Научная статья на тему 'Роль аутакоидов в патогенезе эндокринных нарушений при недифференцированной системной дисплазии соединительной ткани'

Роль аутакоидов в патогенезе эндокринных нарушений при недифференцированной системной дисплазии соединительной ткани Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
309
74
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АУТОИММУННЫЙ ТИРОИДИТ / ЛЕПТИН / МАРФАНОИДНЫЙ ФЕНОТИП / МИКРОГЛИЯ / ТРАНСФОРМИРУЮЩИЙ ФАКТОР РОСТА / ТРИЙОДТИРОНИН / ЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ / AUTOIMMUNE THYROIDITIS / ENDOCRINE REGULATION / 3-IODINETHYRONINE / LEPTIN / MARFANOID PHENOTYPE / MICROGLIA / TRANSFORMING GROWTH FACTOR

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Калашникова Анастасия Вадимовна, Муджикова Оксана Манжеевна, Нода Мами, Сесь Т. П., Строев Ю. И.

Рассматриваются особенности нейроэндокринной и цитокиновой регуляции при марфаноподобном фенотипе (МПФ) в сочетании с аутоиммунным тироидитом (АИТ). У 36 пациентов (возраст 18-51 год) с МПФ, отобранных с учетом гентских и вильфраншских критериев, страдающих АИТ, верифицированным согласно критериям JTA, уровни гормонов (ТТГ, FT3, FТ4, пролактина, тестостерона, кортизола), цитокинов (ТФРβ1 и β2, лептина) и титры антитироидных аутоантител в крови измеряли иммуноферментным методом. У 30 пациентов с МПФ в сочетании с АИТ и у 34 пациентов с АИТ без МПФ оценивали функцию щитовидной железы по уровню ТТГв крови. Получены средние значения показателей: ТФР1 74,9±8,52 нг/мл, ТФРβ2 6,2±0,23 нг/мл, лептина -19,5±2,4 нг/мл, ТТГ1,1±0,2 мкЕд/мл, FТ4 18,2±0,5 нмоль/л, FТ3 3,8±0,8 нмоль/л, пролактина 426,39±52,5, кортизола 313,5±25,5 нмоль/л, тестостерона 0,96±0,15 нмоль/л. При МПФ с АИТ обнаружена склонность к гипотирозу, дислептинемии и гиперпролактинемии, показано значительное повышение уровней ТФР-β1 и ТФР-β2, что может играть патогенную роль или быть связано с компенсаторной продукцией иммуносупрессорного ТФР при АИТ.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Калашникова Анастасия Вадимовна, Муджикова Оксана Манжеевна, Нода Мами, Сесь Т. П., Строев Ю. И.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Role of Autacoids in Pathogenesis of Endocrine Disorders in Non-Syndromal Marfanoid Phenotype

Neuroendocrine and cytokine regulation in patients with autoimmune thyroiditis (AIT) and nonsyndromal forms of marfanoid phenotype (MPh) were studied. In 36 persons (18-51 years) with MPh (based on Ghent and Villefranche criteria) and AIT (by JTA criteria), we conducted immune enzyme assay of blood hormones (TSH, FT3, FТ4, prolactin, testosterone, cortisol), cytokines (TGF-β1 and TGF-β2, leptin) and autoantibodies towards thyroglobulin and thyroid peroxidase. TSH level was compared in 30 persons with MPh and AIT and 34 persons with MLP without AIT. TGFβ1 level was 74,9±8,52 ng/ml, TGFβ2 6,2±0,23, leptin -19,5±2,4 ng/ml, TSH 1,1±0,2 mcU/ml, prolactin 426,39±52,5 nM/l, FT3 3,8±0,8 nM/l, FТ4 18,2±0,5 nM/l, testosterone -0,96±0,15 nM/l, cortisol 313,5±25,5 nM/l. We found a tendency to hypothyroidism, hyperprolactinemia, disleptinemia and significantly increased level of both TGFβ1 and β2 in patients with MPh and AIT, that may be of pathogenic significance or be related to compensatory immunosuppressive action of TGF in AIT.

Текст научной работы на тему «Роль аутакоидов в патогенезе эндокринных нарушений при недифференцированной системной дисплазии соединительной ткани»

2009 ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Сер. 11 Вып. 4

ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

УДК 616.007.17:612.751.3+616.441-002+612.018+577.17

А. В. Калашникова, О. М. Муджикова, М. Нода1, Т. П. Сесь, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов

РОЛЬ АУТАКОИДОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ

ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ СИСТЕМНОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет 1 Университет Кюсю, Фукуока, Япония

Введение. Соединительная ткань — источник и объект воздействия аутакоидов и гормонов. Мезенхимальные клетки представлены универсально во всех органах: в ЦНС, например, мезенхимальное происхождение имеет микроглия, а в эндокринной системе— кора надпочечников. Активная мезенхима — основа структурно-функциональных и информационных барьеров, обеспечивающих здоровому организму оптимальное, топически разнообразное взаимодействие системных и местных биорегуляторов, их бесконфликтное сочетанное действие [1]. Но в популяции широко распространены диспла-зии соединительной ткани (ДСТ), т.е. дефекты синтеза и катаболизма компонентов межклеточного матрикса, регуляторов гистогенеза мезенхимы или их рецепторов, которые ведут к хроническому нарушению саногенного равновесия между эффектами местных и системных биорегуляторов. Это проявляется в виде мультисистемных нарушений в организме, обусловливающих повышенную предрасположенность носителей ДСТ к заболеваниям нейроэндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой и других систем [2]. Если моногенные синдромальные формы дисплазии соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса—Данло, Лёя—Дитца, МЛ88-фенотип и другие) встречаются достаточно редко, массово распространены недифференцированные дисплазии соединительной ткани, полигенные заболевания, при которых имеющийся набор признаков однозначно не укладывается ни в один из присутствующих в постоянно обновляемом виртуальном каталоге «Менделевское наследование у человека» (ОМ1М) синдромов [3]. Ранее мы показали, что лица с несиндромальными формами ДСТ предрасположены к хроническому аутоиммунному тироидиту Хасимото (АИТ) [4].

Данная работа посвящена изучению дисфункции в работе иммунонейроэндокрин-ной системы и цитокин-опосредованных регуляторных механизмов при марфаноидном фенотипе (МФ), обусловленном несиндромальными формами ДСТ в сочетании с АИТ, и включает клинико-патофизиологическое и экспериментальное исследования.

В последние годы показано, что в формировании проявлений полного синдрома Марфана и синдрома Лёя—Дитца имеет большое значение избыток трансформирующего фактора роста (ТФР-р). Дефекты фибриллина либо рецептора ТФР приводят к

© А. В. Калашникова, О. М. Муджикова, М. Нода, Т. П. Сесь, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов, 2009

нарушению упаковки и хранения данного мезенхимального цитокина, его системному избытку в организме, а хроническое избыточное действие ТФР влияет на патогенез вышеназванных синдромальных форм ДСТ, причем антитела к ТФР тормозят развитие синдрома Марфана у трансгенных мышей с генетической моделью этого заболевания [5, 6]. Существует гипотеза об избыточном системном действии данного цитокина и нарушении взаимоотношений ТФР с лептином и тироидными гормонами и при несин-дромальных формах ДСТ, т.е. — при МФ [7].

В связи с высокой частотой АИТ и неврологических нарушений при марфаноид-ных ДСТ [2, 7] и сведениями об усугублении нейродегенеративных заболеваний ЦНС при АИТ и гипотирозе [8] экспериментальная часть работы была посвящена изучению влияния трийодтиронина (Т3) на клетки микроглии.

Материалы и методы. В клинико-патофизиологической части исследования для оценки гормонального статуса и уровня цитокинов — лептина, ТФР-р1 и ТФР-р2— были обследованы 36 пациентов с МФ и АИТ в возрасте от 18 до 51 года (женщин — 30, мужчин — 6, средний возраст — 30 ± 2 года). Для оценки эндокринной регуляции у них изучали содержание ТТГ, свободных трийодтиронина (РТз) и тироксина (РТ4), пролактина, кортизола, тестостерона в сыворотке крови. С целью оценки аутоиммуни-тета к щитовидной железе измеряли уровень антител к тиропероксидазе (анти-ТПО) и тироглобулину (анти-ТГ). Были также обследованы ещё 30 пациентов с МФ и АИТ (основная группа) и 34 пациента с МФ без АИТ (группа сравнения), у которых измерялись уровень ТТГ и индекс массы тела (ИМТ) по Кетле.

Концентрации гормонов, ТФР-р1 и ТФР-р2, лептина и титр антитироидных ауто-антител измеряли иммуноферментным методом.

При постановке диагноза учитывались жалобы больного, данные анамнеза и объективного статуса в сочетании с результатами лабораторно-инструментального исследования.

Наличие МФ устанавливалось согласно гентским критериям диагностики синдрома Марфана [2, 9]. В перечень рассматривавшихся фенов были включены все малые критерии и часть больших критериев с поправкой на возможно менее высокую степень их выраженности при МФ. Обязательным условием для установления диагноза являлось поражение следующих систем — костно-скелетной, сердечно-сосудистой и хотя бы одной из двух — легочной и зрительной. Учитывалось наличие скелетных аномалий (долихостеномелия, тенденция к арахнодактилии, различные деформации грудной клетки, позвоночника, лицевого черепа, плоскостопие, гипермобильность суставов, в том числе в тестах Штейнберга, и др.), малых аномалий сердца и сосудов, нарушений в зрительной системе (миопия) и т.д. [10].

Таким образом, МФ диагностировался при наличии у пациента признаков, характерных для болезни Марфана, но недостаточных для постановки диагноза полного синдрома Марфана (рис. 1).

Для исследования были отобраны пациенты, отрицавшие прием йодсодержащих продуктов и препаратов, предшествующее лечение тиростатиками, либо тироидными гормонами, антидепрессантами и психотропными средствами, не имевшие тяжелых сопутствующих заболеваний. Для исключения диагноза эндемического зоба выяснялись место рождения обследуемого и его местожительство перед обращением к врачу. Наличие АИТ верифицировалось по клинико-лабораторным критериям Японской тирои-дологической ассоциации [11].

Экспериментальная часть работы выполнена на микроглиальных клетках, полученных путем изолирования из смешанной культуры клеток головного мозга трехдневных

Рис. 1. Некоторые признаки марфаноидности. Собственные наблюдения. Левая колонка, сверху вниз: кожные стрии, положительный тест большого пальца по Штейнбергу, арахнодактилия, межпальцевые перепонки; правая колонка, сверху вниз: повышенная растяжимость кожи, положительный тест запястья по Штейнбергу, килевидная деформация грудной клетки, особенности строения лица (долихоцефалия, ретрогнатия, скученность зубов и отсутствие мочек ушей).

особей черных мышей. Миграцию микроглии измеряли с помощью биостанции Nikon BioStation IM. Видеосистема контролировалась программой LuminaVision (MITANI, Осака, Япония). Изображения фиксировали каждую минуту в течение 1 часа, температура в инкубационной камере поддерживалась на уровне 37°С, содержание CO2 составляло 10%. К клеткам микроглии непосредственно перед помещением их в биостанцию добавляли трийодтиронин (Т3) в итоговой концентрации 10 мкМ и 100 нМ. Для моделирования воспаления in vitro и активации микроглии к клеткам также добавлялся липополисахарид (ЛПС) в концентрации 1 мг/мл в сочетании с Т3 (10 мкМ и 100 нМ) [12].

При статистической обработке результатов параметрическими и непараметрическими методами (критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, коэффициент корреляции Спирмена) использовались компьютерные программы «Microsoft Office Ехсе1 97» и Sta-tistica 5,0. Полученные при работе с биостанцией данные были проанализированы с использованием программы Dipp-Motion 2D (DITECT, Токио, Япония).

Результаты. Сопоставление групп по уровню ИМТ показало, что в группе больных с АИТ и МФ средний ИМТ оказался ниже, чем в группе сравнения, так как лица с марфаноидным хабитусом обычно не склонны к избыточному весу. У лиц с АИТ без марфаноподобного фенотипа (МПФ) средний ИМТ доходил до значений, соответствующих ожирению. Так, ИМТ в основной группе пациентов составил 23, 3 ± 0, 3 кг/м2, в группе сравнения — 28, 4 ± 1, 3 (рис. 2).

Основная группа Группа сравнения (АИТ И МПФ) (АИТ без МПФ)

Рис. 2. ИМТ у марфаноидных и не марфа-ноидных пациентов с АИТ (средние арифметические значения и доверительные интервалы, кг/м2).

Средние показатели уровня гормонов, характеризующих функцию щитовидной железы, при АИТ с МФ составили: ТТГ — 1,1 ± 0, 2 мкЕд/мл, РТ4 — 18, 2 ± 0, 5 нмоль/л, ЕТз — 3, 8 ± 0, 8 нмоль/л. Полученные данные свидетельствовали об эутироидном состоянии большинства пациентов с АИТ и МФ. Отклонения от оптимальных значений ТТГ (которые, по Петуниной Н. А. [13], составляют 0,5-1,5 мкЕд/мл) наблюдались у 33% пациентов, среди них склонность к повышению уровня ТТГ была выявлена у 14% лиц, а к понижению — у 19%. Гормональные показатели, соответствующие гипотирозу, наблюдались в 3%, а гипертирозу — в 8% случаев. Однако при сопоставлении группы пациентов с АИТ и МФ и группы сравнения по уровню ТТГ было выявлено (рис.3), что склонность к гипотирозу (относительно оптимальных значений) при МФ выражена больше, чем в сравниваемой группе (р < 0,05, критерий хи-квадрат). Средние значения содержания других гормонов в крови соответствовали нормальным, при этом гипер-пролактинемия (по сравнению с возрастной нормой [14]) наблюдалась у 19% пациентов.

Рис. 3. Содержание ТТГ в крови больных АИТ с МФ и без МФ (средние арифметические значения ± доверительные интервалы) .

мМЕ/л

Основная группа Группа сравнения (МФ и АИТ) (АИТ без МФ)

При исследовании содержания цитокинов в системном кровотоке были получены следующие данные. У марфаноидных пациентов с АИТ уровень ТФР-р1 составил 74, 9 ± 8, 52 нг/мл, а ТФР-р2 — 6, 2 ± 0, 23 нг/мл. Таким образом, у обследованных лиц с МПФ и АИТ уровень ТФР-р1 оказался существенно выше нормы, которая составляет для взрослых 18, 3 ± 11, 6 нг/мл [15]. ТФР-р2 был также значительно повышен относительно нормы, которая составляет 3, 7 ± 0, 8 нг/мл [16]. Содержание ТФР-р1 значительно превышало норму, по крайней мере, у 70% пациентов, а ТФР-р2 — у всех обследованных лиц без исключения (рис.4).

74,9±8,52

Рис. 4. Содержание ТФРр в крови больных АИТ с МФ и без МФ (средние арифметические значения ± доверительные интервалы).

„ 6,2±0,23*

И Содержание ТФР в норме

Н Содержание ТФР при марфаноподобном фенотипе в сочетании с АИТ

Средний уровень лептина при АИТ у пациентов с МФ составил 19, 5 ± 2,4 нг/мл, его содержание превышало нормальные значения у 31% пациентов (11 случаев из 36). Так как уровень лептина у человека зависит от ИМТ, для определения относительной гипер- или гиполептинемии был использован индекс соотношения лептин/ИМТ. Учитывая, что данный показатель может считаться оптимальным при его значениях от 0,3 до 0,8, значение индекса лептин/ИМТ менее 0,3 расценивалось как относительная гиполептинемия, более 0,8 — как относительная гиперлептинемия [17]. Отклонения

этого индекса от оптимальных значений наблюдались у 53% пациентов, среди них относительная гиполептинемия была выявлена у 16% лиц, а относительная гиперлепти-немия — у 38%. Ранее в группе из 65 пациентов с АИТ тех же поло-возрастных характеристик, что и основная группа данного исследования, нами было показано, что для лиц с АИТ без ожирения и МФ характерен уровень лептина 9, 8 ± 1, 2 нг/мл, а при наличии ожирения он существенно повышается [4]. Таким образом, АИТ у лиц МФ протекает с более высокими уровнями лептина, чем в отсутствие МФ, даже несмотря на более низкий средний ИМТ у марфаноидов (рис.5).

Оптимальные значения Относительная гиполептинемия Относительная гиперлептинемия

Здоровые АИТ без МФ АИТ + МФ

Рис. 5. Относительная дислептинемия при АИТ с МФ. Слева — распределение больных с АИТ и МФ по соотношению лептин/ИМТ относительно оптимума, справа — уровень лептина в крови здоровых лиц, а также больных АИТ с МФ и без МФ, средние значения, доверительные интервалы — см. текст (р < 0,05 между группами).

Обнаружена обратная корреляционная зависимость между содержанием в крови ТФР-р2 и ТТГ (коэффициент корреляции Спирмена r = -0,4). Связи между остальными показателями выявлено не было. Уровень ТФР-pi от концентрации ТТГ не зависел (r < 0,3 при p < 0,05). Корреляционной связи между значениями концентраций ТФР-pi и ТФР-р2, ТФР-pi и роста пациентов, ТФР-pi и ИМТ, ТФР-pi и уровня аутоантител к ТПО и ТГ, ТФР-pi и уровня тироидных гормонов обнаружено не было (коэффициент корреляции Спирмена r < 0,3 при p < 0,05). Уровень ТФР-р2 также не коррелировал с ростом пациентов, ИМТ и показателями состояния щитовидной железы. Была обнаружена положительная корреляция содержания лептина с ИМТ (r = 0,8 при p < 0,05). Уровень лептина и индекс лептин/ИМТ не коррелировали с уровнем ТТГ, ТФР-pi, ТФР-Р2 (r < 0,3 при p < 0,05).

В экспериментальной части исследования при изучении действия Тз на мезенхи-мальные микроглиальные клетки мышей in vitro были получены следующие результаты. При добавлении Тз в итоговой концентрации i00 нМ к клеткам микроглии длина среднего пройденного микроглией расстояния составила 115,4 ± 2, 8 мкм. Это достоверно больше пробега клеток в контроле (101,1 ±2,1 мкм). При добавлении Тз в сочетании с ЛПС в концентрации i мг/мл длина пробега составила 146, 7 ± 4, 2 мкм (рис. 6). Длина среднего пройденного микроглией расстояния при добавлении i0 мкМ Тз составила 149, 4 ± 3, 5 мкм, а при добавлении Тз в сочетании с ЛПС — 148, 8 ± 8, 5 мкм (рис. 7).

При сравнении средних значений пройденного микроглией расстояния при добавлении Т3 в концентрации 10 ^М и 100 пМ было выявлено, что с ростом концентрации Т3 подвижность клеток увеличивалась. При сравнении длины пробега при добавлении ЛПС и ЛПС в сочетании с Т3, достоверной разницы не отмечено.

200

Рис. 6. Влияние 100 нМ Тз на миграцию микроглии в мкм без ЛПС и в присутствии 1 мг/мл ЛПС (средние арифметические значения ± доверительные интерва-

0 №

1

£ Я, и О X № и Ч

О &

160

120

80

40

0

**

Контроль Т3 100 нМ ЛПС ЛПС+Т3100 нМ

ЛПС: 1 мг/мл

** Р<0,01

относительно контроля

лы

Рис. 7. Влияние 10 нМ Т3 на миграцию микроглии в мкм без ЛПС и в присутствии 1 мг/мл ЛПС (средние арифметические значения ± доверительные интервалы).

Контроль Т3 100 нМ ЛПС ЛПС+Т3100 нМ

ЛПС: 1 мг/мл

** Р<0,01

относительно контроля

Обсуждение. В данном исследовании впервые, насколько можно судить по доступной литературе, показано, что при МФ в сочетании с АИТ наблюдается значительно повышенное содержание ТФР-р1 и ТФР-р2 в крови. Полученные результаты согласуются с данными зарубежных исследований последних лет, в которых отмечается важное значение нарушений сигнальной регуляции ТФР-р в формировании проявлений полного синдрома Марфана и патогенезе связанных с ним нарушений [1-2, 5]

Можно полагать, что аномально избыточное системное действие этого аутакоида является важным звеном механизма не только синдрома Марфана, но и МФ, а также связанных с ним нарушений.

Полученные результаты об увеличении содержания ТФР-р при марфаноидности нужно рассматривать с учетом иммуносупрессорного воздействия данного цитокина. Продукция этого иммуносупрессорного аутакоида может возрастать в порядке компенсаторного ответа на развитие АИТ [18]. Не случайно более низкие концентрации этого аутакоида коррелировали с более высокими уровнями ТТГ, свойственным наиболее гипотироидным пациентам, у которых, по всей вероятности, степень аутоиммунной деструкции и блокады тироцитов была больше. Согласно литературным данным, ТФР-р1 обладает ингибиторной активностью по отношению к Т- и В-клеточной пролиферации, созреванию и активации макрофагов, NK-клеток и т.д. ТФР-р2 также является мощнейшим регулятором состояния иммунной системы [19]. Тем не менее, подобный системный аутакоидный ответ может только усилить формирование марфаноидного фенотипа и соответствующих изменений соединительнотканных структур.

В то же время известно, что ТФР-р является частичным антагонистом Т3 —в отношении дифференцировки хондробластов. Он стимулирует пролиферацию хряща и в то же время Т3 — апоптоз хондроцитов. Вместе с тем Т3 способствует гипертрофии хряща, синтезу коллагена Х типа, а ТФР-р — тормозит экспрессию коллагена и гипертрофию хондроцитов. Следовательно, при избытке ТФР-р может компенсаторно повышаться гормонообразующая функция щитовидной железы с одновременным понижением ТТГ [1], что и наблюдалось в настоящем исследовании. Это может отразиться на состоянии щитовидной железы и с возрастом привести к изменениям в экспрессии тироглобулина и других антигенов, способствующих нарушению аутоиммунной регуляции тироидной функции, развитию антитироидной аутоаллергии, истощению и гипофункции тироци-тов, — гипотирозу.

Необходимо проведение дополнительных исследований по изучению уровня ТФР в крови у лиц с МПФ без АИТ и других заболеваний, которые могут сказываться на содержании данного аутакоида. В том случае, если патологическая сигнальная регуляция ТФР-р действительно является важным звеном развития синдрома Марфана и МПФ, воздействие на этот механизм может стать перспективным направлением терапии данных заболеваний. Так, натуральные (декорин, тромбоспондин) или искусственные (галофугинон, 8В505124) ингибиторы действия ТФР-р могут оказаться многообещающими средствами терапии ДСТ в будущем [1].

Полученные результаты свидетельствуют и о наличии у значительного числа обследованных пациентов с МПФ и АИТ дислептинемии. Уровень лептина у марфаноидных пациентов с АИТ оказался выше, чем ранее обнаруженный нами у лиц с АИТ без МФ. Это, возможно, также имеет важное патогенетическое значение. В исследованиях ряда авторов имеются указания на стимуляцию активности Т-хелперов 1-го типа и активацию гиперэргической реакции замедленного типа (ГЗТ) под воздействием лептина [20-21]. Повышение уровня лептина найдено как при послеродовом тироидите и АИТ, так и при свойственном многим марфаноидным подросткам юношеском диспитуитариз-ме (ожирении с розовыми стриями) [5, 22]. В свою очередь, лептин стимулирует рост и функцию тироцитов, а его продукция подавляется Т3 и левотироксином [23]. Возможно, тенденция к параллельному повышению содержания лептина и ТФР-р создается в конкурентно-антагонистической «борьбе» этих цитокинов за преобладающее влияние на клеточный аутоиммунитет. Определенный вклад может вносить также индукция компенсаторной гиперлептинемии в ответ на формируемый при АИТ гипотироз. Так или иначе, но «уравновешивая» взаимные влияния на аутоиммунный процесс, оба аута-коида при этом способствуют развитию и закреплению проявлений марфаноидности. Дело в том, что лептин — стимулятор аксиального долихоморфного роста производ-

ных мезенхимы, а у безлептиновых животных фенотип — антимарфаноидный [24-25]. Следовательно, в качестве системного регулятора мезенхимальных клеток он никак не может уравновешивать марфаногенное действие ТФР-р, а напротив, способен, очевидно, оказать промарфаноидный пермиссивный эффект.

Вероятно, хронически усиленный системный эффект ТФР-р и его взаимоотношения с лептином и тироидными гормонами могут служить ключевым звеном в формировании марфаноподобного фенотипа, предопределяя у таких индивидов нарушения тироидной функции [i].

При изучении функции ЩЖ у большинства пациентов с АИТ и МФ был выявлен эутироз. Однако у них больше выражена склонность к гипофункции щитовидной железы, чем при АИТ без МФ. Это согласуется с нашими более ранними данными, указывающими на то, что ДСТ способствует прогрессированию АИТ с исходом в ги-потироз [26]. Известно мукогенное действие ТФР-р [27], которое, по нашему мнению, может содействовать развитию микседематозных изменений при формирующемся ги-потирозе и выявлению клинической симптоматики гипотироза при прогрессирующем АИТ, что нуждается в специальном исследовании.

У существенной части обследованных лиц была обнаружена гиперпролактинемия. Этот феномен можно попытаться объяснить с нескольких позиций. Так как ТФР-р препятствует пролиферации эпителия молочных желез, то при повышении его содержания в крови при МФ происходит первичное ослабление пролиферативной активности в органе. В ответ на это по принципу обратной связи может происходить усиление центральной стимуляции и как следствие возникает гиперпролактинемия [7]. Повышение уровня пролактина у пациентов с АИТ и МПФ можно также связать с развитием гипотироза и вторичной гиперпролактинемией. Известно, что снижение уровня тироидных гормонов в крови приводит к увеличению чувствительности лак-тотрофов гипофиза к тиролиберину (и к гиперпродукции последнего). Возможными механизмами гиперпролактинемии при первичном гипотирозе служат снижение высвобождения главного пролактостатического гипоталамического фактора — дофамина, а также чувствительности и, возможно, количества рецепторов к дофамину на лакто-трофах [28].

Таким образом, нами показано, что ДСТ может рассматриваться как модель хронически нарушенного саногенного равновесия местной аутакоидной и системной гормональной регуляции [29]. Дислептинемия и повышение системных концентраций ТФР-Р, установленное при несиндромальных формах ДСТ, могут нарушать регуляцию работы щитовидной железы и пролактиновую регуляцию, сказываются на протекании аутоиммунных процессов и могут обладать патогенетическим значением для развития аутоаллергии. В то же время само развитие марфаноидного хабитуса оказывается, в определенной мере, следствием системной хронической гипераутакоидии и вторичных иммунонейроэндокринных расстройств.

Наши экспериментальные данные свидетельствуют, что подвижность мезенхималь-ных микроглиальных клеток ЦНС зависит от уровня тироидных гормонов. В результате работы с клетками микроглии головного мозга мышей было выявлено, что Тз увеличивает миграционную активность микроглии in vitro c дозозависимым эффектом (р < 0,0i относительно контроля). Тз в концентрации i00 нМ не оказывает дополнительного стимулирующего влияния на миграцию микроглии в присутствии имитирующего сигналы воспаления ЛПС (р < 0,0i относительно контроля). Полученные данные также свидетельствуют о быстром хемокинетическом ответе микроглиальных клеток (в течение часа) на Тз. Это может указывать на наличие на клетках микроглии не только

i3

ядерных, но и мембранных рецепторов к Т3. Существование последних уже доказано на нейронах и астроцитах [30-31].

Ввиду очевидных нарушений функций ЦНС при гипотирозе, склонность к которому наблюдается при МФ, и даже существования у части пациентов с АИТ иммунопатологической энцефалопатии Хасимото, требующей дифференциального диагноза с ранними формами нейродегенеративной патологии головного мозга [11, 14], вопрос о влиянии тироидных гормонов на микроглию представляет большой интерес. В данном исследовании было показано, что нарушение функции ЩЖ может отразиться на осуществлении первой фазы фагоцитоза в ЦНС. Фагоцитарная активность микроглии — важное звено, определяющее скорость развития и исход нейродегенеративных процессов в ЦНС [12]. Судя по нашим данным, при гипотирозе она должна понижаться, что может способствовать затяжному, хроническому протеканию воспалительных нейродегенератив-ных реакций в ЦНС. Именно этим может, на наш взгляд, определяться усугубляющий эффект АИТ на развитие нейродегенеративных процессов у пожилых пациентов с синдромом Дауна и болезнью Альцхаймера [8]. Оба этих семейных заболевания сцеплены с высокой частотой АИТ, осложняемого, в свою очередь, энцефалопатией Хасимото [14, 32, 33]. Какую роль в позднем катамнезе пациентов с АИТ и нейродегенеративными поражениями может сыграть МФ —неизвестно. Однако классический синдром Марфана, как и нейродегенеративные поражения ЦНС, характеризуется нарушениями нативной конформации белков и их агрегации [2]. Не исключено, что развивающийся при МФ с АИТ гипотироз может препятствовать компенсации этих процессов (в частности — фагоцитарному клиренсу подобных агрегатов) и со временем способствовать развитию поражений ЦНС у носителей МФ. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на поиск мембранных рецепторов к Т3, а также изучение влияния Т3 на клетки микроглии, взятые от марфаноидных мышей с мутацией гена фибриллина-1.

Литература

1. Муджикова О.М., Строев Ю.И., Чурилов Л. П. Соединительная ткань, соматотип и щитовидная железа // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 2. С. 35-42.

2. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей / Под ред. Т. И. Кадуриной, В.Н.Горбуновой. СПб.: Элби-СПб, 2009. 704 с.

3. Online Mendelian Inheritance in Man. Интернет-ресурс: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

4. Чурилов Л. П., Строев Ю.И., Смирнов В. В., Муджикова О.М., Писарева С. В., Уте-хин В. И., Цой М. В. Аутоиммунный тироидит — актуальная проблема современной эндокринологии // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2006. Вып. 2. C. 3-25.

5. Mizuguchi T, Matsumoto N. Recent progress in genetics of Marfan syndrome and Marfan-associated disorders // J. Hum. Genet. 2007. Vol. 52, N 1. P. 1-12.

6. Neptune E. R., Frischmeyer P. A., Arking D. E., Myers L., Bunton T. E., Gayraud B., Ramirez F., Sakai L. Y., Dietz H. C. Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome // Nat. Genet. 2003. Vol.33, N 3. P. 407-411.

7. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Дисплазия соединительной ткани и эндокринная регуляция / Под ред. Т. И. Кадуриной, В.Н.Горбуновой // Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. СПб.: Элби-СПб, 2009. С. 498-523.

8. Percy M. E., Dalton A. J., Markovic V. D. et al. Autoimmune thyroiditis associated with mild «subclinical» hypothyroidism in adults with Down syndrome: a comparison of patients with and without manifestations of Alzheimer disease // Amer. J. Med. Genet. 1990. Vol. 36, N 2. P. 148-154.

9. Paepe A., Devereux R. B., Dietz H. C., Hennekam R. C. M., Pyeritz R. E. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome // Amer. J. Med. Genetics. 1996. Vol.62. P. 417-426.

10. Земцовский Э. В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце. Аналитический обзор. СПб.: Ольга, 2007. 80 с.

11. Akamizu T., Amino N., De Groot L. J. Hashimoto's thyroiditis. 2008 // Интернет-ресурс, доступен по адресу: http://www.thyroidmanager.org/Chapter8/8-frame.htm

12. Noda M., Nakanishi H., Nabekura J., Akaike N. AMPA-Kainate Subtypes of Glutamate Receptor in Rat Cerebral Microglia // J. Neurosci. 2000. Vol.20, N 1. P. 251-258.

13. Петунина Н. А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике. Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. 48 с.

14. Строев Ю.И., Чурилов Л. П. Эндокринология подростков. СПб.: ЭлБи-СПб, 2004. 384 с.

15. Wiercinska-Drapalo A, Flisiak R, Prokopowicz D. Effect of ulcerative colitis activity on plasma concentration of transforming growth factor beta1 // Cytokine. 2001. Vol. 14, N 6. P. 343346.

16. Szymkowiak C.H., Mons I., Gross W.L., Kekow J. Determination of transforming growth factor beta 2 in human blood samples by ELISA // J. Immunol. Methods. 1995. Vol. 184, N 2. P. 263-271.

17. Brannian J. D., Schmidt S. M., Kreger D. O., Hansen K. A. Baseline non-fasting serum leptin concentration to body mass index ratio is predictive of IVF outcomes // Hum. Reprod. 2001. Vol. 16, N 9. P. 1819-1826.

18. Seddon B., Mason D. Regulatory T-Cells in the Control of Autoimmunity: the Essential Role of Transforming Growth Factor and Interleukin-4 in the Prevention of Autoimmune Thyroiditis in Rats by Peripheral CD4+CD45RC-Cells and CD4+CD8 -Thymocytes //J. Exp. Med. 1999. Vol. 189, N 2. P. 279-288.

19. Wan Y. Y., Flavell R. A. TGF-beta and regulatory T cell in immunity and autoimmunity // J. Clin. Immunol. 2008. Vol. 28, N 6. P. 647-659.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

20. Stinmann L., Conlon P., Maki R. et al. The interplay among body weight, stress, and the immune response to friend or foe // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 111. P. 183-185.

21. Matarese G., Sanna V., Lechler. R. et al. Leptin accelerates autoimmune diabetes in female NOD mice // Diabetes. 2002. N 51. P. 1356-1361.

22. Mazzoitti G., Parce S., Lage M. High leptin levels in women developing postpartum thy-roiditis // Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 60, N 2. P. 208-213.

23. Novak K., Kaczmarec P., Mackowiak P. et al. Rat thyroid gland express the long form of leptin receptors, and leptin stimulates the function of the gland in euthyroid non-fasted animals // Internat. J. Molec. Med. 2002. N 9. P. 31-34.

24. Livshits G., Trofimov S., Pantsulaia T. Genetic variation of circulating leptin is involved in genetic variation of hand bone size and geometry // Osteoporosis internat. 2003. Vol. 14, N 6. P. 476-483.

25. Matarese G., Sanna V., Fontana S., Zappacosta S. Leptin as a Novel Therapeutic Target for Immune Intervention // Curr. Drug Targets — Inflammat. and Allergy. 2002. Vol. 1, N 1. P. 1322.

26. Муджикова О. М. Особенности иммуноэндокринной реактивности у индивидов с системной дисплазией соединительной ткани // Человек и его здоровье: IX Всеросс. мед.-биол. конф. молодых исследователей 22 апреля 2006 г., Санкт-Петербург. СПб.: СПбГУ, 2006. С. 222223.

27. McMillan S.J., Xanthou G., Lloyd C.L. Manipulation of Allergen-Induced Airway Remodeling by Treatment with Anti-TGF-Antibody: Effect on the Smad Signaling Pathway-1 // J. Immunol. 2005. Vol. 174. P. 5774-5780.

28. Вакс В. В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consilium-Medicum. 2001. Т. 3, -№11. С. 25-34.

29. Чурилов Л. П. О системном подходе в общей патологии: необходимость и принципы патоинформатики // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 3. (в печати).

30. Bassett J. H., Harvey C. B., Williams G. R. Mechanisms of thyroid hormone receptor-specific nuclear and extra nuclear actions // Mol. Cell. Endocrinol. 2003. Vol. 213, N 1. P. 1-11.

31. Losi G., Garzon G., Puia G. Nongenomic regulation of glutamatergic neurotransmission in hippocampus by thyroid hormones // Neuroscience. 2008. Vol. 151. P. 155-163.

32. Kennedy R.L., Jones T.H., Cuckle H.S. Down's syndrome and the thyroid // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1992. Vol.37. P. 471-476.

33. Ewins D. L., Rossor M. N, Butler J., Roques P. K, Mullan M. J., McGregor A. M. Association between autoimmune thyroid disease and familial Alzheimer's disease // Clin. Endocrinol (Oxf.). 1991. Vol.35. P. 93-96.

Статья поступила в редакцию 16 сентября 2009 г.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.