CC BY
275
УДК 591.82+572.586+616.41
О. М. Муджикова, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов
СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ, СОМАТОТИП И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Соединительная ткань (СТ), универсально представленная во всех органах, структурно, метаболически и коммуникативно соединяет в одно целое их клеточные элементы, продукты жизнедеятельности, сосуды и нервы [1]. Значимость состояния СТ не только как механической структуры, но и как регуляторной канвы функционирования организма оценена давно. Г. Шаде еще в 1923 г. охарактеризовал СТ как важнейший регулятор гомеостаза, а ее межклеточное вещество — как ключевой компонент внутренней среды организма [2]. СТ влияет на внешние формы органов и всего тела. Она тесно связана с конституцией организма и в какой-то степени определяет ее. Соматотип можно рассматривать как совокупность генетических и фенотипических маркеров, характеризующих состояние реактивности и профиль индивидуального развития [3]. Понятия «конституция» и «фенотип» близки, но не идентичны. Конституция включает наследственные признаки, но не все генотипическое отражается в ней в силу наличия доминирования, эпистаза, неполной пенетрантности аллелей, порогового действия внешних факторов на экспрессию генов, геномного импринтинга и т. д. Конституционально-генетические факторы дирижируют ансамблем иммунонейроэндокринных регуляторных механизмов на протяжении всего онтогенеза и придают ему индивидуальную аранжировку. По сути, конституция — форма групповой реактивности, сопрягающая телосложение с определенным паттерном функционирования иммунонейроэндокринного аппарата [4].
А. А. Богомолец считал, что физиологические типы конституции человека определяются активной мезенхимой, т. е. СТ [5]. Он создал учение о типах СТ организма, определяющих степень устойчивости его внутренней среды по отношению к неблагоприятным факторам внешней. Именно по состоянию СТ А. А. Богомолец выделял астенический (преобладает тонкая, нежная СТ), фиброзный (преобладает плотная, волокнистая СТ), пастозный (преобладает рыхлая СТ) и липоматозный (обильное развитие жировой ткани) типы конституции. По А. А. Богомольцу, динамика организации мезенхимы определяет ход онтогенеза, т. е. «человек имеет возраст своей СТ». Он указывал, что активная мезенхима воздействует на дифференцировку, пролиферацию и сроки жизни клеток. Состояние СТ подвержено влиянию генетических особенностей белков экстрацеллюлярного матрикса и сигнальных механизмов, управляющих ее возобновлением. Микроархитектура СТ предусматривает самосборку макромолекулярных комплексов из взаимно распознающих друг друга протеинов. Большое число звеньев этой системы создает условия для генетической гетерогенности заболеваний и аномалий развития СТ [6].
Установлено, что белки, представленные в межклеточном веществе СТ, присутствуют также внутриклеточно в составе негистоновых белков хроматина и имеют важное значение в формировании, упаковке и функционировании генома [7].
© О. М. Муджикова, Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов, 2009
Коллаген-ассоциированные и эластин-ассоциированные белки — не просто строительный материал. Это распознающие структуры, участвующие в информационных взаимодействиях. Поэтому при их аномалиях можно ожидать не только развития патоморфологических отклонений в строении СТ, но и нарушения информационных процессов, в том числе — сигнализации и управления клеточными программами, изменений регуляторного взаимодействия цитокинов и гормонов. Белки СТ участвуют в самосборке органов и тканей, выступают как важные иммунные регуляторы, играя не последнюю роль в определении конституционального своеобразия. Ее коллагеновые структуры участвуют в организме не только в качестве композиционного материала, но и как медиаторы эмбриональных эпителиально-мезенхимальных взаимодействий [8].
Тироидные гормоны и соединительнотканные дисплазии
Особый интерес представляет взаимодействие СТ с гипоталамо-гипофизарно-тироидным аппаратом, поскольку тироидные гормоны (ТГ) — универсальные для всех клеток организма транскрипционные факторы, располагающие рецепторами, которые выполняют повсюду роль репрессоров генов [9].
Сегодня активно изучается морфофункциональное состояние СТ в норме и при патологии. Определены типы, структура и локализация генов, отвечающих за синтез различных белков СТ. Объектом внимания стала соединительнотканная дисплазия (СТД) — аномалия микроархитектуры СТ со снижением содержания отдельных видов коллагена, эластина, коллаген- и эластин-ассоциированных белков (например фибрил-лина) или с нарушением их соотношения. Т. И. Кадурина выделяет дифференцированные (в зарубежной литературе — «синдромальные») формы СТД (ДСТД) с конкретным моно-генным дефектом и полным набором четко очерченных симптомов: синдромы Марфана. Черногубова-Элерса-Данло, Лёя-Дитца, MASS-фенотип и др., а также недифференцированные (ср. зарубежный термин «несиндромальные») дисплазии СТ (НДСТ), когда у пациента — смешанный набор признаков марфаноидного фенотипа, не укладывающийся полностью ни в одно из моногенных ДСТД [10].
Ярким примером ДСТД является синдром Марфана — дефект генов эластин-ассоциированного белка фибриллина FBN1 или FBN2, реже — дефект генов рецепторов трансформирующего фактора роста-Р (TGFP-R2 или R1). Его частота — около 1:1500020000. Синдром Лёя-Дитца (дефект генов рецепторов TGFP 1-2) с расслоением, аневризмой и разрывом аорты в раннем детстве — редкий и описан не более чем в 60 семьях. Его «мягкий» вариант, сходный с синдромом Марфана, по-видимому, более распространен. Синдром Черногубова-Элерса-Данло — гетерогенная группа системных нарушений соединительной ткани, связанных с аномалиями III типа коллагена — распадается на 6 подтипов, причем подтип 3 (сосудистый) напоминает синдром Лёя-Дитца и связан с теми же дефектами рецепторов TGFp 1-2 [11]. Гораздо чаще наблюдаются НДСТ — генетически гетерогенная группа, имеющая полигенно-мультифакториальную природу наследования [10].
Уже давно длинный микроспланхнический [12], он же астенический [13] соматотип увязывается с повышением функции щитовидной железы (ЩЖ) и ее относительного веса. Прошло чуть более 10 лет (1896) после описания синдрома Марфана [14], как Штиллер постулировал, что марфаноидных индивидов много и они могут рассматриваться как особый конституциональный подтип, которому свойственны, помимо прочего, «неврастения и вазомоторная дистония» [15]. С появлением прецизионных методов определения
уровня гормонов и цитокинов стало ясно, что при СТД существуют закономерные отклонения в функционировании системы «гипоталамус-гипофиз-ЩЖ».
ТГ — важные регуляторы белкового обмена, в том числе — в мезенхимальных производных, где они ускоряют как синтез, так и катаболизм белка. Половое созревание и его ростовой скачок требуют адекватной тироидной функции [16]. Гипотироз характеризуется положительным азотистым балансом и накоплением в СТ протеогликанов, причем развиваются задержка их катаболизма, гипераминацидемия и слизистые отеки. При раннем гипотирозе тормозится аксиальный рост тела [17]. ТГ в различных видах СТ угнетают пролиферацию фибробластов [18] и дифференцировку хондроцитов [19], но способствуют синтезу в костях коллагена I типа и остеокальцина. ТТГ имеет рецепторы в костной ткани и тормозит пролиферацию остеокластов и остебластов [20]. Доказано, что ТГ тормозят синтез фибробластами кожи гликозаминогликанов и коллагена, в их отсутствие in vitro и in vivo он активируется, что объясняет развитие микседемы [21, 22]. Интересно, что фибробласты лиц с синдромом Марфана в культуре клеток тоже синтезируют повышенные количества гликозаминогликанов и коллагена — как и при гипотирозе [21]. Уже одно это позволяет связать патогенез гипотироза и марфаноидности.
Стд и заболевания щитовидной железы
Синдром Марфана — важнейший представитель ДСТД. А. Н. Семячкина (1995) полагает, что практически все расстройства у детей с синдромом Марфана связаны с первичным поражением эндокринной системы [23]. Но, исследуя у лиц с синдромом Марфана уровень Т3 и Т4 с помощью пробы с тиролиберином, нарушений в гипофизарно-тироидной системе она не нашла [24]. P. S. Gutierres с соавт. [25] у лиц с разрывом аорты (основная причина гибели при синдроме Марфана) не обнаруживала корреляции между уровнями Т3, Т4, ТТГ в крови и количеством мукоидных депозитов в медии аорты погибших. При синдроме Марфана нередко описывались случаи коллоидного зоба. Так, в работе О. В. Лисиченко [26] у 5 из 15 больных с синдромом Марфана была гиперплазия ЩЖ с эутирозом. У 48-летнего японца описали сочетание синдрома Марфана с болезнью Гревса-фон Базедова и с дефицитом VII фактора свертывания, связанным с полиморфизмом длины рестрикционных фрагментов Arg353Gln, при отрицательном влиянии тиротоксикоза на клинику синдрома Марфана [27]. Обнаружены сходные показатели уровней Т3 и Т4 при гипертирозе как у лиц с пролапсом митрального клапана (ПМК), так и без него [28]. A. Roussanne с соавт. не отметили учащения ПМК (5,8 %) среди гипертироидных пациентов (в контрольной группе он был отмечен в 7,7 % случаев) [29]. G. Kahaly с сотр. у 60 пациентов с болезнью Гревса-фон Базедова (42 — с офтальмопатией) и у 20 пациентов с узловым токсическим зобом (у 36 из 80 обследованных был ПМК) определяли антигены HLA. HLA-фенотип В8 наблюдался у 22 из 36, а DR3 — у 24 из 36 пациентов с ПМК. Но при этом функция ЩЖ не зависела от наличия ПМК [30]. A. Kontopoulos с соавт. находили при болезни Гревса-фон Базедова частоту ПМК более высокой, хотя генетических связей между этими заболеваниями не выявили [31].
Самой распространенной болезнью ЩЖ (и самой частой эндокринопатией человека вообще) в наше время является хронический аутоиммунный тироидит Хасимото (АИТ) [32] (см. также [47]). А. А. Тарасова у 248 детей и подростков провела сравнительный анализ сочетания СТД сердца с различными заболеваниями ЩЖ: АИТ, перманентная и транзиторная формы первичного врожденного гипотироза, диффузный эндемический, диффузный токсический и узловой зобы. Она показала, что при этом определяются
различные проявления СТД сердца на фоне НСТД организма, имеющие полигенную мультифакториальную природу. НСТД встречалась с частотой от 26 до 80 %. Наибольшее их разнообразие имело место при врожденном гипотирозе у носителей дисэмбриогене-тических аномалий ЩЖ [33].
П. А. Юрченко у 47 подростков (средний возраст 18,4 ± 0,4 года) с синдромом СТД выявил увеличение ЩЖ III степени [34]. В 25,5 % случаев им был диагностирован АИТ. Он характеризовался типичными ультрасонографическими [35] и тепловизионными [36] признаками. У 6 подростков с узловой формой АИТ при тонкоигольной биопсии ЩЖ выявлена лимфоцитарная инфильтрация.
Вообще, СТД подростков часто сочетается с развитием АИТ [37]. Мы исследовали функцию ЩЖ у 195 призывников с гипотрофией и различными признаками НСТД [35]. У них была тенденция к росту уровня Т3 (до 2,25 ± 0,06 при 1,74 ± 0,06 нМ/л в контроле), к снижению — Т4 (107,6 ± 0,1 при 124,4 ± 3,3 нМ/л в контроле) и к нарастанию ТТГ (2,14 ± 0,13 при 0,99 ± 0,06 мкЕд/мл в контроле). Антитироидные аутоантитела обнаружились в 11,5 % случаев. У половины подростков ультрасонография ЩЖ выявила АИТ: гипоэхо-генность и неоднородность ее структуры, узелки и кисты. У каждого третьего можно было говорить о «субклиническом гипотирозе». Тепловидение из 248 юношей-призывников с дефицитом массы тела (средний рост — 177,7 ± 0,8, средняя масса тела — 54,7 ± 0,8 кг) в 26,6 % случаев выявило термографическую аномалию ЩЖ. Хотя четкой корреляции между термограммами и содержанием в крови Т3, Т4 и ТТГ не отмечалось, но при более патологических термограммах наблюдался более высокий уровень холестерина крови [36], что типично для гипотироза. При МАSS-фенотипе у всех подростков [37] выявлялись антитела к тироглобулину (11,1 ± 3,5 Ед/мл) и тиропероксидазе (0,95 ± 0,06 Мед, т. е. часто имел место АИТ, особенно выраженный при более значимых признаках СТД. При АИТ весьма часто (11,7 %) на ЭКГ выявлялся LGL-синдром, что подозрительно на СТД сердца [38]. Гиперплазию ЩЖ (24,45 % случаев), коррелирующую в основном с 1-м и 7-м фенотипическими вариантами НСТД, наблюдали Р. Г. Оганов с сотр. (2003) [39]. Evangelopoulou и соавт. (1999) у 8 из 29 лиц с болезнью Гревса-фон Базедова и у 8 из 35 лиц с АИТ выявили ПМК, в то время как в контроле — только у 2 из 20 лиц с простым зобом. По мнению авторов, ассоциация ПМК с органонеспецифическими аутоантителами, титры которых при АИТ были повышены, указывает на то, что сам ПМК может быть аутоиммунным заболеванием, а пациенты с АИТ и ПМК могут находиться в группе риска развития других аутоиммунных болезней [40]. Для синдромов Марфана и, особенно, Лёя-Дитца, а также для части случаев синдрома Черногубова-Элерса-Данло характерны расслаивающие аневризмы аорты (чаще грудного отдела), а иногда и крупных артерий. Установлено, что в их патогенезе играет роль асептическое воспаление медии, ее инфильтрация мононуклеарами и некроз. Известно, что расслаивающие аневризмы аорты и коронаров нередко сочетаются с АИТ [41]. Синдром Шерешевского-Тёрнера с крайне высокой частотой раннего АИТ (более 50 %) отличается также и учащением расслаивающих аневризм и других кардиологических заболеваний [42].
Совсем недавно было установлено, что спонтанные расслаивающие аневризмы брюшной, а возможно, и грудной аорты являются иммунопатологическими заболеваниями с полигенной генетической предрасположенностью и пороговым эффектом факторов внешней среды, провоцирующих аутоаллергию против сосудистых аутоантигенов [43]. Доказано наличие аутоантител против «антигена аортальных аневризм-40» — он же человеческий микробно-связанный гликопротеин MAGP-36 — практически во всех случаях брюшных
и во многих случаях грудных аневризм. Аорта, в том числе и при аневризмах в структуре СТД, инфильтрируется Т-лимфоцитами. Последние (среди них присутствуют активные Т -хелперы 1-го типа) запускают аутоиммунную реакцию ГЗТ против антигенов артериальной стенки. Это абсолютно аналогично основным патогенетическим звеньям АИТ. Более того, считается, что провоцирующую роль при аутоиммунном хроническом аортите, как и при АИТ, могут играть микроорганизмы (в частности, хламидии). Mеханические воздействия при артериальной гипертензии, возможно, демаскируя аутоантиген(ы) или вызывая альтернативный процессинг нетолеризованных форм антигенов аортальной стенки, также могут запускать аутоаллергию у генетически предрасположенных лиц, подобно тому, как избыток йода провоцирует аутоаллергию к ЩЖ, индуцируя альтернативный процессинг тироглобулина. В свете новейших данных кажется вероятным, что АИТ и аутоиммунное поражение СТ могут быть параллельными проявлениями одного мультиорганного аутоаллергического заболевания [43]. Ситуация с сочетанием спонтанных расслаивающих аневризм и АИТ напоминает особенности этиологии и патогенеза так называемых буллезных дерматозов. При этих болезнях нарушена микроархитектура молекулярных «замков», обеспечивающих скрепление многослойного плоского эпителия, базальной мембраны и СТ дермы. Характерно, что в основе болезни могут лежать как генетические дефекты участвующих в креплении белков (механодерматозы), так и аутоантитела, нарушающие их работу (иммунодерматозы), а результирующая симптоматика — расслоение эпителия или его отслойка от дермы и вялотекущее иммунное воспаление — однотипна [44].
Для АИТ характерно поражение сердечно-сосудистой системы, особенно на фоне СТД. А. В. Калашникова, обследовав 111 женщин и 13 мужчин в возрасте от 20 до 59 лет, страдающих АИТ и НСТД, в 2 % случаев выявила артериальную гипертензию; нормальное АД имели В0 %, а пониженное — 1В % обследованных. У 52 % пациентов наблюдалось гипотироидное состояние, у 34 % — эутироидное и у 14 % — гипертироидное. В то же время в контрольной группе лиц того же возраста (женщин — Вб, мужчин — б), страдавших АИТ, но без признаков СТД, артериальная гипертензия была обнаружена у 5 % лиц, нормальное АД имели В7 %, а пониженное — В % лиц. В контрольной группе у 39 % пациентов отмечен гипотироз, у б1 % — эутироз. Таким образом, у лиц с АИТ на фоне НСТД склонность к гипотирозу была более выраженной, и гипотония, соответственно, наблюдалась достоверно чаще. Корреляционной зависимости между показателями АД, индексом Кетле и уровнем ТТГ не установлено [45].
Учитывая возможный иммунопатологический характер некоторых проявлений СТД, неудивительно, что АИТ и СТД связаны и через такие важные конституциональные маркеры, как антигены ГКГС, контролирующие репертуар и силу иммунных ответов. При НСТД отмечена повышенная частота гаплотипов ГКГС А2В, В35, Cw 5, Cw 52 и сниженная — A2, B12, Cw 3 [4б]. В то же время гаплотипы В35, A2, A24, DR53, DQ1, DP5 сцеплены с повышенным риском АИТ, а A2, DR53, DQ1, DQ3, DP5 — с повышением риска болезни Гревса-фон Базедова [47].
Особый интерес представляет медуллярный рак ЩЖ ^РШ^), который нередко входит в структуру синдрома множественных эндокринных неоплазий (MEN) и закономерно сопровождается марфаноподобным фенотипом пациентов. MEN-синдром бывает мультигормональным и, помимо продукции опухолью ЩЖ кальцитонина, серотонина и простагландинов, нередко включает повышенную выработку адреналина и норадрена-лина, так как параллельно формируются феохромоцитомы [4В]. Полагают, что синдром MEN II присущ преимущественно мужчинам и объединяет MРЩЖ с дифференциро-
ванными опухолями эндокринных органов и эндокринопатиями. Он подразделяется на подтипы: MEN IIa (синдром Сиппля) — сочетание МРЩЖ с феохромоцитомой и первичным гиперпаратирозом и MEN IIb (он же — MEN III) — комбинация МРЩЖ с ганглионевроматозом и марфаноподобным фенотипом, являющимся маркером синдрома [49]. V. D. Dembrow (1977) сообщил о двух пациентах, имевших сочетание билатерального МРЩЖ с двусторонней феохромоцитомой и марфаноподобным фенотипом [50].
При клинико-генетических исследованиях семей пациентов с МРЩЖ именно марфаноподобный тип внешности может быть основанием для формирования группы риска по МРЩЖ [51]. Причины марфаноидности при МРЩЖ пока не ясны. Марфано-идные изменения включают длинные, тонкие конечности, изменения отношения длины верхней и нижней конечностей, частей туловища, а также слабость связочного аппарата. Патология скелета встречается часто и проявляется подвывихом тазобедренного сустава, деформацией грудной клетки и другими характерными аномалиями. W. J. Fassbender с сотр. сообщают о молодом мужчине марфаноподобного фенотипа, у которого были выявлены двусторонняя феохромоцитома и гиперпаратироз, укладывающиеся в клиническую картину МEN IIb-синдрома [52]. Марфаноподобный фенотип при MEN IIb-синдроме (вытянутое лицо, оттопыренные уши, толстые губы) отмечает и Е. А. Валдина [53]. В случае MEN IIb-синдрома этиология опухолей связана с экспрессией мутаций протоонкогена RET, локализованного в хромосоме 10q11.2 и кодирующего рецептор-ассоциированную тиро-зиновую протеинкиназу. В данном белке во внутриклеточном домене меняется треонин на метионин, отчего он приобретает свойства онкобелка — ростового стимулятора [54]. Многие авторы, в частности А. А. Ильин и П. О. Румянцева, наблюдали данную мутацию у марфаноидных пациентов с семейной формой МРЩЖ [55]. Случай кистозного поражения надпочечников в рамках MEN IIb-синдрома, включающего марфаноидный фенотип, МРЩЖ в анамнезе и мукозную ганглионеврому при повышенном содержании в моче адреналина и норадреналина, описал Tan с соавт. [56]. Интересно, что при данном синдроме, в отличие от генетически и онкологически близкого к нему MEN IIa-синдрома, не бывает гиперпаратироза [54]: марфаноподобным больным свойственна, скорее, тенденция к гипокальциемии [32]. O’Riordan D. S. и сотр. подчеркивают при марфаноидном фенотипе агрессивный характер МРЩЖ и высокую частоту кишечной дисфункции в виде упорных запоров вплоть до развития калового завала и мегаколон [57]. Следует помнить, что запоры — частое и характерное проявление гипотироза [22].
Цитокины как связующее звено в патогенезе марфаноидности и тиропатий
Структура и функция СТ — не только объект системных нейроэндокринных воздействий; они саморегулируются аутакоидами, производимыми мезенхимальными клетками, в частности — цитокинами.
Новейшие данные о синдроме Марфана и марфаноподобных фибриллинопатиях позволяют утверждать, что при этой группе заболеваний имеется аномально избыточное системное действие такого аутакоида, как трансформирующий фактор роста-Р (ТФР-Р). Последний известен как стимулятор дифференцировки и пролиферации хондроцитов [19]. При синдроме Лёя-Дитца, в ряде случаев синдрома Марфана и при некоторых подвидах синдрома Черногубова-Элерса-Данло, как упоминалось выше, имеется дефект его рецепторов, вызывающий, очевидно, либо его компенсаторную гиперпродукцию, либо облегченный выброс — и системный избыток [11]. Повышение продукции ТФР-Р
типично для ряда мезенхимальных аномалий, сопровождаемых усиленным фиброзом, например, контрактуры Дюпюитрена [58, 59], нередко наблюдаемой нами при АИТ [60]. С этим же цитокином связывают в настоящее время и системный склероз при некоторых формах склеродермии (у мышей Tsk с мутацией фибриллина и спонтанным развитием склеродермии). Интересно, что и у человека склеродермия может сопровождаться аутоаллергией против фибриллина [61]. ТФР-Р — противовоспалительный цитокин, ингибитор коллагеназ и эластаз, медиатор фиброплазии. ТФР-Р усиленно формируется Т-хелперами 3-го типа — супрессирующими аутоаллергию. Он подавляет, в частности, аутореактивные ГЗТ [62]. Примечательно, что этот цитокин не только препятствует гемопоэтической трансформации костного мозга, но и служит мощным индуктором тромбоцитарных факторов роста, способствуя тем самым ангиогенезу и атерогенезу. Его продукция стимулируется лептином, в частности, в Т-лимфоцитах-хелперах. ТФР-Р опосредует различные формы склероза, и, возможно, его усиленное освобождение характерно для стресса [63].
Фибриллин — белок микрофибрилл внеклеточного матрикса, обеспечивающий связь гладкомышечных и иных клеток мезенхимальных тканей с эластиновыми волокнами. Утрачивая ее при фибриллинопатиях, миоциты и иные клетки мезенхимальных структур начинают вести себя как при альтерации и воспалении и синтезируют воспалительные аутакоиды и металлопротеиназы в избытке, что способствует поражению сосудов, легких, кожи и других органов [64]. Известно, что фибриллин служит упаковочным белком при хранении ТФР-Р [65]. Он содержит последовательности, высоко гомологичные латентному ТФР-Р-связывающему белку, внутриклеточному аналогу рецептора цитокинов этой группы [66]. Благодаря нормальной структуре фибриллина ТФР-Р объединяется с ним и соединительным пептидом (при участии фибронектина) в крупномолекулярный комплекс, ассоциированный с микрофибриллами, в связи с чем его освобождение и эффективные концентрации строго дозируются, а их выход из комплекса требует участия тромбина и иных протеаз [67].
При синдроме Марфана и марфаноподобных фибриллинопатиях из-за различных отклонений в структуре фибриллина или рецепторов ТФР-Р наблюдается нарушение этого комплексообразования, повышенное освобождение ТФР-Р и усиление его системных фиброгенных и мукоидогенных эффектов, которые вносят вклад в развитие марфаноид-ного фенотипа. Получена экспериментальная модель синдрома Марфана на мышах [68], при этом отмечено, что у них повышается уровень ТФР-р. Более того, в эксперименте антитела к Т ФР-Р предупреждали формирование марфаноидного фенотипа у генетически дефектных мышей, в частности, формирование буллезной эмфиземы и ангиопатий [64]. Некоторые препараты, например, антагонист рецептора ангиотензина II 1-го типа лозар-тан, снижают действие ТФР-Р и даже предотвращают формирование марфаноидности у мышей — носителей генетических дефектов фибриллина [65]. Интересно сообщение
В. И. Казакова и соавт. о наличии значимых особенностей генетического полиморфизма именно по гену фермента — производителя ангиотензина II ангиотензин-конвертазы при повышении уровня некоторых аминокислот в плазме крови у индивидов с СТД [69]. Эти данные позволяют трактовать фибриллинопатии как проявление избыточного системного эффекта цитокинов семейства ТФР-р. С нашей точки зрения, как натуральные (декорин, тромбоспондин), так и искусственные (галофугинон, SB505124) ингибиторы действия ТФР-Р, настойчиво изучаемые онкологами из-за участия этого цитокина в ростовой стимуляции мезенхимальных опухолей [70], могут оказаться многообещающими средствами и в терапии фибриллинопатий.
ТФР-Р, безусловно, может рассматриваться как связующее звено марфаноидности и тиропатий. Так, по данным M. A. Mello, R. S. Tuan, ТФР-Р является антагонистом гормона Т3 в отношении дифференцировки хондробластов. Он стимулирует пролиферацию хряща, в то время как Т3 — апоптоз хондроцитов [19]. Вместе с тем Т3 способствует гипертрофии хряща, синтезу коллагена Х типа (но не кальцификации), а ТФР-Р тормозит экспрессию генов коллагена и гипертрофию хондроцитов. Следовательно, при избытке ТФР-Р должна компенсаторно повышаться функция ЩЖ, что отразится на ее состоянии и с возрастом может привести к изменениям в экспрессии тироглобулина и других антигенов, способствующих нарушению аутоиммунной регуляции функции ЩЖ, развитию антитироидной аутоаллергии, истощению и гипофункции тироцитов, т. е. к гипотирозу [71].
В развитии аутоаллергического поражения ЩЖ при СТД определенно участвует и другой аутакоид — продукт адипоцитов лептин. Лептин — гормоноподобный цитокин жировой ткани. Гипоталамус постоянно воспринимает сигналы о концентрации в крови лептина, который поставляет информацию о количестве накопленного в теле жира. В соответствии с уровнем данного биорегулятора центры подбугорья изменяют аппетит, вызывая снижение или увеличение потребления пищи, запускают увеличение траты калорий (динамическое действие пищи) и таким образом поддерживают постоянство массы тела [54]. Известно, что продукция лептина регулируется и ТГ. Гиперлептинемией сопровождается стресс [72]. В то же время лептин и сам служит активатором аксиального роста мезодермальных производных (что может способствовать развитию марфаноидности) [73]. У лишенных лептина носителей соответствующей мутации фенотип анти-марфаноидный, а при терапии лептином происходит удлинение пропорций тела [74]. Лептин — антиостеогенный фактор, его избыток способствует тонкокостности и даже остеопорозу, причем эффект опосредован стимуляцией симпатических ядер гипоталамуса [75]. Он считается ингибитором ГНТ и стимулятором Т-хелперов 1-го типа, а значит, ГЗТ, в том числе и аутоаллергических [76]. Его уровень зависит от функции ЩЖ, хотя данные об этом противоречивы [77].
Точно установлено, что продукция лептина снижается под действием левотироксина [78]. Большое значение имеет его способность, доказанная in vitro, через соответствующий рецептор на тироцитах стимулировать их пролиферацию и функцию [79]. В связи с этим мы полагаем, что измененные в результате хронически усиленного системного эффекта ТФР-Р его взаимоотношения с лептином и ТГ могут служить ключевым звеном в формировании марфаноподобного фенотипа, предопределяя нарушения тироидной функции у индивидов с фибриллинопатиями [71]. Не исключено, что первичный дефект фибриллина может привести к усиленному освобождению лептина и Т ФР-Р, что предопределяет начало марфаноидной трансформации и компенсаторную гиперпродукцию Т3. Это вызывает активацию физиологических аутоиммунных регулирующих воздействией на тироциты. Соотношение лептина и Т ФР-Р может в дальнейшем определить, будет ли формироваться значительное аутоаллергическое воздействие на ЩЖ или его удастся избежать. В то же время оба цитокина «в борьбе» за преобладающее регуляторное влияние на иммунологические механизмы будут способствовать аксиальному росту мезодермальных производных, дифференцировке хондроцитов и закреплению марфаноидности [71].
Мы исследовали большую группу подростков, страдающих гипоталамическим синдромом пубертатного периода (синдром Симпсона-Пейджа или ожирение с розовыми стриями). Они (особенно юноши), как правило, имели высокий рост (в среднем 180 ± 0,8 см), избыточную массу тела (в среднем 108,4 ± 1,7 кг) при высоком индексе Кетле
(в среднем 33,0). До лечения у них была гиперпродукция кортизола, СТГ, инсулина, ренина, ангиотензина, альдостерона, пролактина при тенденции к гипофункции ЩЖ и артериальной гипертензии на фоне гиперлептинемии [71, 80-82]. При этом часто выявлялись сколиозы, гипермобильность суставов, длинные, с выраженными межпальцевыми сращениями пальцы рук и ног, поперечное плоскостопие, аномалии желудочно-кишечного тракта, что позволяло предполагать, что у них имеет место НСТД [83]. В дальнейшем многие из них развивали АИТ [84]. Гиперлептинемия при послеродовом АИТ зафиксирована также итальянскими авторами [85].
Стресс подавляет функцию ЩЖ и стимулирует продукцию лептина [72], причем гормоны стресса — глюкокортикоиды — ингибируют и ряд эффектов явно участвующего в развитии марфаноидного фенотипа цитокина ТФР-Р [86]. Ввиду этого при ожирении с розовыми стриями может создаваться предпосылка к компенсаторной гиперпродукции ТФР-Р, компенсаторной активации ЩЖ и гиперлептинемии. Эти сдвиги могут способствовать формированию марфаноидного фенотипа. Стресс — это всегда энергетическое и пластическое «обкрадывание» мезенхимальных производных [72, 87]. Не исключено, что СТ в условиях дисплазий становится неустойчивой к депривационному действию хронического стресса, что и закрепляет взаимно провоцирующее действие ожирения с розовыми стриями и СТД. Неслучайно кожные стрии относятся к общим типичным проявлениям этих нарушений [84, 8 8]. Обнаруженные нами при ожирении с розовыми стриями гормональные нарушения и симптомы СТД можно трактовать как проявления отдельной нозологической формы — СТД с гипоталамическим ожирением [89]. Патогенетическая взаимосвязь СТД и тиропатий сложна, и многие ее аспекты еще нуждаются в изучении, особенно это касается цитокиновой регуляции при данной патологии. Однако представленные в обзоре данные убеждают в том, что лица с марфаноидным фенотипом нуждаются в исследовании функции ЩЖ, а при ее гипофункции — в лечении ТГ, что может оказать благоприятное воздействие на их СТ. Так, уже отмечен положительный опыт терапии левотироксином врожденного гипотироза в сочетании с синдромом Марфана [90].
Таким образом, в основе ряда заболеваний лежит нарушение информационного разграничения сфер влияния между системной нейроэндокринной регуляцией (гормоны и нейротрансмиттеры) и местными аутакоидными механизмами аутокринного и паракрин-ного характера (цитокины и другие медиаторы воспаления).
Как в здоровом организме, так и при штатном, нормергическом успешном функционировании типовых патологических процессов эти управляющие программы не конфликтуют между собой, поскольку короткоживущие аутакоидные сигналы эффективны только на небольшом удалении от источника, а их молекулярные носители не достигают регуляторно значимых концентраций в системном кровотоке.
С другой стороны, системные нервные и гормональные сигналы не унифицируют и не парализуют основанную на аутокоидной регуляции оптимальную и топически разнообразную работу местных защитных механизмов, так как доступ гормонов и нейротрансмиттеров в очаги нормергического воспаления ограничен барьерными изменениями микроциркуляции и функциональным симпатолизом. Этот принцип впервые был сформулирован нами как правило системно-местного защитного равновесия [91]. При гиперергическом течении патологических процессов, например, при шоке и избыточном ответе острой фазы он может остро нарушаться, что снижает резистентность организма [92].
На наш взгляд, один из основных факторов, обеспечивающих бесконфликтную реализацию системных и местных защитных программ, — структурно-функциональная
целостность мезенхимальных образований, с одной стороны, составляющих арену местных типовых патологических процессов, а с другой — производящих уникальный репертуар аутакоидов и гормонов — от медиаторов воспаления до кортикостероидов [71]. Микроструктура СТ влияет на поведение ее клеток и в норме позволяет разграничить информационные сферы влияния аутакоидов и гормонов и бесконфликтно сочетать эти формы гуморальной регуляции. Рассмотренные данные о взаимоотношениях СТ и гипоталамо-гипофизарно-тироидного аппарата в норме и при патологии в целом отвечают данной концепции.
Литература
1. Шаде Г. О клиническом значении соединительной ткани // Новое в медицине. М., 1923.
2. Серов В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). M., 1981. 313 с.
3. Никитюк Б. А. Конституция человека // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Антропология. 1991. № 4. 149 с.
4. Чурилов Л. П. Конституция организма как важнейшая форма групповой реактивности / Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд. СПб., 2008. С. 84-97.
5. Богомолец А. А. Введение в учение о конституциях и диатезах. М., 1926. 172 с.
6. Шиляев Р. Р., Шальнова С. Н. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых // Вопр. совр. педиатрии. 2003. Т. 2. № 5. С. 61-67.
7. ZardiL., SiriA., CarmenelaB. e. a. Fibronectin — a chromatin-associated protein? // Cell. 1979. Vol. 18. N 3. P. 649-657.
8. Разумов В. В. О месте функциональных систем иммунитета и соединительной ткани в общей патологии // Фундамент. исслед. 2006. № 1. C. 36-37
9. Zhang J., LazerM. A. The mechanism of action of thyroid hormones //Ann. Rev. Physiol. 2000. Vol. 62. P. 439-466.
10. Дисплазии соединительной ткани: Руководство для врачей / Под ред. Т. И. Кадуриной, Н. Б. Горбуновой. СПб., 2009 (в печати).
11. Roldan J. F., O’Rourke R. A., Roberts W. C. The connective tissue diseases and the cardiovascular system. Cht 88 // Hurst’s The Heart. 12th еd. / Eds. V. Fuster, R. A. O’Rourke, R. A. Walsh e. a. N. Y. e. a., 2008. P. 2033-2052.
12. Pende N. Constitutional inadequacies. Philadelphia, 1928.
13. ЧерноруцкийМ. В. Биохимическая характеристика основных конституциональных типов // Клинич. медицина. 1930. Т. 16. № 10. С. 1300.
14. Marfan A. B. Un cas de deformation congenital des quatre membres plus prononcee aux extremities caracterisee par l’allongement des os avec un certain degre d’amincissement // Bull. Mem. Soc. Med. Hip. (Paris). 1896. N 13. P. 220-226.
15. Stiller В. Die asthenische Konstitutionskrankheit (Asthenia universalis congenita, Morbus asthenicus). Stuttgart, 1907.
16. Лаптева Н. Н. Патофизиология белкового обмена. М., 1970. 335 с
17. Чурилов Л. П. Патофизиология белкового обмена // Патохимия: Эндокринно-метаболические нарушения. 3-е изд. / Ред. А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. СПб., 2007. С. 55-124.
18. Куликов А. М., Медведев В. П. Роль семейного врача в охране здоровья подростка: VI. Дисплазии соединительной ткани у подростков и их распознавание // Рос. cемейн. врач. 2000. № 4. С. 37-51.
19. MelloM. A., Tuan R. S. Effects of TGF-beta1 and triiodothyronine on cartilage maturation in vitro analysis using longterm highdensity micromass cultures of chick embryonic limb mesenchymal cells // J. Orthop. Res. 2006. Vol. 24. N 11. P 2095-2105.
20. Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я., Мельниченко Г. А. Современные представления о действии тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань // Пробл. эндокринол. 2006. Т. 52. № 2. С. 48-54.
21. Smith T. J., Murata Y., HorwitzA. L. e. a. Regulation of Glycosaminoglycan Synthesis by Thyroid Hormone in Vitro // J. Clin. Invest. 1982. Vol. 70. N 5. P. 1066-1073.
22. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Эндокринология подростков / Ред. А. Ш. Зайчик. СПб., 2004. 384 с.
23. Семячкина А. Н., Сельверова Н. Б., Любченко Л. Н. Гормональные нарушения при болезни Mар-фана // Наследственные нарушения роста и развития у детей. M., 1993. С. 55-б3.
24. Семячкина А. Н. Диспансеризация детей с наследственными болезнями соединительной ткани // Лечение и диспансеризация детей с врожденной и наследственной патологией. M., 19ВВ. С. 23-31.
25. Gutierres P. S., Oliveira R. С. M., Stolf N. A. G. e. a. Nrveis de hormonios tireoideanos em pacientes com dissecjao aortica: Comparajao com controles e correlajao com aporcentagem de area da camada media composta por depositos mixoides // Arq. Brasil. Cardiol. (Brasil). 2004. Vol. В2. N 2. P. 129-133.
26. Лисиченко О. В. Синдром Mарфана. Новосибирск, 19Вб. 1б4 с.
27. Tanaka K., Seino Y., Inokuchi K. e. a. A case presenting concurrence of Marfan syndrome, Basedow's disease and Arg353Gln polymorphism related factor VII defi-ciency // Int. J. Cardiol. 2005. Vol. 9В. N 2. P. 34-5В.
2В. Piraino P., ZuraM. L., Loureiro O., Andrade A. Mitral valve prolapse associated with Basedow's disease and active hyperthyroidism: Preliminary report // Rev. Med. Chil. 1990. Vol. 11В. N б. Р. б49-б52.
29. Roussanne A., Archambeaud-Mouveroux F., Labrousse F. e. a. Hyperthyroidism and mitral valve prolapse: comparative two dimensional echocardiography study of a hyperthyroid and a control population totalling 104 patients // Ann. Med. Intern. (Paris). 19В5. N 1з6 (б). Р. 4б7-4б9.
30. Kahaly G., ErbelR., Mohr-Kahaly S. e. a. Basedow's disease and mitral valve prolapse // Dtsch. Med. Wochenschr. Ш7. Bd 112. N 7. S. 24В-253.
31. Kontopoulos A., Harsoulis P., Adam K. e. a. Frequency of HLA-antigens in Graves' hyperthyroidism and mitral valve prolapse // J. Heart Valve Dis. 199б. Vol. 5. N 5. Р. 543-547.
32. Чурилов Л. П., Строев Ю. И., Смирнов В. В. и др. Аутоиммунный тироидит — актуальная проблема современной эндокринологии // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 200б. Bbm. 2. C. 3-25.
33. Тарасова А. А. Дисплазия соединительной ткани сердца и заболевания щитовидной железы у детей // Ультразвук и функц. диагностика. 200б. № 4. C. 42-54.
34. Юрченко П. А. Состояние щитовидной железы у юношей призывного возраста с синдромом соединительнотканной дисплазии / Труды Mариинск. больницы. Вып. IV СПб., 2005. С. 34-3В.
35. Строев Ю. И., Карповская Е. Б., Йеми Р. М. и др. Клинико-лабораторная характеристика гипотрофии подростков призывного возраста / Там же. Вып II. СПб., 2003. С. 33-44.
36. Строев Ю. И., Брюнелли Е. Б., Суханова В. Ф. Тепловизионная диагностика щитовидной железы у подростков // Тепловидение: Сб. научн. трудов / Под ред. Н. Д. Куртева. M., 199В. С. В5-В9.
37. Stroev Yu. I., ^urilov L. P., Sadov S. A., Mudzikova O. M. Heart and thyroid status in MASS-pheno-type // Europ. J. Heart Failure. 200б. Vol. 5. N 1. Suppl. 1. P. 55-5б.
ЗВ. СтроевЮ. И., Садов С. А., КапитоноваН. В. Электрокардиограмма при аутоиммунном тиреои-дите // Mатер. Всерос. юбил. научно-практич. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения акад. А. Л. Mre-никова. С.-Петербург. 1999. 1В-19 ноября. СПб., 1999. С. 210-211.
39. ОгановР. Г., Лебедькова С. Е., Челпаченко О. Е., СуменкоВ. В. Дисплазии соединительной ткани. Оренбург, 2003. 224 с.
40. Evangelopoulou M. E., AlevizakiM., Toumanidis S. e. a. Mitral valve prolapse in autoimmune thyroid disease: an index of systemic autoimmunity? // Thyroid. 1999. Vol. 9. N 10. Р 973-977.
41. Ozeren A., AydnM., BilgeM. e. a. Unique Spontaneous Unhealed Chronic Multivessel Coronary Artery Dissection in an Elderly Man: A Case Report and Review of the Literature // Angiology. 2005. Vol. 5б. N 3. P. 335-33В.
42. M^a^hy K., Bondy С. A. Turner syndrome in childhood and adolescence // Expert Rev. of Endocrin. and Metab. 200В. Vol. 3. N б. P. 771-775.
43. KuivaniemiH., Platsoucas Ск D., Tilson III. M. D. Aortic Aneurysms: An Immune Disease With a Strong Genetic Component // Circulation. 200В. Vol. 117. P. 242-252.
44. Paige D. Skin disease // Clinical Medicine. 5th еd. / Eds. P Kumar, M. Clark, W. B. Saunders. Edinburgh a.e., 2002. Ch. 22. P. 1271-1320.
45. Калашникова А. В. Показатели артериального давления и индекса массы тела у больных с недифференцированными дисплазиями соединительной ткани // Сб. матер. V ежегодн. студ. научн. конф. мед. фак-та СПбГУ. СПб., 200б. С. 20-23.
46. Нехимчук Г. В., Клименко Т. М. Біохімічні детермінанти сполучнотканинних дисплазій у новонароджених // Вісн. Харьківск. національн. ун-ту ім. В. Н. Каразіна. Сер. Mедицина. 200б. Вип. 12. С. 150-155.
47. 80 years of Hashimoto disease / Eds. S. Nagataki, T. Mori, K. Torizuka // International Hashimoto Symposium. Fukuoka, Japan. 1992. Dec. 2nd-5th. Amsterdam; L.; N. Y, 1993. 721 р.
48. Подвязников С. О. Рак щитовидной железы (клиника, диагностика, лечение) // Совр. онкол. 1999. Т. 1. № 2. URL: http://nature.web.ru/db/msg.html? mid=1170092&s=111400270
49. Juodele L., Juozaityte E., Zindzius A., Pundzius J. Daugini^ endokrinini^ navik^ sindromo 2A tipas // Medicina (Kaunas). 2005. T. 41. N 4. P. 281-294.
50. Dembrow V. D. Multiple endocrine adenomatosis type IIB: Report of two cases and review of the literature // Amer. J. Surg. 1977. Vol. 4. N 4. P. 498-501.
51. ГаркавцеваР. Ф., Лиснянский И. Е. Клинико-генетические аспекты медуллярного рака щитовидной железы // Вопр. онкол. 1989. № 6. С. 63-68.
52. Fassbender W. J., Krohn-GrimbergheB., GirtzB. e. a. Multiple endocrine neoplasia (MEN) — an overview and case report — patient with sporadic bilateral pheochromocytoma, hyperparathyroidism and marfanoid habitus // Anticancer Res. 2000. Vol. 20 (6C). P. 4877-4887.
53. ВалдинаЕ. А. Заболевания щитовидной железы. 2-е изд. СПб., 2001. 416 с.
54. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Патофизиология. Т. II. Патохимия: Эндокринно-метаболические нарушения. 3-е изд., доп. и испр. СПб., 2007. 756 с.
55. Ильин А. А., Румянцева П. О. Диагностика и лечение семейного медуллярного рака щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2000. № 4. С. 19-23.
56. Tan F. L. S., Tan Y. M., Lim D. T. H. The significance of cystic adrenal lesions multiple endocrine neoplasia IIB syndrome // Singapore Med. J. 2004. Vol. 45. N 10. P. 494-496.
57. O'Riordain D. S., O'Brien T., Crotty T. B. e. a. Multiple endocrine neoplasia type 2B: more than an
endocrine disorder // Surgery. 1995. Vol. 118. N 6. P. 936-942.
58. BerndtA., KosmehlH., Mandel U. e. a. TGF-beta and b-FGF-synthesis and localization in Dupuytren’s disease (nodular palmar fibromatosis) relative to cellular activity? Myofibroblast phenotype and oncofetal variants of fibronectin // Histochem. J. 1995. Vol. 27. N 12. P. 1014-1020.
59. Kloen P., Jenninqs C. L., Gebhardt M. C. e. a. Transforming growth factor-beta: possible roles in
Dupuytren's contracture // J. Hand. Surg. Aml. 1995. Vol. 20. N l. P. 101-108.
60. Садов С. А., Цой М. В. Контрактура Дюпюитрена как возможный маркер аутоиммунного тирои-дита в сочетании с метаболическим синдромом // Фундамент. наука и клинич. медицина. XI всерос. мед.-биол. конф. молод. исслед. «Человек и его здоровье». Санкт-Петербург. 2008. 19 апреля. СПб., 2008. С. 314-316.
61. Lemaire R. Fibrillin in Marfan syndrome tight skin mice provides new insight into transforming growth factor-P regulation and systemic sclerosis // Curr. Opin. Rheumatol. 2006. Vol. 18. N 6. P. 582-587.
62. Kuruvilla A. P., Shah R., Hochwald G. M. e. a. Protective effect of transforming growth factor beta 1 on experimental autoimmune diseases in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88. N 7. P 2918-2921.
63. CalcagniE., ElenkovI. Stress system activity, innate and T-helper cytokines, and susceptibility to immune related diseases // Ann. N. Y Acad. Sci. 2006. Vol. 1069. Р 62-76.
64. Judge D. P., DietzH. C. Marfan’s syndrome // Lancet. 2005. Vol. 366. P 1965-1976.
65. Gelb B. Marfan’s syndrome and related disorders — more tightly connected than we thought // New Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. N 8. P 841-844.
66. Sakai L. Y. The fibrillins and key molecular mechanisms that initiate disease pathways // The Marfan Syndrome / Eds. P. Robinson, M. Godfrey. Landes, 2004. P. 178-187.
67. Pereira L., Lee S. Y., Gayraud B. e. a. Pathogenetic sequence for aneurysm revealed in mice underexpressing fibrillin-1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 3819-3823.
68. DietzH. C., McIntosh I., SakaiL. Y. e. a. Four novel FBN1 mutations: significance for mutant transcript level and TGF-like domain calcium binding in the pathogenesis of Marfan syndrome // Genomics. 1993. N 17. P. 468-475.
69. Казаков В. И., Кадурина Т. И., Усманова Н. М., Томилин Н. В. Полиморфизм вставок/делеций гена ангиотензин I-превращающего фермента и его связь с уровнями свободных аминокислот в сыворотке больных с соединительнотканными дисплазиями // Рос. журн. генетики. 2003. Т. 39. № 8. С. 955-959.
70. FleischM. C. The pleiotropic roles of transforming growth factor beta in homeostasis and carcinogenesis of endocrine organs // Endocrine. Relat. Cancer. 2006. Vol. 13. N 2. P. 379-400.
71. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Дисплазия соединительной ткани и эндокринная регуляция // Дисплазии соединительной ткани / Под ред. Т. И. Кадуриной, Н. Б. Горбуновой. СПб., 2009. С. 493-517.
73. Livshits G., Trofimov S., Pantsulaia T. Genetic variation of circulating leptin is involved in genetic variation of hand bone size and geometry // Osteoporos. Int. 2003. Vol. 14 (6). P. 476-483.
74. Matarese G., Sanna V., Fontana S., Zappacosta S. Leptin as a Novel Therapeutic Target for Immune Intervention // Curr. Drug Targets — Inflammat. and Allergy. 2002. Vol. 1. N 1. P. 1322.
75. Aurex J., Cock T. Leptin: cutting the fat off the bone // Lancet. 2003. Vol. 362. P. 1572-1574.
76. Matarese G., Sanna V., Lechler. R. e. a. Leptin accelerates autoimmune diabetes in female NOD mice // Diabetes. 2002. N 51. P. 1356-1361.
77. Писарева С. В., Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Лептин — нейроиммуноэндокринный регулятор обмена веществ // Труды Мариинск. больницы. Вып. III. CM., 2004. С. 112-120.
78. Pinkey J., Goodrick. S., Katz. J. e. a. Thyroid and sympathetic influences on plasma leptin in hypothyroidism and hyperthyroidism // Int. J. Obes. 2000. N 24. P. 165-166.
79. NovakK., KaczmarecP., MackowiakP. e. a. Rat thyroid gland express the long form of leptin receptors, and leptin stimulates the function of the gland in euthyroid non-fasted animals // Int. J. Molec. Med. 2002. N 9. P. 31-34.
80. Строев Ю. И., Чурилов Л. П., Бельгов А. Ю., Чернова Л. А. Ожирение у подростков. 2-е изд., испр. и доп. СПб., 2006. 216 с.
81. Чурилов Л. П, Строев Ю. И., Кравцова А. А. и др. Нарушения гомеостаза при аутоиммунной патологии щитовидной железы / Нефрология в XXI веке: Матер. научно-практ. конф., посвящ. 10-летию мед. фак-та СПбГУ С.-Петербург. 2005. 19-20 окт. СПб., 2005. С. 99.
82. Писарева С. В. Лептин, масса тела и некоторые психологические особенности пациентов с хроническим аутоиммунным тироидитом // Конф. молодых исслед., посвящ. 10-летию мед. фак-та СПбГУ СПб., 2005. С. 62-63.
83. CтроевЮ. И., КарповскаяЕ. Б., ЙемиР. М. и др. Клинико-лабораторная характеристика гипотрофии подростков призывного возраста // Труды Мариинск. больницы. Вып II. СПб., 2003. С. 33-44.
84. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Кожные стрии при дизритмогенных стрессах: новые представления о патогенезе и значимости старого симптома // Матер. I Рос. съезда по хронобиол. и хрономед. с междун. участием. 2008. 15-17 окт. Владикавказ, 2008. С. 92-93.
85. Mazzoitti G., Parce S., Lage M. High leptin levels in women developing postpartum thyroiditis // Clin. Endocrinol. 2004. Vol. 60. N 2. P. 208-213.
86. Ogias D., Bitencourt B., Alvares E. P., Gama P. Corticosteroids induce the differential expression of TGFbeta isoforms, receptors and signaling in the gastric mucosa of suckling rats // Regul. Pept. 2006. Vol. 135. P. 17-22.
87. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Стресс как неспецифический интегральный нейроэндокринный ответ // Патофизиология. Т. I. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 4-е изд., испр. и доп. / Под ред. А. Ш. Зайчика, Л. П. Чурилова. СПб., 2008. С. 520-575.
88. Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Кожные стрии: новые представления о патогенезе и диагностической значимости старого симптома // Медицина: XXI век. 2008. № 10 (11). С. 50-55.
89. Stroev Yu. I., Churilov L. P. Some questions on the origin of the striae (stretch marks) and new hypothesis of their pathogenesis // Бюлетень VII читань iм. В. В. Подвисоцького. 2008. 22-23 травня. Одесса, 2008. С. 45-48.
90. Khanna R., Dixit S. L-thyroxine therapy for congenital hypothyroidism and Marfan syndrome // Indian J. Pediatr. Vol. 59. N 3. P. 383-384.
91. Чурилов Л. П. Автономия воспалительного очага, аутохтонность и барьерные функции воспаления // Основы общей патологии / Под ред. А. Ш. Зайчика, Л. П. Чурилова. СПб., 1999. С. 278-284.
92. Чесноков О. Д., Рыбакина Е. Г., Шанин С. Н. и др. Активность иммунной системы у пациентов при тяжелой сочетанной травме и острой кровопотере // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2008. Вып. 4.
С. 142-152.
Статья принята к печати 18 февраля 2009 г.
