CC BY
20
УДК 612.452/.453:616-001
секреция инсулина и некоторых стероидов у пациентов с различной тяжестью ожоговой болезни
М.И. Пугачев, Л.М. Добровольская, В.В. Иванов, С.Б. Шустов Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
insulin and certain steroids secretion in patients with varying severity of burn disease
M.I. Pugachev, L.M. Dobrovolskaya, V.V. Ivanov, S.B. Shustov Military Medical Academy after S.M. Kirov, Saint-Petersburg, Russia
© Коллектив авторов, 2014
Представлены результаты секреции инсулина, тестостерона и кортизола у больных ожоговой болезнью. Проведен анализ секреции этих гормонов в группах с разной тяжестью травмы. Показано, что у мужчин ожоговая болезнь сопровождается длительным снижением уровня тестостерона и степень угнетения его секреции зависит от тяжести ожоговой травмы. Выявлено значительное повышение секреции кортизола в первые часы после получения ожога, а также возрастание ИРИ-активности плазмы на 6-е и 14-е сутки пребывания в стационаре, что может свидетельствовать об инсулинорезистентности, развивающейся в этот период. Тяжелая ожоговая травма приводит к полигормональной недостаточности, что может снижать шансы на выживание пострадавшего.
ключевые слова: ожоговая болезнь, тяжелая ожоговая травма, эндокринная система, корти-зол, тестостерон, инсулин, нейро-гуморальная регуляция.
The results levels of insulin, testosterone and cortisol in patients with burn disease are presented. The analysis of the secretion hormones in groups with varying severity of the injury are provided. It was shown that in male burned patients was accompanied with prolonged decrease in testosterone secretion. Degree of inhibition testosterone secretion depends on the severity of burn injuries. Also there were revealed that burn disease was accompanied with prolonged increase in cortisol secretion. It was shown that increase IRI-activity on the 6th and 14th day of hospitalization, which may indicate emerging insulin resistance in this period disease. Severe burn injury were observed to hormonal failure, which may reduce the chances of survival of the injured.
Key words: burn disease, burns, severe burn injury, endocrine system, cortisol, testosterone, insulin, neurohormonal regulation.
Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения, от ожоговой травмы ежегодно погибает более 265000 человек [1], что делает ожоги одной из важных проблем здравоохранения. Известно, что ожоговая травма приводит к значительным сдвигам в различных органах и системах, а также в нейрогормональной регуляции и, как следствие, влечет за собой серьезные метаболические сдвиги. Все это позволяет рассматривать данную форму патологии как ожоговую болезнь человека. Представляется, что дальнейшее изучение патогенеза ожоговой травмы и коррекция гормональных и метаболических нарушений поможет улучшить прогноз таких больных. Поэтому исследование состояния различных звеньев гормональной
регуляции у пострадавших с ожогами представляется весьма актуальным.
Цель исследования. Изучить содержание тестостерона, кортизола и инсулина в плазме крови больных в различные сроки после ожоговой травмы, а также их взаимосвязь с клинической картиной ожоговой болезни.
Материалы и методы
Обследованы 55 (42 мужчин, 13 женщин) обожженных в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст 45 лет), поступивших в клинику термических поражений Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова и в отделение реанимации и интенсивной терапии ожогового центра Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи
им. И.И. Джанелидзе. Критериями включения в исследование были: наличие поверхностных ожогов более 15% или глубоких более 5% площади тела либо сочетание глубоких и поверхностных ожогов при общей площади более 15% площади тела. Тяжесть ожоговой травмы определялась по индексу тяжести состояния (ИТС), который включает в себя оценку площади глубокого или поверхностного ожога, возраст, степень ингаляционной травмы [2]. Значения ИТС варьировали от 0,01 до 1. При значении ИТС, равном 1, вероятность летального исхода составляет 100% и состояние пациента оценивается как критическое. Степень ожогового шока пострадавших определялась с помощью индекса Франка: I степень соответствовала индексу Франка от 30 до 70 у.е., II степень от 71 до 130 у.е., III степень более 130 у.е. [3]. Кроме того, на каждого пациента велась формализованная история болезни, в которой клинические признаки представлялись полуколичественно в зависимости от выраженности симптомов. Всем пациентам выполнялось определение уровня кортизола, тестостерона и иммунореактивного инсулина (ИРИ) радиоиммунологическим методом. Забор крови для определения уровней гормонов проводился в утренние часы с 8.00 до 9.00. Части больных в качестве парентерального питания в период с 10.00 до 22.00 часов вводилась глюкозоинсулиновая смесь. Таким образом, утреннее взятие крови отражало секрецию эндогенного инсулина. Для анализа уровня тестостерона пострадавшие были разделены по половому признаку, а в дальнейшем мужчины делились на две группы в зависимости от тяжести состояния. В первую группу вошли 22 пациента мужского пола с ИТС от 0,01 до 0,59,
во вторую группу - 20 человек со значениями ИТС от 0,6 до 1. При анализе уровней кортизо-ла и инсулина деление по гендерному признаку не проводилось, а группы по тяжести состояния формировались в соответствии с описанными выше критериями. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых с группой обожженных по возрасту и полу (20 мужчин, 10 женщин).
Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.0. Определялась медиана исследуемых показателей, а также верхние и нижние квартили. Межгрупповые различия оценивались по и-критерию Манна-Уитни. Изучение корреляционных связей количественных и качественных признаков осуществлялось путем вычисления коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Различия принимались как достоверные при значении р<0,05 [4].
результаты и их обсуждение
У обожженных мужчин выявлено значительное снижение уровня тестостерона, которое регистрировалось уже в первые часы после получения травмы. При этом уровень тестостерона не возвращался к нормальным значениям даже по истечении 14 суток (таблица 1) после получения травмы (р< 0,001). Уровень тестостерона плазмы у обожженных женщин при поступлении, на 6-е сутки и 14-е сутки лечения статистически значимо от контрольной группы не отличался (р>0,05). Уровень инсулина у обожженных при поступлении (таблица 2) не имел значимых различий по сравнению с контрольной группой (р>0,05), но на 6-е и 14-е сутки лечения (р<0,05) было установлено более чем полуторакратное повышение его содержания.
Таблица 1
уровень тестостерона у обожженных мужского пола в различные сроки лечения и лиц контрольной группы
Время забора крови Медиана Верхний квартиль Нижний квартиль Значение p
Первые 12 часов 1,18 1,8 0,63 <0,001*
6-е сутки 0,78 1,6 0,56 <0,001*
14-е сутки 0,94 2,6 0,54 <0,001*
Контрольная 5,14 6,5 3,5 —
группа
* - при сравнении с контрольной группой.
Таблица 2
уровень инсулина у обожженных в различные сроки лечения и лиц контрольной группы
Время забора крови Медиана Верхний квартиль Нижний квартиль Значение p
Первые 12 часов 7,15 11,3 4,2 -
6-е сутки 12,4 26,1 8,1 <0,05*;<0,01#;
14-е сутки 14,1 23,3 9,1 <0,01*;<0,01#;
Контрольная 8,2 13,3 5,4
группа
* - при сравнении с контрольной группой; # - при сравнении с уровнем при поступлении.
Установлено, что ожоговая травма уже в первые часы приводит к значительному увеличению секреции кортизола (таблица 3). Уровень кортизола на 6-е сутки достоверно (p<0,05) снижался по сравнению с исходными показателями, однако на протяжении всего периода наблюдения оставался значительно выше показателей в контрольной группе (p<0,001) [5].
Принимая во внимание то, что у обожженных мужчин имеет место значительное угнетение синтеза тестостерона, а в группе без деления по ген-дерному признаку наблюдаются значительные изменения уровня инсулина и кортизола, представляется важным оценить продукцию этих гормонов в группах с различной тяжестью состояния.
Уровень тестостерона у пострадавших мужского пола с разной тяжестью состояния (рис. 1) на момент поступления статистически значимых различий не имел (p>0,05), однако на 6-е и 14-е сутки лечения уровень тестостерона во второй группе (ИТС>0,6) был более, чем в два раза снижен, по сравнению с первой (ИТС<0,6) группой (p<0,01). Необходимо отметить, что в первой группе мужчин содержание тестостерона существенно не изменялось на протяжении исследования, а во второй группе секреция данного гор-
мона уменьшалась на 6-е сутки по сравнению с исходными показателями (р<0,05) и оставалась низкой на 14-е сутки наблюдения за больными.
Рис. 1. Уровень тестостерона у обожженных мужчин с разной тяжестью поражения и контрольной группы
□ — Медиана, ¡2 — 25%—75%, ]_ — Мт-Мах;
■ — ИТС<0,6; — ИТС>0,6;*—р<0,001 по сравнению с контрольной группой; #— p<0,05 по сравнению с уровнем при поступлении; &— p<0,01 при сравнении между группами по тяжести;
Таблица 3
уровень кортизола у обожженных в различные сроки лечения и лиц контрольной группы
Время забора крови Медиана Верхний квартиль Нижний квартиль Значение p
Первые 12 часов 691,2 1051,5 603,8 <0.001*;
6-е сутки 593 660,2 481,3 <0,001*;<0,05#;
14-е сутки 600,9 634,3 276,6 <0,001*;<0,05#;
Контрольная 382,6 470,9 276,6 -
группа
* — при сравнении с контрольной группой; # — при сравнении с уровнем при поступлении.
У больных с ИТС<0,6 уровень кортизола был значимо выше, чем в контрольной группе ^<0,05), причем секреция кортизола у этих пациентов существенно не изменялась по сравнению с исходными показателями на 6-е и 14-е сутки лечения ^>0,05). У пациентов второй группы секреция кортизола была значительно увеличена в течение всего периода наблюдения, однако на 6-е и 14-е сутки уровень кортизола оказался достоверно ^<0,05) ниже, чем при поступлении [5].
Содержание инсулина у обожженных с различной тяжестью состояния и лиц контрольной группы представлены на рис. 2. Как видно из рисунка, при поступлении не выявлено различий ИРИ-активности в обеих группах обожженных ^>0,05) и в контрольной группе ^>0,05). На 6-е сутки лечения у пациентов первой группы (ИТС<0,6) уровень инсулина повышался более, чем в 2,5 раза, по сравнению с контрольной группой ^<0,01), а к 14-м суткам пребывания в стационаре снижался и статистически значимо не отличался от значений в контрольной группе ^>0,05).
Первые 12 ч 6 сутки 14 сутки Контроль
Рис. 2. Уровень инсулина у обожженных с разной тяжестью состояния и лиц контрольной группы
□ — Медиана, 0 — 25%—75%, £ — Мт-Мах;
—ИТС <0,6; — ИТС >0,6; *—р<0,001 по сравнению с контрольной группой; #— p<0,05 по сравнению с уровнем при поступлении; &— p<0,01 при сравнении между группами по тяжести;
Содержание инсулина у обожженных второй группы (ИТС>0,6) как на 1-е, так и на 6-е сутки существенно не отличалось от показателей контрольной группы ^>0,05), а к 14-м суткам значительно увеличилось и оказалось статистически значимо выше, чем в группе контроля ^<0,05).
Выявлено, что концентрация кортизола при поступлении и на 6-е сутки была положительно связана с клиническими признаками, характеризующими тяжесть состояния обожженных, такими как ИТС (г=0,466; p<0,05), степень шока (г=0,662; p<0,05), общая площадь ожога (г=0,515; p<0,05), площадь глубокого ожога (г=0,67; p<0,05). Также была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем инсулина на 6-е сутки и значениями ИТС ( г = -0,689; p<0,05). Кроме того, уровень тестостерона при поступлении отрицательно коррелировал с площадью глубокого (г= -0,451; p<0,05) и общей площадью ожога (г= -0,511; p<0,05), а уровень тестостерона на 6-е и 14-е сутки имел отрицательную связь с ИТС (г= -0,709; p<0,05) и степенью шока пострадавших (г= -0,629; p<0,05). Важно отметить взаимосвязь между уровнем тестостерона и инсулина у мужчин на 6-е сутки лечения (г=0,589; p<0,05). Представляется важным, что выявлена отрицательная связь между уровнем тестостерона при поступлении и уровнем кортизола на 6-е сутки лечения (г= -0,437; p<0,05).
Таким образом, получены данные о значительном снижении уровня тестостерона у обожженных мужчин уже в первые часы после получения травмы, при этом степень угнетения секреции тестостерона зависела от тяжести ожоговой травмы, так как на 6-е и 14-е сутки лечения выявлялись статистически значимые различия уровней тестостерона в группах с разной тяжестью состояния. По всей видимости, мужчины с ожоговой травмой нуждаются в заместительной терапии препаратами тестостерона или его аналогами. Сообщения об эффективности применения аналогов тестостерона у тяжело-обожженных являются пока единичными [6], поэтому данный вопрос требует дальнейшего исследования.
Установлено, что ожоговая болезнь сопровождается длительным повышением секреции кортизола. Данный факт, по-видимому, объясняется массивным выбросом провоспалитель-ных цитокинов [7, 8, 9], которые влекут за собой эндокринный ответ, а также реакцией центральной нервной и гипоталамо-гипофизарной системы на стресс, вызванный ожоговой травмой. Известно, что продукция кортизола у человека увеличивается при различных экстремальных состояниях и острых заболеваниях [10, 11, 12]. У пациентов с тяжелым течением ожоговой болезни содержание кортизола в крови на 14-е сутки достоверно снижалось по сравнению с исходны-
ми показателями, что могло свидетельствовать о формирующемся у них истощении пучковой зоны коры надпочечников [5]. Такая перестройка гормональной регуляции может способствовать утяжелению состояния больных [12].
При ожоговой травме изменялась и секреция инсулина на 6-е и 14-е сутки пребывания в стационаре. Важен тот факт, что уровень инсулина возрастал только в группе с ИТС<0,6 на 6-е сутки лечения с проявлением межгрупповых различий и статистически значимой корреляционной связи средней силы с уровнем тестостерона у мужчин. Высокий уровень инсулина у обожженных, по-видимому, может объясняться возникающей при ожоговой травме инсулинре-зистентностью, о чем в последнее время имеется довольно много сообщений [13, 14, 15].
Обобщая вышеприведенные данные, представляется важным рассмотреть совокупность нейрогуморальных сдвигов у обожженных с разной тяжестью поражения. Так, в группе с ИТС>0,6, отчетливо выявляется снижение уровня тестостерона на фоне снижения содержания кортизола на 6-е сутки после ожога. На 14-е сутки секреция этих гормонов оставалась такой же, как и на 6-е. К этому времени у пострадавших отмечается подъем уровня инсулина. В свою очередь, в группе с ИТС<0,6 наблюдалась иная перестройка гормональной регуляции: уровень кортизола и тестостерона в течение всего периода наблюдения оставался без существенных изменений, но наблюдался подъем ИРИ-активности на 6-е сутки с последующей нормализацией к 14-му дню. По-видимому, преходящая инсулинрезистентность в группе с ИТС<0,6 компенсировалась за счет увеличения секреции инсулина, чего не происходило в группе тяжелообожженных предположительно вследствие истощенных резервов поджелудочной железы. Если учесть, что в период от 6-х до 14-х суток пребывания в стационаре в группе с ИТС<0,6 летальных исходов не наблюдалось, а в группе с ИТС>0,6 их было 8, то представляется возможным сделать вывод о критическом характере нейрогуморальных сдвигов на 6-е сутки в группе тяжелообожженных. Такие сдвиги в гормональной регуляции могут быть охарактеризованы как тотальная гормональная недостаточность, которая влечет за собой длительную энергетическую недостаточность с мощным сдвигом в сторону катаболических процессов, что в последующем может реализоваться в неблагоприятных исходах у пострадавших.
Выводы
1. При ожоговой травме у мужчин значительно угнетена секреция тестостерона, причем степень угнетения коррелирует с тяжестью ожоговой болезни.
2. У пострадавших с ожогами значительно повышена секреция кортизола. У лиц с тяжелой ожоговой травмой уровень кортизола снижается на 6-е сутки болезни по сравнению с исходными показателями.
3. У больных с ожоговой травмой на 6-е и 14-е сутки возрастает активность иммунореактивно-го инсулина плазмы, что может свидетельствовать об инсулинрезистентности, развивающейся в этот период.
4. Тяжелая ожоговая травма приводит к полигормональной недостаточности, что может существенно ухудшать прогноз для жизни пострадавшего.
Литература
1. Информационный бюллетень Всемирной организации здравоохранения № 365. -2014. - 5 с.
2. Матвеенко, А.В. Определение тяжести состояния обожженных с помощью координатных сеток вероятности летального исхода / А.В. Матвеенко, И.В. Чмырев, С.А. Петрач-ков // Скор. мед. пом. - 2013. - Т. 14, № 1. -С. 34-43.
3. Патогенез и лечение шока различной этиологии: руководство для врачей / Ю.А. Щербук [и др.]. - СПб.: Стикс, 2010. - 380 с.
4. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В. Трухачева. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2012. - 377 с.
5. Пугачев, М.И. Взаимосвязь клинической картины ожоговой болезни с состоянием некоторых звеньев эндокринной системы и показателями вариабельности сердечного ритма / М.И. Пугачев [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2014 - Т. 46, № 2. - С. 13-17.
6. Wolf, S.E. Effects of oxandrolone on outcome measures in the severely burned: a multicenter prospective randomized double-blind trial / S.E. Wolf [et al.] // J. Burn Care Res. - 2006. -Vol. 27, № 2. - P. 131-139.
7. Vindenes, H.A. Concentrations of cytokines in plasma of patients with large burns: their relation to time after injury, burn size, inflammatory variables, infection, and outcome / H.A. Vindenes, E. Ulvestad, R. Bjerknes // Eur. J. Surg. - 1998. -Vol. 164, № 9. - P. 647-656.
8. Rodriguez, J.L. Correlation of the local and systemic cytokine response with clinical outcome following thermal injury / J.L. Rodriguez [et al.] // J. Trauma. - 1993. - Vol. 34, № 5. - P. 684-694.
9. Мазуров, В.И. Гормональные механизмы регуляции процессов адаптации человека к экстремальным воздействиям внешней среды / В.И. Мазуров, С.Б. Шустов // Мед. академ. журн. - 2008. - Т. 8, № 1. - С. 29-39.
10. Фогт, С.Н. Особенности стероидогенеза коры надпочечников в острой фазе после тяжелой черепно-мозговой травмы / С.Н. Фогт, Н.В. Ворохобина, С.В. Гаврилин // Вестн. Сев.-Зап. гос. мед. универ. им. И.И. Мечникова. -2011. - Т. 3, № 4. - С. 110-113.
11. Шустов, С.Б. Состояние гипофиз-гонадной системы и секреция некоторых надпочеч-никовых стероидов у мужчин с инфарктом миокарда / С.Б. Шустов // Мат. Всеросс. конгр. к 180-летию выдающегося русского врача-те-
рапевта С.П. Боткина. - СПб.: ВМА, 2012. -С. 152.
12. Фогт, С.Н. Клиническое значение дефицита кортизола в остром периоде после тяжелой черепно-мозговой травмы / С.Н. Фогт, Н.В. Во-рохобина, С.В. Гаврилин // Проф. и клин. мед. -2011. - Т. 41, № 4. - С. 50-52.
13. Chondronikola, M. Predictors of insulin resistance in pediatric burn injury survivors 24 to 36 months postburn / M. Chondronikola [et al.] // Crit. Care Med. - 2014. - Vol. 35, №2 . - P. 409-415.
14. Zhang, X. Acute insulin resistance mediated by advanced glycation endproducts in severely burned rats / X. Zhang [et al.] // Crit. Care Med. -2014. - Vol. 42, № 6. - P. 472-480.
15. Jeschke, M.G. Severe injury is associated with insulin resistance, endoplasmic reticulum stress response, and unfolded protein response / M.G. Jeschke [et al.] // Ann. Surg. - 2012. -Vol. 255, № 2. - P. 370-378.
М.И. Пугачев
Тел.: 8(931)381-28-11
e-mail: [email protected]
