CC BY
43
И НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Прогностическая ценность кортизола у тяжело обожженных пациентов
Жилинский Е.В.1, Алексеев С.А.2, Часнойть А.Ч.3, Гейдель О.С.1, Маршин В.И.4
11ородская клиническая больница скорой медицинской помощи, Минск 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск 3Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 41осударственный комитет судебных экспертиз, Минск
Zhylinski E.V.1, Alekseev S.A.2, Chasnoits A.Ch.3, Heidel O.S.1, Marshin V.I.4
Emergency Municipal Clinic Hospital, Minsk 2Belarusian State Medical University, Minsk 3Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 4State Committee of Forensic Enquiries, Minsk
Prognostic value of cortisol in severely burned patients
Резюме. Проанализированы результаты лечения 55 пациентов с тяжелыми ожоговыми травмами, обусловленными обширными ожогами, и/ или термоингаляционной травмой, полученными при различных обстоятельствах, с признаками надпочечниковой недостаточности. По исходу травмы пациенты были разделены на две группы: с благоприятным и неблагоприятным исходом ожоговой травмы. Изучено прогностическое значение кортизола в исходе у тяжело обожженных пациентов и влияние факторов ожоговой травмы на декомпенсацию функции надпочечников. Проанализированы 120 проб кортизола. Значения кортизола в периферической крови пациентов варьировали в диапазоне 15,55-888,5 нг/мл и не имели достоверных различий у выживших и умерших пациентов. В прогнозировании исхода тяжелой ожоговой травмы более значимым является снижение уровня кортизола менее 200 нг/мл и уменьшение кортизола в 2 и более раза в динамике. В развитии декомпенсации функции надпочечников большую роль играет тяжесть термоингаляционной травмы в первые 2 недели после получения ожога и площадь ожоговой поверхности и индекса тяжести поражения на 3-й неделе после травмы. Ключевые слова: кортизол, надпочечниковая недостаточность, тяжело обожженные пациенты.
Медицинские новости. — №9. — С. 41-44. Summary. The aim of our study is to assess the main prognostic value of cortisol level for severe burned patients and relation factors of burn and suprarenal failure. The 120 blood tests of 55 severe burned patient with signs of suprarenal failure were analyzed of cortisol level. The cortisol levels weren't significantly different. Cortisol level under 200 ng/ml and deteleration of cortisol to half have more prognostic value in severe burn outcome. Inhalation injury, burn surface severity injured index have an influence upon decompensation of suprarenal failure. Keywords: cortisol, suprarenal failure, severely burned patients. Meditsinskie novosti. - N9. - P. 41-44.
У пациентов с тяжелой ожоговой травмой (площадь ожогов более 20% поверхности тела или меньшая площадь ожогов при наличии термоингаляционной травмы II или III степени) высокая частота осложнений и высокая летальность; лечение таких пациентов требует комплексного подхода. В Республике Беларусь ежегодно с ожоговой травмой за помощью обращаются около 30 000 пациентов, около 10 000 лечатся стационарно, каждый год в больницах умирает около 200-300 пострадавших [1, 3]. Тяжелая ожоговая травма приводит к нарушениям метаболизма, увеличению потребления кислорода, нарушениям микроциркуляции и активации стресс-реализующих гормональных систем. Наличие обширных ран, синдром системного воспалительного ответа, гиперметаболизма, инфекционные осложнения, многоэтапное хирургическое лечение способствуют истощению стресс-реализующих систем и развитию синдрома полиорганной недостаточности, включающей в себя и надпочечниковую недостаточность, которая значительно утяжеляет состояние пациента и приводит
к неблагоприятному исходу [2, 5]. Несмотря на изученность теории стресса Силье, синдрома Уотерхаусена, динамический контроль функции надпочечников путем определения кортизола в клинической практике проводят редко. Заместительная терапия глюкокортикостероидами часто выполняется вслепую и интуитивно.
Цель исследования - изучение значений кортизола в прогнозировании исхода у тяжело обожженных пациентов и влияния факторов ожоговой травмы на развитие декомпенсации надпочечниковой недостаточности.
Материалы и методы
Выполнено когортное ретроспективное исследование тяжело обожженных пациентов с признаками надпочечниковой недостаточности. В исследование вошли 55 пациентов с тяжелой ожоговой травмой, обусловленной обширными ожогами, и/ или термоингаляционной травмой, полученными при различных обстоятельствах. Средний возраст пациентов составил 40,52±5,681 года (от 10 месяцев до 77 лет). Мужчин было 43 (78,18%), женщин - 12 (21,82%). По исходу тяжелой ожоговой
травмы пациенты были разделены на две группы: с благоприятным исходом и с неблагоприятным исходом (выжили 42 пациента, умерли -13).
У всех тяжело обожженных пациентов (п=55) наблюдались признаки острой надпочечниковой недостаточности: вялость и адинамия, сухость кожных покровов, гиперпигментация, тошнота и боли в животе, явления коллапса.
Для лабораторного подтверждения надпочечниковой недостаточности у пациентов определяли уровень кортизола в периферической крови. Уровень кор-тизола определяли каждые 7 дней, при необходимости чаще. Всего было проанализировано 120 проб кортизола. Всем пациентам проводилась заместительная терапия глюкокортикосте-роидами (в перерасчете на предни-золон 1-3 мг/кг/сут). Заместительная терапия проводилась с медикаментозной гастропротекцией блокаторами протонной помпы (омепразол или пантопразол) и Н-блокаторами (ранитидин и фамодитин), на этом фоне у 3 пациентов наблюдались обострения язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, осложненные желудочно-кишечными кровотечениями.
Для определения уровня кортизола использовали иммунофлюоресцентный анализатор «miniVidas» (Biomerieux, Франция). Диапазон измерений: 0-1000 нг/ мл. Чувствительность метода: 0,5 нг/мл. Забор крови для определения кортизола выполнялся утром, в 8:00. Статистический анализ производился при помощи программных пакетов Statistica 10.0, MS Excel 10. [4]
Результаты и обсуждение
В качестве повреждающего агента у исследуемых пациентов с тяжелой ожоговой травмой в 81,82% случаев было пламя; в 14,54% случаев - горячая жидкость; ожоги пламенем вольтовой дуги и электроожоги диагностированы у 3,64% пациентов.
Обстоятельства тяжелой ожоговой травмы:
- в результате воздействия неконтролируемого огня в здании (Х00: классификация внешних причин заболеваемости МКБ-10) - 29,09%;
- при возгорании легко воспламеняющих веществ (Х04) - 27,27%;
- при воздействии неконтролируемого огня вне здания (Х01) - 10,91%;
- при курении в постели (Х05: воспламенение и расплавление ночной пижамы и постельных принадлежностей) -
з,64%;
- при воспламенении другой одежды (Х06) - 9,09%;
- при воздействии контролируемого огня в помещении (X02) - 1,82%. Ожоги, полученные от пламени печей, газовых горелок, керасиновых ламп и др.
- горячие напитки и кулинарные жидкости (Х10) - 9,09%. Ожоги горячей жидкостью получали в основном дети до 3 лет;
- другие горячие жидкости (Х12) -5,45%;
- электротравма - 3,64% (два пациента: один случай вследствие контакта с линией электропередач (W85), второй - при попадании молнии (Х33)).
Площадь ожоговой поверхности у пострадавших в среднем составила 31,58±3,837% поверхности тела (п.т.). Причем у выживших - 30,28±12,788% п.т., у погибших - 35,77±18,647% п.т. (р=0,2). Незначительная разница между площадями ожоговой поверхности у выживших и умерших пациентов свидетельствует о том, что прогноз исхода
и, соответственно, тяжести развития стресс-реакции на термическую травму больше зависит от площади глубоких
ожогов, термоингаляционной травмы и комбинированного поражения. Площадь глубоких ожогов в исследуемой группе в среднем составила 12,00±3,236% п.т.: у умерших - 23,08±6,210% п.т., у выживших - 8,57±2,901% п.т. (в 2,69 раза меньше, нежели у погибших; р<0,05).
Термоингаляционная травма (ТИТ) часто сопровождает ожоги пламенем, полученные в закрытых помещениях. ТИТ включает в себя ожоги верхних дыхательных путей (ОВДП), дымовую токсическую ингаляцию (ДТИ), проявляющуюся эндобронхитом, и отравление продуктами горения и угарным газом. Ожоги дыхательных путей значительно утяжеляют состояние пациентов, приводят к развитию отека гортани, эндобронхита, отека легких и способствуют развитию пневмонии [2, 6]. Частота тИт у пациентов в исследовании в среднем составила 72,73±11,952%: у выживших - 69,05±12,314%, у погибших -84,62±9,604%. Незначительные различия частоты ТИТ у выживших и погибших пациентов указывают на значимую роль в исходе тяжелой ожоговой травмы степени тяжести ТИТ. Суммарная частота ТИТ II и III степени тяжести в группе умерших пациентов составила 38,46%; у выживших - 26,19% (в 1,47 раза меньше, чем у погибших; р<0,01). Ожоги верхних дыхательных путей были диагностированы у 52,13% пострадавших, эндобронхит - у 25,45%, отравление продуктами горения и угарным газом - у 14,55%.
Комбинированное поражение значительно утяжеляет течение ожоговой травмы. Частота комбинированного поражения в настоящем исследовании составила 18,18%: ожоговая травма сочеталась с переломами ребер, общим коммоционно-контузионным синдромом, черепно-мозговой травмой и переломами костей конечностей.
Первичная реакция на тяжелую ожоговую травму - это стресс, проявляющийся активацией симпатической нервной системы, развитием ожогового шока, нарушением метаболизма, увеличением потребления кислорода, выбросом большого количества провоспалительных медиаторов (эндотоксины, интерлейки-ны, метаболиты арахидоновой кислоты, оксид азота и радикалы кислорода). При тяжелой ожоговой травме повышается проницаемость капилляров и происходит экстравазация плазмы. При этом развивается гипопротеинемия, гемоконцентра-ция, гиповолемия и гипоксия. Даже при отсутствии генерализованной инфекции у тяжело обожженных пациентов развива-
ется синдром системного воспалительного ответа [2, 8].
Активация стресс-реализующих гормональных систем начинается с гипоталамуса, где происходит выброс либеринов, которые стимулируют синтез и продукцию гормонов передней доли гипофиза -адренокортикотропного гормона, гормона роста, тиреотропного гормона. Адре-нокортикотропный гормон стимулирует продукцию глюкокортикостероидов (ГКС), соматотропный гормон через систему со-матомединов у тяжело обожженных пациентов увеличивает липолиз и стимулирует инсулинорезистентность. ГКС (кортизол и кортикостерон) увеличивают синтез глюкозы, повышают сосудистый тонус, обладают противовоспалительным действием. Синтез и секреция ГКС подчиняются механизмам обратной связи. Длительное наличие обширных ран и некротических тканей у тяжело обожженных пациентов, развитие раневой и респираторной инфекции, этапное оперативное лечение вызывают истощение стресс-реализующих систем и развитие надпочечниковой недостаточности. При проведении аутопсий у погибших тяжело обожженных пациентов билатеральное кровоизлияние в надпочечники чаще наблюдается у молодых мужчин и значительно утяжеляет синдром полиорганной недостаточности. [7]
Острая надпочечниковая недостаточность при тяжелой ожоговой травме обусловлена шоком, нарушением микроциркуляции, гиперметаболизмом, болевым синдромом и развитием абдоминального компартмент-синдрома при «водной реанимации». Объемное хирургическое вмешательство, массивная кровопотеря, развитие сепсиса могут в любой момент привести к декомпенсации надпочечников [2, 4]. Дефицит ГКС вызывает развитие гипогликемии, гипотензии, способствует нарушению микроциркуляции и утяжелению других органных недостаточностей (почечной, сердечно-сосудистой). Пациенты на фоне декомпенсации надпочеч-никовой недостаточности адинамичны, жалуются на боли в животе, пояснице, имеют нестабильную гемодинамику. На фоне резкого уменьшения ГКС снижается диурез, нарушается ментальный статус, в лабораторных показателях развивается эритроцитоз, лейкоцитоз, признаки почечной недостаточности, гипогликемия, снижается уровень кортикостерона [5]
Определение кортизола у тяжело обожженных пациентов с признаками над-почечниковой недостаточности производилось еженедельно. При сравнении значений уровня кортизола в группах выживших
ВЯЯЯИаП Уровень кортизола у выживших и погибших тяжело обожженных пациентов, Ме (Ме25-Ме75), нг/мл
Период после травмы Все пациенты, n=55 Выжившие пациенты, n=42 Погибшие пациенты, n=13
1-я неделя 140,85 (43,88-221,65) 138,87 (41,75-221,65) 146,79 (76,60-172,68)
2-я неделя 164,76 (90,59-236,52) 168,71 (80,47-247,33) 150,80 (120,85-221,88)
3-я неделя 201,70 (131,69-324,69) 260,06 (144,59-404,24) 181,11 (131,69-275,55)
4-я неделя 142,85 (90,07-191,02) 129,89 (80,31-157,24) 184,93 (153,09-197,11)
5-я неделя 146,36 (41,66-230,01) 146,36 (64,35-176,29) 135,83 (39,33-271,72)
6-я неделя 199,80 (133,04-230,01) 199,81 (199,80-232,79) 115,21 (42,79-187,62)
7-я неделя 245,73 (170,04-281,51) 205,83 (111,92-299,74) 245,73 (228,17-263,29)
8-я неделя 130,92 (126,28-153,62) 130,36 (125,72-135,01) 149,54 (126,85-172,24)
ВЯЯЯЯВаЯ Корреляция значений кортизола с проностическими показателями, площадью ожоговой поверхности, тяжестью термоингаляционной травмы у тяжело обоженных пациентов
Пара вариантов Период, неделя Количество пар вариантов, абс. Spearman rank coefficient p-level Kendall tau rank coefficient p-level
ИТП - кортизола 3-я 19 -0,508 0,0291 -0,339 0,042
Площадь ожогов - кортизол 3-я 19 -0,542 0,0218 -0,381 0,038
ТИТ - кортизол 1-я 31 -0,351 0,040 -0,272 0,032
ТИТ - кортизол 2-я 34 -0,374 0,020 -0,294 0,022
ВЯЯЯИВЯЯ Частота минимального значения уровня кортизола у тяжело обожженных пациентов, % (Р±р)
Диапазон минимальных значения кортизола, нг/мл Тяжело обожженные пациенты, n=55 Выжившие пациенты, n=42 Умершие пациенты, n=13
0-50 27,27±11,879 26,19±11,727 30,77±12,310
51-100 16,36±9,867 16,67±9,940 15,38±9,623
101-200 30,91±12,326 26,19±11,727 46,15±13,297
>200 25,45±11,619 30,95±12,331 7,69±7,107
и погибших пациентов при помощи U-теста Mann - Whitney не было обнаружено достоверных отличий в течение 8 недель после ожога (р-level варьировал в пределах 0,46-1,00). Это может быть обусловлено и продолжительной заместительной терапией глюкокортикостероидами после получения ожога, и гетерогенностью групп пациентов. Значения уровней кортизола приведены в табл. 1 [4].
Для анализа корреляционных взаимодействий уровней кортизола, прогностических показателей, площади ожоговой поверхности, тяжести термоингаляционной травмы использовали коэффициенты ранговой корреляции Spearman, Kendall tau, так как распределение уровней кортизола имело непараметрический характер. Наличие значимой корреля-
ционной связи признавалось при р<0,05 [4]. При анализе корреляционных связей между значениями кортизола и индексом тяжести поражения, общей площадью ожоговой поверхности обнаружена значимая обратная корреляция на 3-й неделе после получения ожога (14-20-й дни). Степень тяжести термоингаляционной травмы значимо обратно коррелирует со значениями уровня кортизола на 1-й и 2-й неделе с момента травмы (0-13-й дни). Не обнаружено взаимосвязи уровней кортизола со значением правила Baux, площадью глубоких ожогов в течение 8 недель после травмы (р>0,05). Корреляционный анализ представлен в табл. 2.
Наличие обширной раневой поверхности приводит к декомпенсации функции надпочечников к 3-й неделе после получения ожога. ТИТ тяжелой степени
является более мощным активатором стресс-реализующих систем и часто приводит к более быстрому истощению надпочечников [2, 8].
Для определения прогностического уровня кортизола, указывающего на декомпенсацию функции надпочечников, были проанализированы минимальные значения уровня кортизола у пациентов с тяжелой термической травмой. Среди исследуемых пациентов самое низкое значение кортизола отмечено на 1-й неделе после травмы (15,55 нг/мл), самый высокое - на 2-й неделе - 888,5 нг/мл.
По минимальному значению уровня кортизола пациенты были разделены на 4 группы: 1-я группа пациентов с минимальным значением кортизола менее 50 нг/мл, 2-я группа пациентов с минимальным значением кортизола в диапазоне 51-100 нг/мл, 3-я группа - 101-200 нг/мл и 4-я группа пациентов с минимальным значением кортизола более 201 нг/мл. Также учитывалось снижение значений кортизола в процессе лечения в 2 раза и более (несмотря на проведение заместительной терапии). Частота минимальных значений кортизола приведена в табл. 3.
Частота уменьшения кортизола в 2 раза и более у умерших тяжело обожженных пациентов составила 38,46±12,976%; у выживших - 21,42±10,944%, что в 1,8 раза меньше, чем у умерших (р<0,05). Только у одного пациента (7,69%) среди умерших все значения кортизола были свыше 200 нг/ мл; среди выживших тяжело обожженных у 13 пациентов из 42 (30,95%) все значения кортизола были выше 200 нг/мл (р<0,05)
Мониторинг уровня кортизола у тяжело обожженных пациентов позволяет своевременно проводить заместительную терапию (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон), избежать истощения коры надпочечников. [7]
Таким образом, надпочечниковая недостаточность является частым витально значимым осложнением тяжелой ожоговой травмы, требующим мониторинга уровня кортизола и проведения заместительной терапии глюкокортикостероидами. Значения кортизола в группах выживших и умерших пациентов не имеют достоверных различий. В исследуемых группах имелась сильная корреляционная связь между тяжестью термоингаляционной травмы и значениями кортизола на 1-й и 2-й неделях после получения ожога, а также значимая корреляционная связь площади ожогов и индекса тяжести поражения со значениями кортизола на 3-й неделе. Более прогностически значимым в исходе тяжелой ожоговой травмы является снижение уровня
кортизола в 2 раза и более и снижение уровня кортизола менее 200 нг/мл. Применение современных блокаторов Н-помпы позволяет свести к минимуму риск же-лудочно-язвенных осложнений у тяжело обожженных пациентов с заместительной терапией глюкокортикостероидами.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Жилинский, Е.В. Анализ летальности, основных прогностических факторов и осложнений среди
пациентов с ожоговой травмой / Е.В.Жилинский,
A.Ч.Часнойть, С.А.Алексеев, Г.В.Дорошенко // Мед. новости. - 2014. - №11. - С.87-91.
2. Кл^ненко, О.М. 1нтенавна тератя опiковоi хвороби: навчально-методичний поабник / О.М.Кл^ненко, Д.П.Лещов, С.В.^варенко,
B.В.Сл^чецков, О.Ю.Сороша. - Днепропетровськ: Пороги, 2004. - 196 с.
3. Кошельков, Я.Я. Избранные лекции по комбустиологии и криопатологии / Я.Я.Кошельков, А.Е.Серебряков. - Минск: БелМАПО, 2012.
4. Платонов, А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, ком-
пьютерные методы / А.Е.Платонов. - М.: РАМН, 2000. - 52 с.
5. Фадеев, В.В. Надпочечниковая недостаточность (клиника, диагностика, лечения) / В.В.Фадеев, Г.А.Мельниченко. - М., 2003.
6. Forster N.A. [et al.j // Burns. - 2011. - Vol.37. -p 958-963
7. Kaliinen O. // Burns. - 2011. - Vol. 36. - P.21-26.
8. Wolf, S.E. Burn Care / S.E.Wolf, D.N.Herndon. - Georgetown: Landes Bioscience, 1999. - 136 p.
Поступила 03.03.2015 г.
Комбинированная step-down-терапия цитостатическими препаратами у пациентов с ревматоидным артритом
Сирош О.П.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Sirosh O.P.
Belarusian State Medical University, Minsk
Combinated step-down-therapy of patients with rheumatoid arthritis by cytotoxic drugs
Резюме. В исследовании принимали участие 34 пациента с активным ревматоидным артритом, которые были разделены на две группы: 1-я группа (n = 15) получала step-down-терапию (кладрибин и метотрексат с последующим переходом на монотерапию метотрексатом), 2-я группа (n = 19) - монотерапию метотрексатом. В качестве кладрибина использовали отечественный цитостатический препарат «Лейкладин» производства РУП «Белмедпрепараты», который назначали в дозе 0,075мг/кг/сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии в течение 7 дней. Доза метотрексата у всех пациентов была 10 мг в неделю. Наблюдение за пациентами проводили в течение 6 месяцев. Для оценки эффективности лечения использовали критерии ответа EULAR для ревматоидного артрита и критерии ответа ACR20. Установлено, что комбинированное назначение кладрибина и метотрексата в режиме step-down-терапии более эффективно, чем монотерапия метотрексатом. По частоте развития побочных реакций группы были сравнимы. Случаев злокачественных новообразований за период наблюдения зарегистрировано не было. Ключевые слова: ревматоидный артрит, кладрибин, метотрексат.
Медицинские новости. — 2015. — №9. — С. 44-47. Summary. Thirty four patients with active rheumatoid arthritis participated in the research. The patients have been divided into two groups, one of which (n = 15) received step-down-therapy (a combination of kladribine and methotrexate followed by monotherapy of methotrexate), while another group (n = 19) was prescribed the monotherapy of methotrexate only. The patients in the first group received 0.075 mg/kg/day of the generic drug, Leucladini, synthesized by the Belarusaan producer «Belmedpreparaty», intraveneousiy for seven days. All patients were prescribed 10 mg of methotrexate per week. The patients were observed for six months. For the assessment of improvement, the response criteria of EULAR for rheumatoid arthritis and the improvement criteria of ACR20 were applied. The combined therapy of kladribine and methotrexate proved to be more effective than the monotherapy of methotrexate. The two groups were comparable in terms of the frequency of adverse reactions. No cases of malignancy were registered for the period of observation.
Keywords: rheumatoid arthritis, kladribine, methotrexate. Meditsinskie novosti. - 2015. - N9. - P. 44-47.
Современная стратегия лечения ревматоидного артрита (РА) базируется на ранней активной противовоспалительной терапии, основной целью которой является максимально быстрое достижение ремиссии заболевания (концепция «лечение до достижения цели») [15]. Согласно Европейским рекомендациям 2013 года, лечение РА может быть начато как с монотерапии традиционными синтетическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (тсБМАРП), так и с комбинированной терапии препаратами данной группы [16]. Это заключение было сделано экспертами на основании послед-
них клинических исследований, в которых комбинированная терапия тсБМАРП была эффективнее монотерапии метотрекса-том (МТ) и не уступала комбинированной терапии МТ и биологическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (бБМАРП) [б, 9-11]. Кроме того, в рекомендациях констатировано, что во всех современных схемах комбинированной терапии РА ключевым компонентом должен быть МТ - препарат с оптимальным соотношением эффективность/переносимость [16]. В связи с этим в настоящее время многие новые болезнь-модифици-рующие антиревматические препараты
(БМАРП) проходят клинические испытания в качестве компонента комбинированной терапии, в состав которой включен МТ. В качестве такого компонента нами был выбран отечественный лекарственный препарат кладрибин.
Кладрибин (2-хлор-2'-дезокси-адено-зин, 2-Сс1А) - цитостатический препарат из группы антиметаболитов, подгруппы пу-риновых производных. В отличие от других цитостатических препаратов он способен вызывать апоптоз и некроз как пролифе-рирующих, так и покоящихся лимфоцитов [13], что может быть особенно важно для лечения пациентов с аутоиммунной пато-
