CC BY
16
Принципиальная новизна данной профилактической концепции заключается в ее комплексности, многовекторности, перманентности и универсальности. Доказательным базисом перспективности такой системы является наличие достоверных убедительных данных об эффективности ее составляющих, результативности функционирования.
Муджикова О.М., Сердюк И.Ю., Строев Ю.И., Чурилов Л.П.
САНОГЕННОЕ РАВНОВЕСИЕ МЕСТНОЙ И СИСТЕМНОЙ РЕГУЛЯЦИИ В ОРГАНИЗМЕ И ЕГО НАРУШЕНИЯ ПРИ ПАТОЛОГИИ: «КОНФЛИКТ КРЕМЛЯ И СЕЛЬСОВЕТА»
Санкт-Петербургский государственный университет
Согласно принципам общей теории систем и кибернетики, ни строго централизованная регуляция, ни абсолютная автономия элементов не обеспечивают многоуровневой системе оптимальной устойчивости. Последняя достижима при сочетании и определенном разграничении автономии низших и иерархических влияний стороны высших уровней организации[1-2]. В организме осуществляются как системные дистантные нейроэндокринные воздействия на поведение клеток, так и зонально-фокальные биорегуляторные влияния, передаваемые аутакоидами - местными химическими сигналами, генерируемыми самими клетками и действующими невдалеке от места своей продукции. К тому же каждая клетка - программная живая машина, основывающаяся на собственной генетической библиотеке ответов на эти сигналы. Возникает важнейший вопрос о соотношении местных и системных форм регуляции в норме и при патологии. В духе знаменитой вирховской концепции «организма-государства» важно отметить, что и Кремль, и сельсовет участвуют в регуляции жизни общества -вопрос в том, как разграничены и сочетаются их задачи?
По нашему убеждению, в основе ряда заболеваний лежит нарушение информационного разграничения сфер влияния между системной нейроэндокринной регуляцией (гормоны и нейротрансмиттеры) и местными (зональными) аутакоид-ными механизмами аутокринного и паракринного характера (цитокины и другие медиаторы воспаления). Как в здоровом организме, так и при штатном, нормергическом успешном функционировании типовых патологических процессов эти управляющие программы не конфликтуют между собой, так как короткоживущие аутакоидные сигналы эффективны только на небольшом удалении от источника, а их молекулярные носители не достигают регуляторно значимых концентраций в системном кровотоке. С другой стороны, системные нервные и гормональные сигналы не унифицируют и не парализуют основанную на аутакоидной регуляции оптимальную и топически разнообразную работу местных защитных механизмов, так как доступ гормонов и нейротрансмит-
теров в очаги нормергического воспаления ограничен барьерными изменениями микроциркуляции и функциональным симпатолизом. Так, при местном ожоге, несмотря на 10-50-ти кратное превышение противовоспалительных корти-костероидов и катехоламинов в системном кровотоке, механизмы воспаления все равно реализуются успешно.
Этот принцип впервые был сформулирован нами как «правило системно-местного защитного равновесия» [3]. При гиперергическом течении патологических процессов, например, при шоке и избыточном ответе острой фазы из-за излишнего системного действия аутакоидов воспаления он может остро нарушаться, что снижает резистентность организма. На наш взгляд, один из основных факторов, обеспечивающих бесконфликтную реализацию системных и местных защитных программ - структурно-функциональная целостность мезен-химальных образований, с одной стороны, составляющих арену местных типовых патологических процессов, а с другой - производящих уникальный репертуар аутакоидов и гормонов - от медиаторов воспаления до кортикостероидов [4]. Микроструктура соединительной ткани (СТ) влияет на поведение ее клеток и в норме позволяет разграничить информационные сферы влияния аутакоидов и гормонов и бесконфликтно сочетать эти формы гуморальной регуляции. Уже Г. Шаде [5] считал соединительную ткань важнейшим регулятором гомео-стаза, а ее межклеточное вещество - ключевым компонентом внутренней среды организма. А.А. Богомолец [6] полагал, что конституциональный тип индивида определяется активной мезенхимой. Именно по состоянию соединительной ткани он выделял астенический, фиброзный, пастозный и липоматозный типы конституции.
Наши практические наблюдения привели нас к мысли о трактовке распространенных у населения системных аномалий микроструктуры мезенхимы соединительнотканных дисплазий (СТД) как заболеваний с хронически нарушенным аутакоидно-гормональным равновесием. Это пример хронического нарушения системно-местного защитного равновесия, когда аномалии самосборки ключевых молекул активной мезенхимы приводят к избыточному системному действию некоторых аутакоидов, мешающих адекватной работе нейроэндок-ринной системы, и к хроническим мультиорганным поражениям. У детей и подростков России в последние годы нарастает частота так называемого «трофологического синдрома» (гипотрофии) с дисгармоничным, астеническим развитием [7]. В средствах массовой информации мелькают сообщения о гибели от гипотрофии новобранцев, что объясняют недоеданием. Проблема переросла в государственную: в стационары стали поступать допризывники и призывники для медицинского освидетельствования в связи с гипотрофией. Первые наши обследования призывников с гипотрофией (индекс Кетле -17,4±0,07) показали, что практически здоровыми из них были лишь 5,5 %. Остальные страдали различной патологией: нейроциркуляторной астенией (75 %),
хроническим гастродуоденитом (53,3 %), патологией щитовидной железы (33,1 %), пролапсом митрального клапана (4,9 %) и др. [8]. Объяснить такие показатели только недоеданием не представлялось возможным, тем более что часть обследованных юношей происходила из вполне состоятельных семей. Обнаружилось, что подавляющая часть призывников с гипотрофией была с клиникой СТД. Так, 93,6 % подростков имели сочетанную патологию желудочно-кишечного тракта, которую можно было рассматривать как стигмы СТД (хронический гастродуоденит - 55,3 %, недостаточность кардии - 26,1 %, дуодено-гастральный рефлюкс - 26,9 % и др.).
На фенотип лиц с наследственными СТД оказывают важное модифицирующее влияние нейроэндокринные нарушения [9]. Особенности гаплотипа белков ГКГС предрасполагают носителей СТД к аутоаллергии. Так, обнаружены им-муногенетические маркеры СТД: антигены гистосовместимости А1 и В27 типичны для синдромом Марфана, а В5 и В13 - для пациентов с деформацией грудной клетки в сочетании с пролапсом митрального клапана. Характерным оказался гаплотип ГКГС-1, включающий антиген В35. Сцепление с этими же генами ГКГС характерно и для многих аутоиммунопатий [10]. Аутоаллергиче-ские процессы при СТД могут вовлекать эндокринные органы. Возможно, как раз ими обусловлена обнаруженная нами у 274 подростков с гипотрофией и СТД картина периферической крови с явной тенденцией к лимфоцитозу [11]. Мы попытались оценить некоторые показатели системной нейроэндокринной регуляции при СТД. При использовании глюкозотолерантного теста (ГТТ) у подростков с СТД нами выявлен скрытый сахарный диабет у 6,8 %, а глюкозу-рия (не более 32,3 ммоль/л) - в 9, 1% случаев. По нарастании диспропорции телосложения нарастала и частота патологического ГТТ (пониженная углеводная толерантность была у лиц с максимально выраженным диспропорциональным статусом) [8].
Стероидогенные органы - кора надпочечников и гонады - в силу мезенхималь-ного происхождения имеют определенную функциональную связь с состоянием соединительной ткани. У женщин с СТД чаще возникают осложнения беременности и родов [21], чаще рождаются недоношенные дети, наблюдается более низкая масса детей при рождении. В нашей практике вторичная олигомено-рея и аменорея у девушек-подростков часто закономерно сочеталась с гипоти-розом на фоне аутоиммунного тироидита (АИТ). По нашему мнению, такие девушки нуждаются в обязательном исследовании функции щитовидной железы. У юношей и мужчин возможны гермафродитизм, одно- и двусторонние гинекомастии, крипторхизм, варикоцеле, евнухоидизм и феминизм [11, 12]. При СТД нередко выявляются заболевания щитовидной железы. Самой частой эн-докринопатией у детей и подростков с СТД является АИТ, наблюдаемый в 3 раза чаще, чем у детей и подростков без СТД [9]. Наши исследования функции щитовидной железы у 195 подростков с гипотрофией и различными стигмами
СТД показали явную тенденцию к повышению у них уровня Т3 (до 2,25±0,06 при 1,74±0,06 нм/л в контроле), к снижению концентрации Т4 (107,6±0,1 при 124,4±3,3 нМ/л в контроле); к нарастанию содеоржания ТТГ (2,14±0,13 при 0,99±0,06 мкЕд/мл в контроле). При марфаноидной СТД у всех без исключения лиц выявлялись антитела к тироглобулину (11,1±3,45 Ед/мл) и тиропероксидазе (0,95±0,06 Мед), что указывает на аутоиммунный тироидит, степень выраженности которого коррелировала с тяжестью СТД [11, 13]. У половины подростков УЗИ выявило эхоструктуру, типичную для АИТ: гипоэхогенность и неоднородность изображения щитовидной железы, кисты и узелки. У каждого третьего подростка можно было говорить о гипотирозе [11]. Весьма типичными были ультрасонограммы с кистозной дегенерацией щитовидной железы. Нами исследованы особенности иммуноэндокринной реактивности у 194 человек с несиндромальной СТД, выделенных по Гентским критериям. В основной группе уровень Т3 составил в среднем 1,71±0,3 нМ/л, Т4 - 96,9±17,2 нМ/л, ТТТ - 1,9±0,3 мкЕд/мл, антитела к тироглобулину (АТ к ТГ) - 94,4±47,7 Ед/мл, антитела к тиропероксидазе (АТ к ТПО) - 86,4±42,4 Ед/мл. Эти данные отличались от показателей здоровых лиц (Т3 - 2,09±0,04 нМ/л, Т4 - 114,3±1,6 нМ/л, ТТГ - 2,06 ± 0,05 мкЕд/мл, АТ к ТГ и АТ к ТПО не обнаружены). В контрольной группе из 40 лиц с явным гипотирозом эти показатели составили: Т3 -1,93±0,38 нМ/л, Т4 - 85,52±6,42 нМ/л, ТТГ - 5,24±1,5 мкЕД/мл, АТ к ТГ -87,3±36,4 Ед/мл, АТ к ТПО - 505,7±180 Ед/мл. С возрастом обнаружено прогрессирующее снижение продукции Т3 и Т4 с нарастанием уровней ТТГ, АТ к ТГ и АТ к ТПО с нарастанием объема щитовидной железы. Сравнение показателей Т3, Т4, ТТГ и иммуноэндокринной реактивности при СТД с показателями здоровых лиц свидетельствовало о постепенном развитии АИТ с исходом в ги-потироз.
АИТ очень часто сочетался с гипокальциемией, что проявлялось симптомами явной и скрытой тетании, остеопенией и остеопорозом [13]. У подавляющего числа больных с АИТ и СТД развивался вторичный гипопаратироз. Большинство психоневрологических симптомов гипотироза (в частности, у лиц с СТД в сочетании с АИТ), по нашему мнению, могло быть обусловлено гипокальцие-мией, а не только типичной для многих больных АИТ аутоиммунной энцефалопатией Хасимото.
В последнее время доказано, что при синдромальных формах СТД - синдромах Марфана и Лоеса-Дитца - имеется системный избыток трансформирующего фактора роста-бета (ТФР-Р), к оторый и играет важнейшую патогенетическую роль. Фибриллин - белок микрофибрилл внеклеточного матрикса, обеспечивающий ассоциацию гладкомышечных и иных клеток мезенхимальных тканей с эластиновыми волокнами. При синдромальных фибриллинопатиях из-за аномалий в его строении нарушается упаковка в клетках аутакоидов, в частности, ТФР-Р; миоциты и иные клетки мезенхимальных структур, утрачивая нормаль-
ную микроархитектонику, начинают вести себя, как при альтерации и воспалении, синтезируя в избытке воспалительные аутакоиды и металлопротеиназы, что способствует поражению сосудов, легких, кожи и других органов. Аналогичные явления возникают и при аномалиях рецептора ТФР-Р - в силу компенсаторной гиперпродукции аутакоида [14]. Мы предположили, что и при несин-дромальных марфаноподобных СТД имеется аномально избыточное системное действие ТФР-р [4].
Таким образом, можно ожидать не только развития морфологических отклонений в строении соединительной ткани, но и нарушений информационных процессов, в том числе - сигнализации и управления клеточными программами не только при синдромальных, но и при недифференцированных СТД. Возможно также изменение регуляторного взаимодействия цитокинов и гормонов, то есть нарушение системно-местного регуляторного равновесия или своего рода «конфликт Кремля и сельсовета».
Нами изучены индекс массы тела (ИМТ) по Кетле, содержание ТФР-Р1 и ТФР-Р2, а также лептина и ряда гормонов в крови у лиц, страдающих АИТ на фоне марфаноподобной несиндромальной СТД, соответствующей модифицированным Гентским критериям. Средние показатели гормонов, характеризующие функцию ЩЖ, составили: ТТГ — 1,1±0,2 мкЕд/мл, свободный Т4 — 18,2±0,5 нмоль/л, свободный Т3 — 3,8±0,8 нмоль/л. Полученные данные свидетельствуют об эутироидном состоянии большинства пациентов с АИТ и СТД. Отклонения от оптимальных значений ТТГ, которые составляют 0,5—1,5 мкЕд/мл [15], наблюдались у 33% пациентов, среди них склонность к повышению уровня ТТГ была выявлена у 14% лиц, а к понижению — у 19%. Субклинический ги-потироз наблюдался в 3% случаев, субклинический гипертироз — в 8% случаев. При сопоставлении по уровню ТТГ группы пациентов с АИТ и СТД с группой сравнения было выявлено, что склонность к гипотирозу (относительно оптимальных значений) при СТД выражена больше, чем в сравниваемой группе (р < 0,05). Уровень ТФР-р1 у лиц с СТД и АИТ составил 74,9±8,52 нг/мл, ТФР-р2 — 6,2±0,23 нг/мл и оказался существенно больше нормы, которая составляет для взрослых 18.3±11.6 нг/мл [16]. Уровень ТФР-Р2 был также значительно повышен относительно нормы, которая составляет 3.7±0.8 нг/мл [17]. Содержание ТФР-Р1 значительно превышало норму, по крайней мере, у 70%, а ТФР-Р2 — абсолютно у всех обследованных лиц. Средний уровень лептина составил 19,5±2,4 нг/мл, его содержание превышало нормальные значения у 31% пациентов (11 человек из 36), Так как уровень лептина у человека зависит от ИМТ, для определения относительной гипер-или гиполептинемии был использован индекс соотношения лептин/ИМТ. Учитывая, что данный показатель может считаться оптимальным при его значениях от 0,3 до 0,8, значение индекса леп-тин/ИМТ менее 0,3 расценивалось как относительная гиполептинемия, более 0,8 — как относительная гиперлептинемия [18]. Отклонения индекса от опти-
мальных значений наблюдались у 53% пациентов, среди них относительная ги-полептинемия была выявлена у 16% лиц, а относительная гиперлептинемия — у 38%. Обнаружена обратная корреляционная зависимость между содержанием в крови ТФР-Р2 и ТТГ: г=0,4 (р<0,05). Корреляционной связи между остальными показателями выявлено не было. Уровень ТФР-Р1 от концентрации ТТГ не зависел (г< 0,3 при р<0,05). Повышение концентраций ТФР-Р1 и ТФР-Р2 может указывать на важность гипераутакоидии по этим цитокинам при свойственном АИТ и СТД расстройстве нейроэндокринной регуляции. Связь повышенных уровней ТТГ и ТФР обусловлена тем, что как гипотироз, ранним проявлением которого служит увеличение концентрации ТТГ, так и избыток ТФР участвуют в патогенезе гиперпродукции протеогликанов соединительной ткани, отмечаемом при СТД. Эти данные позволяют трактовать несиндромальные СТД как проявление избыточного системного эффекта цитокинов семейства ТФР-р. Из -за антагонизма некоторых эффектов ТФР и Т4 на соединительную ткань прирост ТТГ при высоком ТФР может носить компенсаторный характер [4, 19]. Наши данные свидетельствуют о том, что лица любого пола и возраста с признаками СТД нуждаются в исследовании функции щитовидной железы, а при выявлении ее гипофункции - в лечении синтетическими тироидными гормонами (левотироксином), что должно оказывать положительный эффект не только на их тироидную функцию, но и на соединительную ткань. В развитии АИТ при СТД участвует и лептин. Между СТД, лептином, АИТ и отмеченным нами при лечении таких больных побочным эффектом левотирок-сина (увеличение массы тела) имеется патогенетическая связь. Наши данные указывают на повышение уровня лептина как при АИТ, так и при свойственном многим подросткам с СТД юношеском диспитуитаризме [13]. ТФР-Р известен как стимулятор дифференцировки и пролиферации хондроцитов. Повышение его продукции типично для ряда мезенхимальных аномалий, сопровождаемых усиленным фиброзом, например, контрактуры Дюпюитрена. Характерно, что последняя часто встречается при АИТ. В то же время лептин служит активатором аксиального роста мезодермальных производных и стимулятором Т-хелперов 1-го типа, а значит, - ГЗТ, в том числе и аутоаллергии ГЗТ, типичной для АИТ. Продукция этого цитокина снижается под действием Т3 [4]. Оба ци-токина, по-видимому, усиленно производятся при ожирении с розовыми стрия-ми, которое, по нашим наблюдениям, нередко сочетается с СТД, а тироидная функция при этом нарушается. В связи с этим мы полагаем, что измененные в резулътате хронически усиленного системного эффекта ТФР-в его взаимоотношения с лептином и тироидными гормонами служат ключевым звеном в формировании марфаноподобной СТД. У подростков обоего пола с ожирением с розовыми стриями, имевшими, как правило, высокий рост (180±0,8 см), мы часто выявляли сколиозы, поперечное плоскостопие, гипермобильность суставов, длинные пальцы рук с симптомами запястья и большого пальца, межпаль-
цевую кожную синдактилию кистей и стоп. Есть основания полагать, что у них была и СТД. До лечения у них отмечалась гиперпродукция кортизола, СТГ, инсулина, ренина, ангиотензина и альдостерона, пролактина и лептина при тенденции к гипофункции щитовидной железы и к артериальной гипертензии [20]. Часть этих подростков при эффективном лечении теряла вес (иногда до субнормального уровня), превращаясь в пациентов с типичными признаками мар-фаноидной СТД. Очевидно, ожирение с розовыми стриями и СТД имеют общие звенья патогенеза. Мы относим ювенильный диспитуитаризм к типичным стресс-ассоциированным расстройствам перенапряжённой адаптации, особенно учитывая специфику подросткового возраста как критически-сенситивного периода в развитии эндокринной системы.
Стресс характеризуется гиперлептинемией, подавлением тироидной функции и гиперкортицизмом. Поскольку глюкокортикоиды ингибируют ряд эффектов ТФР-Р, возникает предпосылка к компенсаторным гиперпродукции ТФР-р. Избыточное системное действие ТФР-Р и лептина способствует закреплению марфаноидного фенотипа. Стресс - всегда энергетическое и пластическое «обкрадывание» мезенхимальных производных [3]. Возможно, соединительная ткань при СТД становится неустойчивой к депривационному действию хронического стресса, что и закрепляет взаимно провоцирующее действие ожирения с розовыми стриями и СТД. Не случайно кожные стрии относятся к общим типичным проявлениям этих нарушений. Обнаруженные нами при ожирении с розовыми стриями гормональные нарушения и марфаноидные симптомы могут составить новую нозологическую форму - СТД с гипоталамическим ожирением [21].
Конечно, ряд положений высказанных выше гипотез нуждается в дальнейшей экспериментальной и клинической проверке. Однако современное состояние проблемы позволяет утверждать, что нарушения взаимодействия аутакоидной и нейроэндокринной регуляции при СТД, АИТ и ожирении с розовыми стриями являются не просто сопутствующим вторичным феноменом, а служат ключевым звеном патогенеза перечисленных расстройств.
Основная литература
1.Богданов А. А. Тектология: Всеобщая организационная наука. В 2-х кн. М.: Экономика, 1989. С. 304-352.
2.Парин В.В., Баевский Р.М. Введение в медицинскую кибернетику. М.:Медицина, 1966. - 245 с.
3.3айчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Т. I. - СПб.: ЭЛБИ-Спецлит, 1999. - 624 с.
4.Муджикова О. М., Строев Ю. И., Чурилов Л. П. // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. N 2. С. 35-47.
5.Шаде Г. // Новое в медицине. - М., 1923. - с. 3.
6.Богомолец А.А. Введение в учение о конституциях и диатезах.- М.,1926. -172 с.
7.Баранов А.А. / Ребенок. Проблемы экологии и здоровья. Докл. уауч. сессии. -СПб.: Изд-во «СПбГПМА», 1999. - С. 20-26.
8.Строев Ю.И., Карповская Е.Б., Йеми Р.М. и др. / Актуальн. пробл. диагност., лечен. и профилакт. заб-й: Тр. Мариинск. б-цы. Вып II. - СПб.: Изд. СПбГПМА, 2003. - С. 33-44.
9.Строев Ю.И.,Чурилов Л.П. // Соединительнотканные дисплазии. Под ред. Т.И. Кадуриной, Н.Б. Горбуновой. - СПб.: ЭлБи-СПб, 2009 - С. 498-521.
10.Нехимчук Г.В., Клименко Т.М. // Вюник Харьювск. нащональн. ушв-ту iM. В.Н. Каразiна. - 2006. - Вип. 12. - Сер. Медицина. - С. 150-155.
11.Строев Ю.И., Садов С.А., Чурилов Л.П. // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: Тр. I Всерос. научн. конф. - СПб.: Изд-во Политехн. ун-та, 2006. - С. 163-165.
12.Смирнова М.Ю., Строев Ю.И., Ниаури Д.А., Шлыкова А.В. // Вестник СПбГУ. Сер. 11. Медицина. Вып. 4. - 2006. - С.95-104.
13.Чурилов Л.П., Строев Ю.И., Смирнов В.В., Муджикова О.М., Писарева С.В., Утехин В.И., Цой М.В. // Вестник СПбГУ. Сер. 11. Медицина. - 2006. - Вып. 2.
- С. 3-25.
14.Gelb B. // New Engl. J. Med. - 2006. - V.355. - N 8. - Pp. 841-844.
15.Петунина Н.А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике, ИнтелТек, 2003 -48 с.
16.Wiercmska-Drapalo A., Flisiak R., Prokopowicz D. //Cytokine. 2001. - v. 21. -N14(6). Pp. 343-6.
17.Szymkowiak CH, Mons I, Gross WL, Kekow J. // J Immunol. Meth. -1995. - V. 18. - N 184(2). - Pp. 263-71.
18.Brannian J.D., Schmidt S.M., Kreger D.O., Hansen K.A. //Hum. Reprod. - 2001.
- V.16. - N9. - 1819-1826.
19.Калашникова А.В., Муджикова О.М., Нода М., Сесь Т.П., Строев Ю.И., Чурилов Л.П. // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. - 2009. - вып. 4. - С.5-12.
20.Строев Ю.И., Л.П. Чурилов, Бельгов А.Ю., Чернова Л.А. Ожирение у подростков. Изд. 2-е. - СПб.: ЭлБи-СПб, 2006. - 216 с.
21. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. // Владикавказск. мед.-биол. вестн. -2007. - т. 7.
- №13.- с. 315-316.
