CC BY
68
2009 ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Сер. 11 Вып. 4
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 616.007.17:612.751.3+616.441-002+612.018+577.17
А. В. Калашникова, О. М. Муджикова, М. Нода1, Т. П. Сесь, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов
РОЛЬ АУТАКОИДОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ
ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ СИСТЕМНОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет 1 Университет Кюсю, Фукуока, Япония
Введение. Соединительная ткань — источник и объект воздействия аутакоидов и гормонов. Мезенхимальные клетки представлены универсально во всех органах: в ЦНС, например, мезенхимальное происхождение имеет микроглия, а в эндокринной системе— кора надпочечников. Активная мезенхима — основа структурно-функциональных и информационных барьеров, обеспечивающих здоровому организму оптимальное, топически разнообразное взаимодействие системных и местных биорегуляторов, их бесконфликтное сочетанное действие [1]. Но в популяции широко распространены диспла-зии соединительной ткани (ДСТ), т.е. дефекты синтеза и катаболизма компонентов межклеточного матрикса, регуляторов гистогенеза мезенхимы или их рецепторов, которые ведут к хроническому нарушению саногенного равновесия между эффектами местных и системных биорегуляторов. Это проявляется в виде мультисистемных нарушений в организме, обусловливающих повышенную предрасположенность носителей ДСТ к заболеваниям нейроэндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой и других систем [2]. Если моногенные синдромальные формы дисплазии соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса—Данло, Лёя—Дитца, МЛ88-фенотип и другие) встречаются достаточно редко, массово распространены недифференцированные дисплазии соединительной ткани, полигенные заболевания, при которых имеющийся набор признаков однозначно не укладывается ни в один из присутствующих в постоянно обновляемом виртуальном каталоге «Менделевское наследование у человека» (ОМ1М) синдромов [3]. Ранее мы показали, что лица с несиндромальными формами ДСТ предрасположены к хроническому аутоиммунному тироидиту Хасимото (АИТ) [4].
Данная работа посвящена изучению дисфункции в работе иммунонейроэндокрин-ной системы и цитокин-опосредованных регуляторных механизмов при марфаноидном фенотипе (МФ), обусловленном несиндромальными формами ДСТ в сочетании с АИТ, и включает клинико-патофизиологическое и экспериментальное исследования.
В последние годы показано, что в формировании проявлений полного синдрома Марфана и синдрома Лёя—Дитца имеет большое значение избыток трансформирующего фактора роста (ТФР-р). Дефекты фибриллина либо рецептора ТФР приводят к
© А. В. Калашникова, О. М. Муджикова, М. Нода, Т. П. Сесь, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов, 2009
нарушению упаковки и хранения данного мезенхимального цитокина, его системному избытку в организме, а хроническое избыточное действие ТФР влияет на патогенез вышеназванных синдромальных форм ДСТ, причем антитела к ТФР тормозят развитие синдрома Марфана у трансгенных мышей с генетической моделью этого заболевания [5, 6]. Существует гипотеза об избыточном системном действии данного цитокина и нарушении взаимоотношений ТФР с лептином и тироидными гормонами и при несин-дромальных формах ДСТ, т.е. — при МФ [7].
В связи с высокой частотой АИТ и неврологических нарушений при марфаноид-ных ДСТ [2, 7] и сведениями об усугублении нейродегенеративных заболеваний ЦНС при АИТ и гипотирозе [8] экспериментальная часть работы была посвящена изучению влияния трийодтиронина (Т3) на клетки микроглии.
Материалы и методы. В клинико-патофизиологической части исследования для оценки гормонального статуса и уровня цитокинов — лептина, ТФР-р1 и ТФР-р2— были обследованы 36 пациентов с МФ и АИТ в возрасте от 18 до 51 года (женщин — 30, мужчин — 6, средний возраст — 30 ± 2 года). Для оценки эндокринной регуляции у них изучали содержание ТТГ, свободных трийодтиронина (РТз) и тироксина (РТ4), пролактина, кортизола, тестостерона в сыворотке крови. С целью оценки аутоиммуни-тета к щитовидной железе измеряли уровень антител к тиропероксидазе (анти-ТПО) и тироглобулину (анти-ТГ). Были также обследованы ещё 30 пациентов с МФ и АИТ (основная группа) и 34 пациента с МФ без АИТ (группа сравнения), у которых измерялись уровень ТТГ и индекс массы тела (ИМТ) по Кетле.
Концентрации гормонов, ТФР-р1 и ТФР-р2, лептина и титр антитироидных ауто-антител измеряли иммуноферментным методом.
При постановке диагноза учитывались жалобы больного, данные анамнеза и объективного статуса в сочетании с результатами лабораторно-инструментального исследования.
Наличие МФ устанавливалось согласно гентским критериям диагностики синдрома Марфана [2, 9]. В перечень рассматривавшихся фенов были включены все малые критерии и часть больших критериев с поправкой на возможно менее высокую степень их выраженности при МФ. Обязательным условием для установления диагноза являлось поражение следующих систем — костно-скелетной, сердечно-сосудистой и хотя бы одной из двух — легочной и зрительной. Учитывалось наличие скелетных аномалий (долихостеномелия, тенденция к арахнодактилии, различные деформации грудной клетки, позвоночника, лицевого черепа, плоскостопие, гипермобильность суставов, в том числе в тестах Штейнберга, и др.), малых аномалий сердца и сосудов, нарушений в зрительной системе (миопия) и т.д. [10].
Таким образом, МФ диагностировался при наличии у пациента признаков, характерных для болезни Марфана, но недостаточных для постановки диагноза полного синдрома Марфана (рис. 1).
Для исследования были отобраны пациенты, отрицавшие прием йодсодержащих продуктов и препаратов, предшествующее лечение тиростатиками, либо тироидными гормонами, антидепрессантами и психотропными средствами, не имевшие тяжелых сопутствующих заболеваний. Для исключения диагноза эндемического зоба выяснялись место рождения обследуемого и его местожительство перед обращением к врачу. Наличие АИТ верифицировалось по клинико-лабораторным критериям Японской тирои-дологической ассоциации [11].
Экспериментальная часть работы выполнена на микроглиальных клетках, полученных путем изолирования из смешанной культуры клеток головного мозга трехдневных
Рис. 1. Некоторые признаки марфаноидности. Собственные наблюдения. Левая колонка, сверху вниз: кожные стрии, положительный тест большого пальца по Штейнбергу, арахнодактилия, межпальцевые перепонки; правая колонка, сверху вниз: повышенная растяжимость кожи, положительный тест запястья по Штейнбергу, килевидная деформация грудной клетки, особенности строения лица (долихоцефалия, ретрогнатия, скученность зубов и отсутствие мочек ушей).
особей черных мышей. Миграцию микроглии измеряли с помощью биостанции Nikon BioStation IM. Видеосистема контролировалась программой LuminaVision (MITANI, Осака, Япония). Изображения фиксировали каждую минуту в течение 1 часа, температура в инкубационной камере поддерживалась на уровне 37°С, содержание CO2 составляло 10%. К клеткам микроглии непосредственно перед помещением их в биостанцию добавляли трийодтиронин (Т3) в итоговой концентрации 10 мкМ и 100 нМ. Для моделирования воспаления in vitro и активации микроглии к клеткам также добавлялся липополисахарид (ЛПС) в концентрации 1 мг/мл в сочетании с Т3 (10 мкМ и 100 нМ) [12].
При статистической обработке результатов параметрическими и непараметрическими методами (критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, коэффициент корреляции Спирмена) использовались компьютерные программы «Microsoft Office Ехсе1 97» и Sta-tistica 5,0. Полученные при работе с биостанцией данные были проанализированы с использованием программы Dipp-Motion 2D (DITECT, Токио, Япония).
Результаты. Сопоставление групп по уровню ИМТ показало, что в группе больных с АИТ и МФ средний ИМТ оказался ниже, чем в группе сравнения, так как лица с марфаноидным хабитусом обычно не склонны к избыточному весу. У лиц с АИТ без марфаноподобного фенотипа (МПФ) средний ИМТ доходил до значений, соответствующих ожирению. Так, ИМТ в основной группе пациентов составил 23, 3 ± 0, 3 кг/м2, в группе сравнения — 28, 4 ± 1, 3 (рис. 2).
Основная группа Группа сравнения (АИТ И МПФ) (АИТ без МПФ)
Рис. 2. ИМТ у марфаноидных и не марфа-ноидных пациентов с АИТ (средние арифметические значения и доверительные интервалы, кг/м2).
Средние показатели уровня гормонов, характеризующих функцию щитовидной железы, при АИТ с МФ составили: ТТГ — 1,1 ± 0, 2 мкЕд/мл, РТ4 — 18, 2 ± 0, 5 нмоль/л, ЕТз — 3, 8 ± 0, 8 нмоль/л. Полученные данные свидетельствовали об эутироидном состоянии большинства пациентов с АИТ и МФ. Отклонения от оптимальных значений ТТГ (которые, по Петуниной Н. А. [13], составляют 0,5-1,5 мкЕд/мл) наблюдались у 33% пациентов, среди них склонность к повышению уровня ТТГ была выявлена у 14% лиц, а к понижению — у 19%. Гормональные показатели, соответствующие гипотирозу, наблюдались в 3%, а гипертирозу — в 8% случаев. Однако при сопоставлении группы пациентов с АИТ и МФ и группы сравнения по уровню ТТГ было выявлено (рис.3), что склонность к гипотирозу (относительно оптимальных значений) при МФ выражена больше, чем в сравниваемой группе (р < 0,05, критерий хи-квадрат). Средние значения содержания других гормонов в крови соответствовали нормальным, при этом гипер-пролактинемия (по сравнению с возрастной нормой [14]) наблюдалась у 19% пациентов.
Рис. 3. Содержание ТТГ в крови больных АИТ с МФ и без МФ (средние арифметические значения ± доверительные интервалы) .
мМЕ/л
Основная группа Группа сравнения (МФ и АИТ) (АИТ без МФ)
При исследовании содержания цитокинов в системном кровотоке были получены следующие данные. У марфаноидных пациентов с АИТ уровень ТФР-р1 составил 74, 9 ± 8, 52 нг/мл, а ТФР-р2 — 6, 2 ± 0, 23 нг/мл. Таким образом, у обследованных лиц с МПФ и АИТ уровень ТФР-р1 оказался существенно выше нормы, которая составляет для взрослых 18, 3 ± 11, 6 нг/мл [15]. ТФР-р2 был также значительно повышен относительно нормы, которая составляет 3, 7 ± 0, 8 нг/мл [16]. Содержание ТФР-р1 значительно превышало норму, по крайней мере, у 70% пациентов, а ТФР-р2 — у всех обследованных лиц без исключения (рис.4).
74,9±8,52
Рис. 4. Содержание ТФРр в крови больных АИТ с МФ и без МФ (средние арифметические значения ± доверительные интервалы).
„ 6,2±0,23*
И Содержание ТФР в норме
Н Содержание ТФР при марфаноподобном фенотипе в сочетании с АИТ
Средний уровень лептина при АИТ у пациентов с МФ составил 19, 5 ± 2,4 нг/мл, его содержание превышало нормальные значения у 31% пациентов (11 случаев из 36). Так как уровень лептина у человека зависит от ИМТ, для определения относительной гипер- или гиполептинемии был использован индекс соотношения лептин/ИМТ. Учитывая, что данный показатель может считаться оптимальным при его значениях от 0,3 до 0,8, значение индекса лептин/ИМТ менее 0,3 расценивалось как относительная гиполептинемия, более 0,8 — как относительная гиперлептинемия [17]. Отклонения
этого индекса от оптимальных значений наблюдались у 53% пациентов, среди них относительная гиполептинемия была выявлена у 16% лиц, а относительная гиперлепти-немия — у 38%. Ранее в группе из 65 пациентов с АИТ тех же поло-возрастных характеристик, что и основная группа данного исследования, нами было показано, что для лиц с АИТ без ожирения и МФ характерен уровень лептина 9, 8 ± 1, 2 нг/мл, а при наличии ожирения он существенно повышается [4]. Таким образом, АИТ у лиц МФ протекает с более высокими уровнями лептина, чем в отсутствие МФ, даже несмотря на более низкий средний ИМТ у марфаноидов (рис.5).
Оптимальные значения Относительная гиполептинемия Относительная гиперлептинемия
Здоровые АИТ без МФ АИТ + МФ
Рис. 5. Относительная дислептинемия при АИТ с МФ. Слева — распределение больных с АИТ и МФ по соотношению лептин/ИМТ относительно оптимума, справа — уровень лептина в крови здоровых лиц, а также больных АИТ с МФ и без МФ, средние значения, доверительные интервалы — см. текст (р < 0,05 между группами).
Обнаружена обратная корреляционная зависимость между содержанием в крови ТФР-р2 и ТТГ (коэффициент корреляции Спирмена r = -0,4). Связи между остальными показателями выявлено не было. Уровень ТФР-pi от концентрации ТТГ не зависел (r < 0,3 при p < 0,05). Корреляционной связи между значениями концентраций ТФР-pi и ТФР-р2, ТФР-pi и роста пациентов, ТФР-pi и ИМТ, ТФР-pi и уровня аутоантител к ТПО и ТГ, ТФР-pi и уровня тироидных гормонов обнаружено не было (коэффициент корреляции Спирмена r < 0,3 при p < 0,05). Уровень ТФР-р2 также не коррелировал с ростом пациентов, ИМТ и показателями состояния щитовидной железы. Была обнаружена положительная корреляция содержания лептина с ИМТ (r = 0,8 при p < 0,05). Уровень лептина и индекс лептин/ИМТ не коррелировали с уровнем ТТГ, ТФР-pi, ТФР-Р2 (r < 0,3 при p < 0,05).
В экспериментальной части исследования при изучении действия Тз на мезенхи-мальные микроглиальные клетки мышей in vitro были получены следующие результаты. При добавлении Тз в итоговой концентрации i00 нМ к клеткам микроглии длина среднего пройденного микроглией расстояния составила 115,4 ± 2, 8 мкм. Это достоверно больше пробега клеток в контроле (101,1 ±2,1 мкм). При добавлении Тз в сочетании с ЛПС в концентрации i мг/мл длина пробега составила 146, 7 ± 4, 2 мкм (рис. 6). Длина среднего пройденного микроглией расстояния при добавлении i0 мкМ Тз составила 149, 4 ± 3, 5 мкм, а при добавлении Тз в сочетании с ЛПС — 148, 8 ± 8, 5 мкм (рис. 7).
При сравнении средних значений пройденного микроглией расстояния при добавлении Т3 в концентрации 10 ^М и 100 пМ было выявлено, что с ростом концентрации Т3 подвижность клеток увеличивалась. При сравнении длины пробега при добавлении ЛПС и ЛПС в сочетании с Т3, достоверной разницы не отмечено.
200
Рис. 6. Влияние 100 нМ Тз на миграцию микроглии в мкм без ЛПС и в присутствии 1 мг/мл ЛПС (средние арифметические значения ± доверительные интерва-
0 №
1
£ Я, и О X № и Ч
О &
160
120
80
40
0
**
Контроль Т3 100 нМ ЛПС ЛПС+Т3100 нМ
ЛПС: 1 мг/мл
** Р<0,01
относительно контроля
лы
Рис. 7. Влияние 10 нМ Т3 на миграцию микроглии в мкм без ЛПС и в присутствии 1 мг/мл ЛПС (средние арифметические значения ± доверительные интервалы).
Контроль Т3 100 нМ ЛПС ЛПС+Т3100 нМ
ЛПС: 1 мг/мл
** Р<0,01
относительно контроля
Обсуждение. В данном исследовании впервые, насколько можно судить по доступной литературе, показано, что при МФ в сочетании с АИТ наблюдается значительно повышенное содержание ТФР-р1 и ТФР-р2 в крови. Полученные результаты согласуются с данными зарубежных исследований последних лет, в которых отмечается важное значение нарушений сигнальной регуляции ТФР-р в формировании проявлений полного синдрома Марфана и патогенезе связанных с ним нарушений [1-2, 5]
Можно полагать, что аномально избыточное системное действие этого аутакоида является важным звеном механизма не только синдрома Марфана, но и МФ, а также связанных с ним нарушений.
Полученные результаты об увеличении содержания ТФР-р при марфаноидности нужно рассматривать с учетом иммуносупрессорного воздействия данного цитокина. Продукция этого иммуносупрессорного аутакоида может возрастать в порядке компенсаторного ответа на развитие АИТ [18]. Не случайно более низкие концентрации этого аутакоида коррелировали с более высокими уровнями ТТГ, свойственным наиболее гипотироидным пациентам, у которых, по всей вероятности, степень аутоиммунной деструкции и блокады тироцитов была больше. Согласно литературным данным, ТФР-р1 обладает ингибиторной активностью по отношению к Т- и В-клеточной пролиферации, созреванию и активации макрофагов, NK-клеток и т.д. ТФР-р2 также является мощнейшим регулятором состояния иммунной системы [19]. Тем не менее, подобный системный аутакоидный ответ может только усилить формирование марфаноидного фенотипа и соответствующих изменений соединительнотканных структур.
В то же время известно, что ТФР-р является частичным антагонистом Т3 —в отношении дифференцировки хондробластов. Он стимулирует пролиферацию хряща и в то же время Т3 — апоптоз хондроцитов. Вместе с тем Т3 способствует гипертрофии хряща, синтезу коллагена Х типа, а ТФР-р — тормозит экспрессию коллагена и гипертрофию хондроцитов. Следовательно, при избытке ТФР-р может компенсаторно повышаться гормонообразующая функция щитовидной железы с одновременным понижением ТТГ [1], что и наблюдалось в настоящем исследовании. Это может отразиться на состоянии щитовидной железы и с возрастом привести к изменениям в экспрессии тироглобулина и других антигенов, способствующих нарушению аутоиммунной регуляции тироидной функции, развитию антитироидной аутоаллергии, истощению и гипофункции тироци-тов, — гипотирозу.
Необходимо проведение дополнительных исследований по изучению уровня ТФР в крови у лиц с МПФ без АИТ и других заболеваний, которые могут сказываться на содержании данного аутакоида. В том случае, если патологическая сигнальная регуляция ТФР-р действительно является важным звеном развития синдрома Марфана и МПФ, воздействие на этот механизм может стать перспективным направлением терапии данных заболеваний. Так, натуральные (декорин, тромбоспондин) или искусственные (галофугинон, 8В505124) ингибиторы действия ТФР-р могут оказаться многообещающими средствами терапии ДСТ в будущем [1].
Полученные результаты свидетельствуют и о наличии у значительного числа обследованных пациентов с МПФ и АИТ дислептинемии. Уровень лептина у марфаноидных пациентов с АИТ оказался выше, чем ранее обнаруженный нами у лиц с АИТ без МФ. Это, возможно, также имеет важное патогенетическое значение. В исследованиях ряда авторов имеются указания на стимуляцию активности Т-хелперов 1-го типа и активацию гиперэргической реакции замедленного типа (ГЗТ) под воздействием лептина [20-21]. Повышение уровня лептина найдено как при послеродовом тироидите и АИТ, так и при свойственном многим марфаноидным подросткам юношеском диспитуитариз-ме (ожирении с розовыми стриями) [5, 22]. В свою очередь, лептин стимулирует рост и функцию тироцитов, а его продукция подавляется Т3 и левотироксином [23]. Возможно, тенденция к параллельному повышению содержания лептина и ТФР-р создается в конкурентно-антагонистической «борьбе» этих цитокинов за преобладающее влияние на клеточный аутоиммунитет. Определенный вклад может вносить также индукция компенсаторной гиперлептинемии в ответ на формируемый при АИТ гипотироз. Так или иначе, но «уравновешивая» взаимные влияния на аутоиммунный процесс, оба аута-коида при этом способствуют развитию и закреплению проявлений марфаноидности. Дело в том, что лептин — стимулятор аксиального долихоморфного роста производ-
ных мезенхимы, а у безлептиновых животных фенотип — антимарфаноидный [24-25]. Следовательно, в качестве системного регулятора мезенхимальных клеток он никак не может уравновешивать марфаногенное действие ТФР-р, а напротив, способен, очевидно, оказать промарфаноидный пермиссивный эффект.
Вероятно, хронически усиленный системный эффект ТФР-р и его взаимоотношения с лептином и тироидными гормонами могут служить ключевым звеном в формировании марфаноподобного фенотипа, предопределяя у таких индивидов нарушения тироидной функции [i].
При изучении функции ЩЖ у большинства пациентов с АИТ и МФ был выявлен эутироз. Однако у них больше выражена склонность к гипофункции щитовидной железы, чем при АИТ без МФ. Это согласуется с нашими более ранними данными, указывающими на то, что ДСТ способствует прогрессированию АИТ с исходом в ги-потироз [26]. Известно мукогенное действие ТФР-р [27], которое, по нашему мнению, может содействовать развитию микседематозных изменений при формирующемся ги-потирозе и выявлению клинической симптоматики гипотироза при прогрессирующем АИТ, что нуждается в специальном исследовании.
У существенной части обследованных лиц была обнаружена гиперпролактинемия. Этот феномен можно попытаться объяснить с нескольких позиций. Так как ТФР-р препятствует пролиферации эпителия молочных желез, то при повышении его содержания в крови при МФ происходит первичное ослабление пролиферативной активности в органе. В ответ на это по принципу обратной связи может происходить усиление центральной стимуляции и как следствие возникает гиперпролактинемия [7]. Повышение уровня пролактина у пациентов с АИТ и МПФ можно также связать с развитием гипотироза и вторичной гиперпролактинемией. Известно, что снижение уровня тироидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности лак-тотрофов гипофиза к тиролиберину (и к гиперпродукции последнего). Возможными механизмами гиперпролактинемии при первичном гипотирозе служат снижение высвобождения главного пролактостатического гипоталамического фактора — дофамина, а также чувствительности и, возможно, количества рецепторов к дофамину на лакто-трофах [28].
Таким образом, нами показано, что ДСТ может рассматриваться как модель хронически нарушенного саногенного равновесия местной аутакоидной и системной гормональной регуляции [29]. Дислептинемия и повышение системных концентраций ТФР-Р, установленное при несиндромальных формах ДСТ, могут нарушать регуляцию работы щитовидной железы и пролактиновую регуляцию, сказываются на протекании аутоиммунных процессов и могут обладать патогенетическим значением для развития аутоаллергии. В то же время само развитие марфаноидного хабитуса оказывается, в определенной мере, следствием системной хронической гипераутакоидии и вторичных иммунонейроэндокринных расстройств.
Наши экспериментальные данные свидетельствуют, что подвижность мезенхималь-ных микроглиальных клеток ЦНС зависит от уровня тироидных гормонов. В результате работы с клетками микроглии головного мозга мышей было выявлено, что Тз увеличивает миграционную активность микроглии in vitro c дозозависимым эффектом (р < 0,0i относительно контроля). Тз в концентрации i00 нМ не оказывает дополнительного стимулирующего влияния на миграцию микроглии в присутствии имитирующего сигналы воспаления ЛПС (р < 0,0i относительно контроля). Полученные данные также свидетельствуют о быстром хемокинетическом ответе микроглиальных клеток (в течение часа) на Тз. Это может указывать на наличие на клетках микроглии не только
i3
ядерных, но и мембранных рецепторов к Т3. Существование последних уже доказано на нейронах и астроцитах [30-31].
Ввиду очевидных нарушений функций ЦНС при гипотирозе, склонность к которому наблюдается при МФ, и даже существования у части пациентов с АИТ иммунопатологической энцефалопатии Хасимото, требующей дифференциального диагноза с ранними формами нейродегенеративной патологии головного мозга [11, 14], вопрос о влиянии тироидных гормонов на микроглию представляет большой интерес. В данном исследовании было показано, что нарушение функции ЩЖ может отразиться на осуществлении первой фазы фагоцитоза в ЦНС. Фагоцитарная активность микроглии — важное звено, определяющее скорость развития и исход нейродегенеративных процессов в ЦНС [12]. Судя по нашим данным, при гипотирозе она должна понижаться, что может способствовать затяжному, хроническому протеканию воспалительных нейродегенератив-ных реакций в ЦНС. Именно этим может, на наш взгляд, определяться усугубляющий эффект АИТ на развитие нейродегенеративных процессов у пожилых пациентов с синдромом Дауна и болезнью Альцхаймера [8]. Оба этих семейных заболевания сцеплены с высокой частотой АИТ, осложняемого, в свою очередь, энцефалопатией Хасимото [14, 32, 33]. Какую роль в позднем катамнезе пациентов с АИТ и нейродегенеративными поражениями может сыграть МФ —неизвестно. Однако классический синдром Марфана, как и нейродегенеративные поражения ЦНС, характеризуется нарушениями нативной конформации белков и их агрегации [2]. Не исключено, что развивающийся при МФ с АИТ гипотироз может препятствовать компенсации этих процессов (в частности — фагоцитарному клиренсу подобных агрегатов) и со временем способствовать развитию поражений ЦНС у носителей МФ. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на поиск мембранных рецепторов к Т3, а также изучение влияния Т3 на клетки микроглии, взятые от марфаноидных мышей с мутацией гена фибриллина-1.
Литература
1. Муджикова О.М., Строев Ю.И., Чурилов Л. П. Соединительная ткань, соматотип и щитовидная железа // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 35-42.
2. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей / Под ред. Т. И. Кадуриной, В.Н.Горбуновой. СПб.: Элби-СПб, 2009. 704 с.
3. Online Mendelian Inheritance in Man. Интернет-ресурс: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
4. Чурилов Л. П., Строев Ю.И., Смирнов В. В., Муджикова О.М., Писарева С. В., Уте-хин В. И., Цой М. В. Аутоиммунный тироидит — актуальная проблема современной эндокринологии // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Вып. 2. C. 3-25.
5. Mizuguchi T, Matsumoto N. Recent progress in genetics of Marfan syndrome and Marfan-associated disorders // J. Hum. Genet. 2007. Vol. 52, N 1. P. 1-12.
6. Neptune E. R., Frischmeyer P. A., Arking D. E., Myers L., Bunton T. E., Gayraud B., Ramirez F., Sakai L. Y., Dietz H. C. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome // Nat. Genet. 2003. Vol.33, N 3. P. 407-411.
7. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Дисплазия соединительной ткани и эндокринная регуляция / Под ред. Т. И. Кадуриной, В.Н.Горбуновой // Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. СПб.: Элби-СПб, 2009. С. 498-523.
8. Percy M. E., Dalton A. J., Markovic V. D. et al. Autoimmune thyroiditis associated with mild «subclinical» hypothyroidism in adults with Down syndrome: a comparison of patients with and without manifestations of Alzheimer disease // Amer. J. Med. Genet. 1990. Vol. 36, N 2. P. 148-154.
9. Paepe A., Devereux R. B., Dietz H. C., Hennekam R. C. M., Pyeritz R. E. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome // Amer. J. Med. Genetics. 1996. Vol.62. P. 417-426.
10. Земцовский Э. В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. Аналитический обзор. СПб.: Ольга, 2007. 80 с.
11. Akamizu T., Amino N., De Groot L. J. Hashimoto's thyroiditis. 2008 // Интернет-ресурс, доступен по адресу: http://www.thyroidmanager.org/Chapter8/8-frame.htm
12. Noda M., Nakanishi H., Nabekura J., Akaike N. AMPA-Kainate Subtypes of Glutamate Receptor in Rat Cerebral Microglia // J. Neurosci. 2000. Vol.20, N 1. P. 251-258.
13. Петунина Н. А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике. Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. 48 с.
14. Строев Ю.И., Чурилов Л. П. Эндокринология подростков. СПб.: ЭлБи-СПб, 2004. 384 с.
15. Wiercinska-Drapalo A, Flisiak R, Prokopowicz D. Effect of ulcerative colitis activity on plasma concentration of transforming growth factor beta1 // Cytokine. 2001. Vol. 14, N 6. P. 343346.
16. Szymkowiak C.H., Mons I., Gross W.L., Kekow J. Determination of transforming growth factor beta 2 in human blood samples by ELISA // J. Immunol. Methods. 1995. Vol. 184, N 2. P. 263-271.
17. Brannian J. D., Schmidt S. M., Kreger D. O., Hansen K. A. Baseline non-fasting serum leptin concentration to body mass index ratio is predictive of IVF outcomes // Hum. Reprod. 2001. Vol. 16, N 9. P. 1819-1826.
18. Seddon B., Mason D. Regulatory T-Cells in the Control of Autoimmunity: the Essential Role of Transforming Growth Factor and Interleukin-4 in the Prevention of Autoimmune Thyroiditis in Rats by Peripheral CD4+CD45RC-Cells and CD4+CD8 -Thymocytes //J. Exp. Med. 1999. Vol. 189, N 2. P. 279-288.
19. Wan Y. Y., Flavell R. A. TGF-beta and regulatory T cell in immunity and autoimmunity // J. Clin. Immunol. 2008. Vol. 28, N 6. P. 647-659.
20. Stinmann L., Conlon P., Maki R. et al. The interplay among body weight, stress, and the immune response to friend or foe // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 183-185.
21. Matarese G., Sanna V., Lechler. R. et al. Leptin accelerates autoimmune diabetes in female NOD mice // Diabetes. 2002. N 51. P. 1356-1361.
22. Mazzoitti G., Parce S., Lage M. High leptin levels in women developing postpartum thy-roiditis // Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 60, N 2. P. 208-213.
23. Novak K., Kaczmarec P., Mackowiak P. et al. Rat thyroid gland express the long form of leptin receptors, and leptin stimulates the function of the gland in euthyroid non-fasted animals // Internat. J. Molec. Med. 2002. N 9. P. 31-34.
24. Livshits G., Trofimov S., Pantsulaia T. Genetic variation of circulating leptin is involved in genetic variation of hand bone size and geometry // Osteoporosis internat. 2003. Vol. 14, N 6. P. 476-483.
25. Matarese G., Sanna V., Fontana S., Zappacosta S. Leptin as a Novel Therapeutic Target for Immune Intervention // Curr. Drug Targets — Inflammat. and Allergy. 2002. Vol. 1, N 1. P. 1322.
26. Муджикова О. М. Особенности иммуноэндокринной реактивности у индивидов с системной дисплазией соединительной ткани // Человек и его здоровье: IX Всеросс. мед.-биол. конф. молодых исследователей 22 апреля 2006 г., Санкт-Петербург. СПб.: СПбГУ, 2006. С. 222223.
27. McMillan S.J., Xanthou G., Lloyd C.L. Manipulation of Allergen-Induced Airway Remodeling by Treatment with Anti-TGF-Antibody: Effect on the Smad Signaling Pathway-1 // J. Immunol. 2005. Vol. 174. P. 5774-5780.
28. Вакс В. В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consilium-Medicum. 2001. Т. 3, -№11. С. 25-34.
29. Чурилов Л. П. О системном подходе в общей патологии: необходимость и принципы патоинформатики // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 3. (в печати).
30. Bassett J. H., Harvey C. B., Williams G. R. Mechanisms of thyroid hormone receptor-specific nuclear and extra nuclear actions // Mol. Cell. Endocrinol. 2003. Vol. 213, N 1. P. 1-11.
31. Losi G., Garzon G., Puia G. Nongenomic regulation of glutamatergic neurotransmission in hippocampus by thyroid hormones // Neuroscience. 2008. Vol. 151. P. 155-163.
32. Kennedy R.L., Jones T.H., Cuckle H.S. Down's syndrome and the thyroid // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1992. Vol.37. P. 471-476.
33. Ewins D. L., Rossor M. N, Butler J., Roques P. K, Mullan M. J., McGregor A. M. Association between autoimmune thyroid disease and familial Alzheimer's disease // Clin. Endocrinol (Oxf.). 1991. Vol.35. P. 93-96.
Статья поступила в редакцию 16 сентября 2009 г.
