CC BY
89
Изучение фармакокинетики [3H]-циклопролилглицина в крови крыс
Ковалёв Г.И.1, Золотарёв Ю.А.2, Дадаян А.К.2, Шрам С.И.2, Абдуллина А.А.1, Васильева Е.В.1, Колыванов Г.Б.1, Жердев В.П.1
1 - ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва 2 - ФГБУН «Институт молекулярной генетики», Москва
Резюме. Изучена фармакокинетика меченого по тритию метаболита ноопепта циклопролилглицина [3Н]-ЦПГ после внутривенного болюсного введения в дозе 5,7 мкг (2 мКи). Мечение субстанции ЦПГ проводили с помощью реакции высокотемпературного твердофазного каталитического изотопного обмена. Обнаружено, что временной характер изменений концентрации [3Н]-ЦПГ в крови крыс подчиняется двухкамерной модели. Расчёт фармакокинетических параметров показал, что а-фаза (фаза распределения) протекает очень быстро, а р-фаза элиминации [3Н]-ЦПГ достаточно продолжительна. При этом величина Т1/2а составляет 1 мин, а Т - 80 мин. Эти данные согласуются с ранее полученными результатами по фармакокинетике ЦПГ как метаболита, образующегося из лекарственного препарата ноопепт. ЦПГ существенно отличается от других дипептидных соединений по величинам фармакокинетических параметров (Т , MRT и др.), что предполагает наличие у него большей продолжительности фармакологического действия.
Ключевые слова: циклопролилглицин (ЦПГ); фармакокинетика [3Н]-ЦПГ; фармакокинетическое моделирование; фар-макокинетические параметры; крысы; кровь
Для цитирования:
Ковалёв Г.И., Золотарёв Ю.А., Дадаян А.К., Шрам С.И., Абдуллина А.А., Васильева Е.В., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. Изучение
фармакокинетики [3Н]-циклопролилглицина в крови крыс // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2018. - №3. -
С.48-56. DOI: 10.24411/2587-7836-2018-10024.
The Study of [3H]-Cycloprolylglycine Pharmacokinetics in Rat Blood
KovaLev G.I.1, ZoLotarev Yu.A.2, Dadayan A.K.2, Shram S.I.2, AbduLLina А.А.1, VasiLeva E.V.1, KoLyvanov G.B.1, Zherdev V.P.1
1 - FSBI «Zakusov institute of PharmacoLogy», Moscow 2 - Institute of MoLecuLar Genetics, RAS, Moscow
Resume. The objective of this study is to evaLuate pharmacokinetic parameters of tritium-LabeLed cycLoproLyLgLycine [3H] -CPG foLLowing intravenous boLus administration of 5.7 |g (2 mCi). [3H] -CPG was prepared by soLid-state cataLytic isotopic exchange with spiLLover-tritium. It was found that pLasma concentration-time profiLe of [3H] -CPG is adequateLy fit by a two-compartment modeL The pharmacokinetic parameter estimates reveaLed rapid а-phase (distribution phase) (T1 min) foLLowed by a sLower р-phase of eLimination (Tv 80 min). These findings are consistent with previous resuLts of pharmacokinetic study of CPG as a noopept metaboLite. CPG is differ significantLy from other therapeutic peptides in pharmacokinetic profiLe (T , MRT, etc), which impLies that CPG has a more proLonged duration of action.
Keywords: cycLoproLyLgLycine (CPG); pharmacokinetics; [3H] -CPG; pharmacokinetic modeLing; pharmacokinetic parameters; rats; bLood
For citations:
KovaLev GI, ZoLotarev YuA, Dadayan AK, Shram SI, AbduLLina АА, VasiLeva EV, KoLyvanov GB, Zherdev VP. The Study of
[3H]-CycLoproLyLgLycine Pharmacokinetics in Rat BLood. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2018;3:48-56. (In Russ).
DOI: 10.24411/2588-0519-2018-10024.
Введение
Циклопролилглицин (ЦПГ, цикло-(Про-Гли)) был сначала описан в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова в качестве одного из основных метаболитов препарата ноопепт [1].
Впоследствии ЦПГ был обнаружен в мозге крыс с помощью ВЭЖХ и ГЖХ, а также масс-спектрометри-ческого анализа с ионизацией электронным ударом в качестве эндогенного соединения, средняя концентрация которого составила 2,8 ± 0,3 нмоль/г сырой
ткани [2]. Фармакологическое изучение позволило выявить у него антиамнестическую [3], анксиолитиче-скую [4], антигипоксическую, нейропротекторную [5] активности, которые он проявляет в диапазоне доз от 0,05 до 1 мг/кг. Помимо этого, ЦПГ увеличивал содержание нейротрофина BDNF в культурах гиппокам-пальных мышиных клеток линии HT-22 и клеток ней-робластомы человека линии SH-SY5Y как в норме, так и при моделировании повреждения с помощью глута-мата и 6-гидроксидофамина [6].
ФАРМАКОКИШИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА
48
Целью настоящего исследования стало изучение фармакокинетики пептида циклопролилглицин с использованием его радиоактивномеченного тритием производного [0-3Н]-ЦПГ.
Материалы и методы
Получение радиоактивномеченного тритием пептида ЦПГ. Реакцию ВТКИО с газообразным тритием проводили при температуре 170 °С в твёрдой смеси, образованной ЦПГ, нанесённым на неорганический носитель, и высокодисперсным катализатором платиновой группы. ЦПГ в количестве 1,0 мг растворяли в 1 мл воды и смешивали с 20 мг неорганического носителя. Воду удаляли при уменьшенном давлении при 20 °С. Неорганический носитель с нанесённым препаратом смешивали с 10 мг гетерогенного катализатора платиновой группы. В ампулу объёмом 10 мл помещали полученную твёрдую смесь, вакуумировали, заполняли газообразным тритием до давления 250 торр и проводили реакцию ВТКИО при повышенной температуре. Ампулу охлаждали, вакуумировали, продували водородом. Пептид десорбировали 20 % водным этанолом. Для удаления лабильного трития меченый пептид ещё дважды растворяли в 20 % водном этаноле и упаривали досуха. Хроматографическую очистку проводили с помощью ВЭЖХ на колонке Кромасил в градиенте метанола в присутствии 0,1 % трифторуксусной кислоты (рис. 1). Пептид упаривали и растворяли в этаноле до радиоактивной концентрации 1 мКи/мл.
Реакцией ВТКИО с тритием были получен меченый тритием пептид [3Н]-ЦПГ с молярной радиоактивностью 54 Ки/ммоль в количестве 20 мКи и радиохимической чистотой более 98 %, с использованием уникальной установки по обмену водорода на тритий ОВТ-1 (Отдел химии физиологически активных веществ ИМГ РАН).
МШшш
1 2 3 4 5 < Т 3 9 II П 12 13 М 15 К 17 1Д
Рис. 1. Выделение меченого тритием пептида [3Н]-ЦПГ на колонке Кромасил С18 8 х 150 мм в градиенте концентрации метанола 0-10 % в присутствии 0,1 % ТЕА. Скорость подачи: 2,5 мл/мин. УФ детекция 225 нм, 1,0 А(СЪ 1); 254 нм, 1,0 А(СЪ 2)
Животные и их содержание. В исследованиях использовали здоровых половозрелых крыс-самцов линии Вистар (п = 3), весом 340 ± 10 г. Содержание животных соответствовало действующим санитарным правилам по содержанию лабораторных животных. Исследование выполнялось согласно Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств [7] и Правилам лабораторной практики в Российской Федерации [8]. Все процедуры в исследовании выполнялись согласно утверждённым Комиссией по гуманному обращению с животными протоколам.
Введение животным пептида ЦПГ и отбор крови. Введение пептида ЦПГ и отбор крови осуществляли через ярёмные вены. Перед введением пептида крыс анестезировали смесью кетамина (91 мг/кг) и ксилазина (9,1 мг/кг), после чего с вентральной стороны справа и слева препарировали две ярёмные вены и устанавливали внутривенные катетеры, слева - РкхтсаШ 024 (Арехшеё, Нидерланды), а в правую - ИехкаШ 022 (Арехшеё, Нидерланды). В левую ярёмную вену вводили 80 мкл гепарина и затем в течение 10-15 с - раствор радиоактивно меченого пептида ЦПГ (2000 мкКи, 5,7 мг/кг) в объеме 200 мкл. По истечении определенного времени (1; 2,5; 4; 6; 10; 20; 40; 60 и 90 мин) из правой ярёмной вены отбирали примерно по 0,4 мл венозной крови, которую помещали в пластиковые пробирки и быстро замораживали в жидком азоте.
Анализ содержания пептида рн]-ЦПГ в образцах крови. При приготовлении препаратов для ВЭЖХ анализа замороженные и взвешенные образцы крови в пластиковых пробирках подвергались лиофильной сушке в течение 2 суток. После чего, высушенные образцы прогревались для удаления пептидазной активности тканей. Для приготовления пептидного экстракта проводили последовательные экстракции органическими растворителями, упаривание под уменьшенным давлением и центрифугирование. Лиофильно высушенные образцы крови прогревали при 65 °С в течение 30 минут, после чего образцы измельчались в этих же пластиковых пробирках горизонтальными ножами, вращающимися со скоростью 5000 об./мин. Первую экстракцию этих образцов проводили 90 % водным ацетонитрилом, содержащим 1 % трифто-руксусной кислоты. После центрифугирования раствор, содержащий меченый тритием пептид и компоненты плазмы крови, подвергался сушке под уменьшенным давлением, реэкстракции метанолом и повторному центрифугированию. Полученный при этом раствор, содержащий меченый тритием пептид и компоненты плазмы крови, подвергался сушке под уменьшенным давлением, реэкстракции 0,1 % водным раствором гептафтормасля-ной кислоты и последующему центрифугированию.
49
фдьмдшижшв и фшщшмш
Б75_т
I I'll I I -1-1-1-n-1-1-1-1-1-1-г-n
1Z34 5«TS9HIIIZUMIS —
Рис. 2. Хроматография смеси пептидов: 50 мкг PG (Пик №1), 20 мкг GP (Пик №2), 30 мкг ЦПГ (Пик №3), на колонке Кромасил С18 8 х 150 мм, подвижная фаза градиент метанола 0-10 % 0,1 % TFA, 3,0 мл/мин. УФ детекция 225 нм, 1,0 A (Ch 1), 254 нм, 1,0 A (Ch 2)
Радиохроматографический анализ проводили с помощью ВЭЖХ на колонке Кромасил С18,5 мкм, 150 х 4 мм в присутствии 0,1 % трифторуксусной кислоты. Выбраны условия анализа с помощью ВЭЖХ, позволяющие выделить фракцию, соответствующую ЦПГ, и отделить ди-пептиды PG и GP, являющиеся возможными пептидными метаболитами протеолитического гидролиза (рис. 2).
Хроматографические фракции, соответствующие пептиду ЦПГ, собирали и анализировали с помощью жидкостного сцинтилляционного счётчика TriCarb 2900TR ("PerkinElmer") с эффективностью счёта 45 %. Количественные значения радиоактивномеченого ЦПГ в пробе нормировали по внутреннему стандарту.
Анализ фармакокинетических данных. Анализ фармакокинетических параметров ЦПГ проводили в рамках модельного подхода согласно Рекомендациям по проведению доклинических исследований [7]. Для расчётов параметров и построения графиков использовали программу Sigma Plot 11.0. Фармакокинетиче-ские кривые («концентрация ЦПГ-время») для расчёта фармакокинетических параметров были построены по усреднённым значениям концентраций ЦПГ в крови, полученным из данных для 3 животных
Результаты и обсуждение
Соединения пептидной природы находят все большее применение при разработке новых лекарственных препаратов [9, 10]. Важными их преимуществами являются высокая эффективность и чрезвычайно низкая токсичность. Однако исследование их фармакокинетических свойств сопряжено с целым рядом проблем. Прежде всего это обусловлено их быстрой деградацией в тканях и образованием множества метаболитов. Уникальные возможности для получения корректных результатов при
370 mv
\ 2 3 4 5 6 7 8 9 10 И 12 13 мин
Рис. 3. Анализ меченого тритием пептида [3Н] - ЦПГ в пептидном экстракте крови крысы в присутствии 10 мкг ЦПГ (Пик №1) с помощью хроматографии на колонке Кромасил С18 4 х 150 мм, подвижная фаза 0,1 % ТБА, 1,0 мл/мин. УФ детекция 225 нм, 1,0 А (СИ 2)
анализе фармакокинетики пептидов даёт использование равномерно меченных изотопами водорода пептидов, содержащих изотопную метку во всех аминокислотных остатках [11]. Для получения таких пептидов ранее было предложено использовать реакцию высокотемпературного твердофазного каталитического изотопного обмена (ВТКИО) [12, 13]. В Отделе химии физиологически активных соединений Института молекулярной генетики РАН в течение ряда лет проводятся исследования по изучению твёрдофазных каталитических реакций с изотопами водорода, получившие признание в нашей стране
Таблица 1
Концентрация [3Н]-ЦПГ в крови крыс (нг/мл) после внутривенного болюсного введения в дозе 5,7 мкг (п = 3)
№ Время, мин Радиоактивность ЦПГ, DPM/rn*106 ЦПГ, нг/мл
1 1 12,5 ± 1,0 16,1 ± 1,3
2 2,5 7,8 ± 0,6 10,0 ± 0,7
3 4 6,2 ± 0,6 7,9 ± 0,7
4 6 5,5 ± 0,4 7,1 ± 0,5
5 10 5,3 ± 0,6 6,9 ± 0,8
6 20 3,9 ± 0,4 5,0 ± 0,5
7 40 3,6 ± 0,4 4,6 ± 0,5
8 60 3,1±0,3 4,0±0,4
9 90 2,7 ± 0,3 3,5 ± 0,4
Примечания: значения концентраций [3Н]-ЦПГ представлены в виде среднее ± ошибка среднего (х х ±§х х).
Рис. 4. Схематическое представление открытой двухкамерной фармакокинетической модели с элиминацией фармакологического вещества из центральной камеры
и за рубежом. Важной особенностью реакции ВТКИО является то, что изотопный обмен в пептидах и белках происходит с сохранением их биологических свойств [14]. Метод позволяет получать изотопномеченные белки и пептиды, в которых атомы изотопов распределены по всей молекуле, что открывает возможность мониторинга всех фрагментов, образующихся при их протеоли-тическом гидролизе в тканях организма.
Эта реакция была использована при синтезе меченого по тритию дипептида ЦПГ с молярной радиоактивностью 54 Ки/моль, что позволило использовать его для проведения фармакокинетических исследований на экспериментальных животных.
На рисунке 3 приведена типичная хроматограмма, полученная в ходе анализа ЦПГ в пептидных экстрактах из образцов крови.
В результате проведённого анализа были рассчитаны значения концентрации ЦПГ в цельной веноз-
30 60
Время, мин
30 60
Время, мин
(9 о. о
30 60
Время, мин
О о.
о
=2 _
-
30 60
Время, мин
Рис. 5. Аппроксимация экспериментальных данных уравнениями убывающих экспонент: моно- (А, Б) и биэкспоненциальных (В, Г) зависимостей с использованием нелинейной регрессии
№3.2010
51
|ФШШШШ И ФШЩШМШ
Таблица 2
Оценка «качества» аппроксимации экспериментальных данных в рамках одно- и двухкамерной фармакокинетических моделей
Показатель/критерий Однокамерная модель Двухкамерная модель
Математическая модель Ct = Aexp(-at) Ct = Aexp(-at) + Bexp(-pt)
г 0,7565 0,9953
г2 0,5722 0,9906
Скорректированный г2 0,5722 0,9850
Стандартная ошибка оценки регрессии 2,7487 0,4816
Дисперсионный анализ F = 9,3636 p = 0,0183 F = 175,990 p < 0,0001
Нормальность распределения (тест Шапиро-Уилка) W = 0,8667 p = 0,1134 W = 0,9445 p = 0,6304
Таблица 3
Значения макроконстант в уравнении (2) для экспериментальных данных, представленных в таблице 1
Макроконстанта Среднее Ошибка среднего (SE) t-критерий Стьюдента p
A 18,13 2,04 8,902 0,0003
B 6,87 0,43 16,113 <0,0001
a 0,6685 0,1075 6,221 0,0016
в 0,0087 0,0017 5,188 0,0035
ной крови крысы при однократном внутривенном болюсном введении (табл. 1).
Для расчёта фармакокинетических параметров был использован модельный подход. Минимальная ФК-мо-дель, пригодная для описания полученных экспериментальных данных - открытая двухкамерная модель с элиминацией пептида из центральной камеры (рис. 4).
Это хорошо видно из графического представления данных (концентрация/время) в прямых и полулогарифмических координатах (рис. 5).
Убывающая моноэкспоненциальная зависимость используется для математического описания однокамерной ФК-модели, а убывающая биэкспоненциаль-ная зависимость - для описания простейшей двухкамерной ФК-модели (рис. 1). Уравнения убывающих моно- и биэкспоненциальных зависимостей можно представить в виде:
С = Л-ехр(-аЧ) (1)
О: = Л-ехр(-ач) + Бехр(-Р1) (2)
где: - концентрация фармакологического вещества в крови в момент времени % а Л, Б, а и в - гибридные константы (макроконстанты) интегральных уравнений (1) и (2).
В случае биэкспоненциальной зависимости (двухкамерная модель) первая экспонента (макроконстанты Л и а) в основном отражает процесс распределения вещества между центральной и периферической
камерами, а вторая экспонента (макроконстанты B и в) - процесс элиминации вещества из центральной камеры.
Для наилучшей подгонки значений параметров уравнений (1) и (2) (макроконстант) экспериментальным данным применяли нелинейную регрессию и метод наименьших квадратов с помощью Sigma Plot 11.0.
Корректность применения той или иной модели для описания имеющихся экспериментальных данных была оценена с помощью коэффициента детерминации (r2) и скорректированного коэффициента детерминации (adjusted r2). Значения этих и некоторых других показателей для двух рассматриваемых моделей приведены в таблице 2. Представленные результаты указывают на то, что экспериментальные данные хорошо описываются биэкспоненциальной зависимостью (уравнение (2)). Следовательно, полученные экспериментальные данные (табл. 2) корректно анализировать в рамках двухкамерной ФК-модели.
С использованием нелинейной регрессии определены значения макроконстант в уравнении (2) (табл. 3).
Исходя из значений макроконстант были рассчитаны значения микроконстант k, k12 и k21 (см. схему на рис. 1), периодов полуэлиминации фазы распределения (T1/2a) и фазы элиминации (T1/2p) и ряд системных ФК-параметров (табл. 4).
ФДРМШКШШ И ФШЩШМШ
Таблица 4
Расчётные значения фармакокинетических параметров пептида [3Н]-ЦПГ в крови крысы при однократном болюсном внутривенном введении в дозе 5,7 мкг
ФК-параметр Размерность Расчётное значение
С0 нг/мл 25,01
мин 1,04
мин 79,67
Микроконстанты для 2-камерной модели
к12 мин-1 0,4565
^21 мин-1 0,1901
к10 мин-1 0,0306
Системные фармакокинетические параметры
АиС минхнг/мл 817
АиМС мин2хнг/мл 90864
МЯТ мин 111,18
к, мин-1 0,0306
Ч мл/мин 6,974
V с мл 228
Vd мл 775
мл 802
где:
С0 Концентрация фармакологического вещества в крови в начальный момент времени (1 = 0 мин)
\/2а Период полуэлиминации фазы распределения фармакологического вещества между центральной и периферической камерами
*1/2В Период полуэлиминации фазы элиминации фармакологического вещества из центральной камеры
к12 Константа скорости (первого порядка) переноса фармакологического вещества из центральной камеры в периферическую
к21 Константа скорости (первого порядка) переноса фармакологического вещества из периферической камеры в центральную
к10 Константа скорости (первого порядка) элиминации фармакологического вещества из центральной камеры
АИС Площадь под кривой зависимости С1 от 1
АИМС Площадь под кривой зависимости С1Ч1 от 1
МЯТ Среднее время удерживания вещества в организме
ке1 Константа скорости (первого порядка) элиминации фармакологического вещества из центральной камеры
С1т Общий клиренс
V с Объём центральной камеры (объём распределения фармакологического вещества в начальный момент времени — 1 = 0 мин)
Vd 88 Объём распределения фармакологического вещества при достижении квазистационарного состояния в периферической камере (т. е. в момент достижения максимальной концентрации фармакологического вещества в периферической камере)
Vd в Объём распределения фармакологического вещества в фазе элиминации
Усреднённая концентрационная кривая [3H]-ЦПГ и рассчитанные из неё фармакокинетические параметры исследуемого соединения в крови животных после однократного внутривенного введения (в/в) представлены на рис. 5 и в табл. 4. [3H]-ЦПГ определялся в крови на протяжении 90 минут. Кажущаяся начальная концентрация (С0) ЦПГ в плазме крови крыс составила 25,01 нг/мл. Его период полуэлиминации (T^ ) составил 79,7 минут.
Ранее на крысах была изучена фармакокинетика соединения дипептидной структуры - ноопепта, обладающего ноотропной активностью. В результате исследования биотрансформации ноопепта были установлены химические структуры его метаболитов. Среди основных продуктов биотрансформации был обнаружен циклопролилглицин [1].
Величина периода полуэлиминации (T1/2el) ЦПГ после в/в способа введения ноопепта крысам в дозе 5 мг/кг составила 2,65 ч (159 мин) и MRT - 2,52 ч (151,2 мин) [15]. Следовательно, T1/2el ЦПГ после в/в введения ноопепта значительно больше аналогичного параметра незамещенных ди- и трипепти-дов.
Например, период полуэлиминации пептидного соединения - анксиолитика ГБ-115 у крыс после его перорального введения в дозе 100 мг/кг составил 0,24 ч (14,4 мин) и MRT - 0,28 ч (16,8 мин) [16]. Величина TV2d другого пептидного вещества - нейролептика дилепта у крыс после его перорального введения в дозе 200 мг/кг составила 0,55 ч (33,0 мин) и MRT - 0,85 ч (51,0 мин) [17].
Учитывая, что период полуэлиминации ЦПГ после его в/в введения составил около 80,0 минут, ЦПГ можно отнести к группе «долгоживущих» лекарственных веществ пептидной природы. Такие ФК-параметры, как TV2d и среднее время удерживания вещества в организме (MRT - 111,2 мин) указывают на относительно долгое нахождение исследуемого вещества в системном кровотоке животных.
Таким образом, ЦПГ в сравнении с другими пептидными соединениями более длительно выво-
дится из организма крыс как в качестве метаболита, образующегося после введения ноопепта, так и при непосредственном его введении как лекарственного вещества.
Выводы
1. Реакцией ВТКИО с тритием получен меченый тритием пептид ЦПГ с молярной радиоактивностью 54 Ки/ммоль и радиохимической чистотой более 98 %, что позволило использовать его для проведения фармакокинетических исследований на экспериментальных животных.
2. C использованием радиоактивномеченного тритием производного проведено исследование фармакокинетики [3Н]-ЦПГ в крови крысы при однократном внутривенном болюсном введении пептида. Показано, что изменение концентрации [3Н]-ЦПГ в крови (во времени) соответствует двухкамерной ФК-модели, описываемой двухэкс-поненциальным уравнением. Это может быть обусловлено наличием достаточно ёмкого депо ЦПГ, характеризующегося относительно медленным накоплением и высвобождением пептида.
3. На основе модельного подхода рассчитаны значения модель-зависимых параметров (микроконстанты k10, k12 и k21) и системных фармакокине-тических параметров (AUC, MRT, kel, ClT, Vd). Они свидетельствуют об относительно низкой скорости элиминации (kel) и о продолжительном времени удерживания [3Н]-ЦПГ в организме - 0,03 мин-1 и 111 мин соответственно.
4. После однократного внутривенного болюсно-го введения в дозе 5,7 мг/кг ЦПГ в организме крыс определяется на протяжении 90 минут. Величина периода полувыведения ЦПГ из крови составила 80 минут и среднего времени удерживания вещества в организме - 111 минут.
5. Большой период полувыведения [3Н]-ЦПГ в ß-фазе позволяет отнести его к относительно дол-гоживущим соединениям с пептидной структурой.
№3.2010
54
{ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ковалёв Георгий Иванович Автор, ответственный за переписку
e-mail: kovalev@academpharm.ru ORCID ID: 0000-0002-8597-7018 SPIN-код: 8461-8814
д. м. н., проф., заведующий лабораторией радиоизотопных методов исследований, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Золотарев Юрий Александрович
ORCID ID: 0000-0001-8342-5888 SPIN-код: 2854-4997
д. х. н., проф., в. н. с. лаборатории изотопно-меченных физиологически активных веществ, ИМГ РАН, Москва
Дадаян Александр Каренович
ORCID ID: 0000-0002-9159-104X к. х. н., с. н. с., лаборатории изотопно-меченных физиологически активных веществ, ИМГ РАН, Москва
Шрам Станислав Иванович
ОЯСГО ГО: 0000-0002-0331-5505 БРШ-код: 9784-7184
к. х. н., заведующий сектором нейрофармаколо-гии, Отдела химии физиологически активных веществ, ИМГ РАН, Москва
Абдуллина Алия Анвяровна
ОЯСГО ГО: 0000-0001-7499-0885 8РШ-код: 9781-1554
м. н. с. лаборатории радиоизотопных методов исследований, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Васильева Екатерина Валерьевна
ОЯСГО ГО: 0000-0002-9178-2823 8РШ-код: 1054-4872
к. б. н., с. н. с. лаборатории радиоизотопных методов исследований, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Колыванов Геннадий Борисович
ОЯСГО ГО: 0000-0002-2571-0047 8РШ-код: 2538-8639
д. б. н., в. н. с. лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Kovalev Georgy Corresponding author
e-mail: kovalev@academpharm.ru ORCID ID: 0000-0002-8597-7018 SPIN code: 8461-8814
Doctor of Medical Sciences, Prof., head of the laboratory of radioisotope research methods, FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Zolotarev Yurii
ORCID ID: 0000-0001-8342-5888
SPIN code: 2854-4997
Doctor of Chemical Sciences, Prof., leading
researcher the laboratory of isotope-labeled
physiologically active substances, IMG RAS, Moscow
Dadayan Alexander
ORCID ID: 0000-0002-9159-104X Candidate of Chemical Sciences, Senior Research Officer the laboratory of isotope-labeled physiologically active substances, IMG RAS, Moscow
Shram Stanislav
ORCID ID: 0000-0002-0331-5505
SPIN code: 9784-7184
Candidate of Chemical Sciences, head of
neuropharmacology sector, Department of chemistry
of physiologically active substances, IMG RAS,
Moscow
Abdullina Аliya
ORCID ID: 0000-0001-7499-0885 SPIN code: 9781-1554
junior researcher, laboratory of radioisotope research methods, FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Vasileva Ekaterina
ORCID ID: 0000-0002-9178-2823
SPIN code: 1054-4872
Candidate of Biological Sciences, Senior Research Officer laboratory of radioisotope research methods, FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Kolyvanov Gennadiy
ORCID ID: 0000-0002-2571-0047 SPIN code: 2538-8639
Doctor of Biological Sciences, leading researcher the laboratory pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
55
фдьмдшижшв и фшщшмш
Жердев Владимир Павлович
ORCID ID: 0000-0003-2710-7134 SPIN-код: 2213-9592
д. м. н., проф., заведующий лабораторией фарма-кокинетики ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Москва
Zherdev Vladimir
ORCID ID: 0000-0003-2710-7134 SPIN code: 2213-9592
Doctor of Medical Sciences, Prof, Head of laboratory pharmacokinetics FSBI «Zakusov institute of Pharmacology», Moscow
Литература / References
1. Бойко С.С., Жердев В.П., Гудашева Т.А., и др. Фармакоки-нетика нового потенциального дипептидного ноотропного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - № 9. - С.11-13. [Boiko SS, Zherdev VP, Gudasheva TA, et al. Pharmacokinetics of the new potential dipeptide nootrope gvs-111 and related metabolites in rat brain. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2001;35(9):11-13. (In Russ).] DOI: 10.1023/A:1014082406443
2. Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters. 1996; 391:149- 152. DOI: 10.1016/0014-5793(96)00722-3
3. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1999. - Т. 128. - № 10 - С.411-413. [Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. New endogenous dipeptide cycloprolyl-glycine is similar to piracetam by its mnemotropic selectivity. Bulletin of experimental biology and medicine. 1999;128(4):411-413. (In Russ).]
4. Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., и др. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропного пептида циклопролилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т.131. - № 5 - С.464- 466. [Gudasheva TA, Konstantinopol'skii MA, Ostrovskaya RU, et al. Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bulletin of experimental biology and medicine. 2001;131(5): 464- 466. (In Russ).]
5. Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75. - № 9 - С.3-6. [Kolyasnikova KN, Gudasheva TA, Nazarova GA, et al. Similarity of cycloprolylglycine to piracetam in antihypoxic and neuroprotective effects. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2012;75(9):3-6. (In Russ).]
6. Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Антипова Т.А., и др. Ней-ропептид циклопролилглицин увеличивает содержание мозгового ней-ротрофического фактора в нейрональных клетках // Доклады академии наук. - 2016. - Т. 469. - №4 - С.492- 495. [Gudasheva TA, Kolyasnikova KN, Antipova TA, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine increases the levels of brain-derived neurotrophic factor in neuronal cells. Doklady Akademii nauk. 2016;469(4):492- 495. (In Russ).] DOI: 10.7868/S0869565216220254
7. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. / Под ред. Миронова А.Н. Часть первая. -М.: Гриф и К.; 2012. с. 944. [Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Ed by Mironov AN. Moscow: Grif i K.; 2012. (In Russ).]
8. Национальный стандарт Российской федерации, ГОСТ Р 53434 - (2009). [Natsional'nyi standart Rossiiskoi federatsii, GOST R 53434 - (2009). (In Russ).]
9. Malavolta L, Cabra FR. Peptides: Important tools for the treatment of central nervous system disorders. Neuropeptides. 2011;45(5):309- 316. DOI: 10.1016/j.npep.2011.03.001
10. Diao L, Meibohm B. Pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic correlations of therapeutic peptides. Clinical Pharmacokinetics. 2013;52(10):855- 868. DOI: 10.1007/s40262-013-0079-0
11. Zolotarev YuA, Dadayan AK, Bocharov EV, et al. New development in the tritium labelling of peptides and proteins using solid catalytic isotopic exchange with spillover-tritium. Amino Acids. 2003; 24(3): 325- 333. DOI: 10.1007/s00726-002-0404-7
12. Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., Долотов О.В., и др. Равномерно меченные тритием пептиды в исследованиях по их биодеградации in vivo и in vitro // Биоорганическая химия. - 2006. - Т. 32. - №2 - С.183-191. [Zolotarev YuA, Dadayan AK, Dolotov OV, et al. Evenly tritium-labeled peptides in study of peptide in vivo and in vitro biodegradation. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2006;32(2):183- 191. (In Russ).]
13. Zolotarev YuA, Dadayan AK, Kozik VS, et al. Solid-state isotope exchange with spillover hydrogen in organic compounds. Chem. Rev. 2010;110(9):5425- 5446. DOI: 10.1021/cr100053w
14. Zolotarev YuA, Dadayan AK, Borisov YuA, et al. New development in the solid-state isotope exchange with spillover hydrogen in organic compounds. J. Phys. Chem. C. 2013; 117(33):16878- 16884. DOI: 10.1021/jp4015299
15. Коротков С.А. Экспериментальное изучение фармакокине-тики и биотрансформации нового дипептидного ноотропа ноопепта. Дис. ... канд. биол. наук. — М.; 2003. [Korotkov SA. Eksperimental'noe izuchenie farmakokinetiki i biotransformatsii novogo dipeptidnogo nootropa noopepta. [dissertation] Moscow; 2003. (In Russ).] Доступно по: http:// medical-diss.com/medicina/eksperimentalnoe-izuchenie-farmakokinetiki-i-biotransformatsii-novogo-dipeptidnogo-nootropa-noopepta
16. Раскин С.Ю., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., и др. Фарма-кокинетика дипептидного анксиолитика ГБ-115 после перорально-го введения у различных видов животных и человека // Фармакоки-нетика и фармакодинамика. - 2017. - №3. - С.20- 25. [Raskin SYu, Kolyvanov GB, Litvin AA, et al. Pharmacokinetics of dipeptide anxiolytic GB-115 after oral administration in different animals species and humans. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2017;(3):20- 25. (In Russ).]
17. Шевченко Р.В., Литвин А.А., Колыванов Г.Б., и др. Особенности фармакокинетики оригинального нейролептика дилепта у животных и человека // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т.77. - №7. - С.23- 26. [Shevchenko RV, Litvin AA, Kolyvanov GB, et al. Specific features in pharmacokinetics of the original neuroleptic dilept in animals and humans. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2014; 77(7): 23- 26. (In Russ).]. DOI: https:// doi.org/10.30906/0869-2092-2014-77-7-23-26
56
фдрмшкимтикд и фармакодинамика
