена на тритий [32]. Объемная удельная активность полученного раствора в гексане составила 4 Ки/мл, массовая концентрация бензола в растворе - 7,110-2 моль/л, удельная активность - 56,3 Ки/ммоль, что соответствует кратности метки, практически равной 2 (химическая чистота полученного бензола не менее 99%). В качестве субстратов использовали коммерчески доступные пиридин, хинолин, 2-, 3- и 4-метилпиридины, 4-бензилпири-дин, 2-метилхинолин, 2-бромпиридин и 3-бромхинолин. Ион-молекулярные реакции осуществляли по стандартной методике в запаянных ампулах, содержащих тритированный бензол (источник фенил-катионов), субстраты (замещенные пиридины) в мольном соотношении ~1: 1000, которые были нанесены на кристаллы стабилизирующей соли (тетрафторобората калия или йодида калия). Ампулы с реакционной смесью выдерживались не менее 1 мес для накопления продуктов реакции в количестве, достаточном для их надежного определения, непрореагировавший бензол отгоняли, а затем проводили выделение и идентификацию синтезированных соединений. Радиохроматографию полученных тритированных продуктов осуществляли на стеклянных пластинках "Reverse Phase C18 silica gel" ("Fluorescent Indicator") с использо-
ванием в качестве элюента ацетонитрила. Участки ной переносили в сцинтиллятор на основе диоксана, адсорбционного слоя хроматограммы по 0,5 см дли- и проводили измерение их радиоактивности.
Работа выполнена при поддержке РФФИ (проект № 07-03-00881).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Rapport Z., Stang P.J. Dicoordinated Carbocations. Chichester, 1997.
2. Heфeдoв B.Д., Cunomoea E.H., Toponoea M.A.II Радиохимия. 1976. 18. С. 234.
3. HeфeдoвB.Д., CunomoeaE.H., ToponoeaM.A. Химические последствия бета-распада. М., 197S.
4. SperanzaM. IIChem.Rev. 1993. 93. P. 2933.
5. Heфeдoв B.Д., Cunomoea E.H., Kopcame M.B., Aлeкceeв ET.II Радиохимия. 1973. 15. С. 635.
6. HecMennoe A.H., Toлcmaя T.H., Hcaeea Л^Л ДАН СССР. 1955. 104. С. S72.
7. HecMeRnoe A.H., Toлcmaя T.H.II ДАН СССР. 1955. 105. С. 95. S. HecMeHnoe A.H., Toлcmaя T.H., Hcaeea Л.'.C.// ДАН СССР.
1957. 117. С. 996.
9. HecMeKnoe A.H., Лucuчкuna H.H., Bamurne A.H., Toлcmaя T.H.II Изв. АН СССР. Оер хим. 1976.1. С. 22S.
10. ShchepinaN.E., Nefedov V.D., ToropovaM.A., Avrorin V.V., LewisS.B., Mattson B.IITetrahedron Lett., 2000. 41. P. 5303.
11. Heфeдoв B.Д., Toponoea M.A., Бaдyn RA., Aepopun B.B., Фeдoceeв B.M.II Радиохимия. 2001. 43. С. 461.
12. Shchepina N.E., Badun G.A., Nefedov V.D., ToropovaM.A., Fedoseev V.M., Avrorin V.V., Lewis S.B. IITerahedron Lett. 2002. 43. P. 4123.
13. Щenuna H.E., Heфeдoв B.Д., Toponoea M.A., Бaдyn ГЛ., AepopunB.B., ФeдoceeвB.M. ИРадиохимия. 2002. 44.С. 344.
14. Hcurnea H., Kaбaяcu E. Фтор. Химия и применение. М., 19S2. С. S6.
15. Hean^uü B.H. Химия гетероциклических соединений. М., 197S.
16. Джuлкpucm T. Химия гетероциклических соединений. М., 1996.
17. Pozharskii A.F., Soldatenkov A.T., Katritzky A.R. Heterocycles in Life and Society. N.Y., 1997.
18. ПилюгинГ.Е. ГуцулякБ. М.//Усп. хим. 1963. 32. С. 167.
19. Сидорчук И.И., СтаднийчукР.Ф., Тищенко Е.Н., Бордя-ковскаяЛ.Т. // Хим.-фарм. жури. 1978.12. № 7. С. 78.
20. Боев В.И., Москаленко А.И., Даева Е.Д. // Хим.-фарм. жури. 1995. 29. № 11. С. 29.
21. Bennett T.N., Paguio M., Gligorijevic B., Seudieu C., Kosar A.D., Davidson E., Roepe P.D. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2004. 48. P. 1807.
22. ПадейскаяЕ.Н., ЯковлевВ.П. Фторхииолоиы. М., 1995.
23. Фирсов А.А., Востров С.Н., Лубенко И.Ю., Портной Ю.А./ / Клииическая микробиология и аитимикробиая химиотерапия. 2004. 6. С. 252.
24. Saljoughian M.// Synthesis. 2002. 13. P. 1781.
25. СидоровГ.В., Мясоедов Н.Ф. // Усп. хим. 1999.13. С. 398.
26. Pausacker K.H. // Austr. J. Chem. 1958.11. P. 200.
27. Макарова Л.Г, Несмеянов А.Н. // Изв. АН СССР 1945. 6. С. 617.
28. Щепина Н.Е., Нефедов В.Д., ТороповаМ.А., Аврорин В.В., Гембицкий Д.С., Льюис С.В., Мэттсон Б. // Радиохимия. 1999. 41. С. 523.
29. Щепина Н.Е., Аврорин В.В., Бадун Г.А. Патеит РФ № 2296752 от 10.04.2007
30. Щепина Н.Е., Аврорин В.В., АлександроваГ.А., Бадун Г.А. Патент РФ № 2320647 от 27.03.2008.
31. Katritzky A.R. Handbook of Heterocyclic Chemistry. Oxford.1985.
32. Щепина Н.Е., Аврорин В.В., Бадун Г.А., Федосеев В.М., Уханов С.Е., Льюис С.Б. //Радиохимия. 2007. 49. С. 551.
Поступила в редакцию 19.03.09
REACTION OF DIRECT PHENYLATION BY NUCLEOGENIC CATIONS AS A METHOD OF SYNTHESIS OF UNKNOWN OR COMPLICATED COMPOUNDS LABELED WITH TRITIUM
N.Ye. Shchepina, V.V. Avrorin, G.A. Badun, S.B. Lewis, V.M. Fedoseev, S.Ye. Ukhanov
As a result of ion-molecular reactions of nucleogenic phenyl cations, generated by tritium P-decay in polytritiated benzene, with nucleophilic centers of investigated substrates the direct phenylation has been realized and unknown tritium labeled aromatic derivatives of polyvalent fluorine together with the different N-phenyl substituted pyridinium compounds which are important syntones for biological and medical investigations have been synthesized.
Key words: tritium, в-decay, nucleogenic phenyl cations, fluorine compounds, pyridinium compounds.
Сведения об авторах: Щепина Надежда Евгеньевна - зав. лабораторией кафедры радиохимии ЕНИ ПГУ (Естественнонаучный институт Пермского государственного университета), канд. хим. наук (neshchepina@mail.ru); Аврорин Виктор Валентинович - ет. науч. сотр. кафедры радиохимии СПбГУ, канд. хим. наук; Бадун Геннадий Александрович - доцент кафедры радиохимии химического факультета МГУ, канд. хим. наук (badunga@yandex.ru); Scott B. Lewis - Associated Professor PhD (Chemistry) James Madison University, Department of Chemistry, Harrisonburg, VA 22807; Федосеев Владимир Михайлович -зав. кафедрой радиохимии химического факультета МГУ, докт. хим. наук, профессор (939-47-93); Уханов Сергей Евгеньевич - доцент кафедры технологии топлива и углеродных материалов химико-технологического факультета ПГТУ (Пермский государственный технический университет), канд. хим. наук.
